UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán

Licenciatura de Bioquímica Diagnóstica

Laboratorio de Farmacología General

Proyecto de Investigación

Retraso en la absorción de pravastatina ocasionada por los

nutrientes presentes en diferentes dietas en ratas Wistar macho

Asesores: Miguel Ángel Trejo

Elisa Pedraza Vázquez
Cecilia Hernández Barba
Amparo Ramos Aguilar

Grupo 1551 Equipo 3

Acosta Yáñez Gabriel Ángel

Castro Piña Jorge Enrique
Quintero Casas Gamaliel
Ramírez Mendoza Alejandro

Fecha de entrega: 20/08/2019

 I. Lípidos y colesterol

Son sustancias que contienen en sus moléculas grupos hidrocarbonados de cadena

larga, presentes en los organismos vivientes, o que derivan de los mismos. En las células
forman parte de la estructura de las membranas, almacenan energía para las células, y a
partir de ellos la célula fabrica prostaglandinas. Constituyen un grupo variado de
compuestos clasificables de diversas maneras.

Se pueden dividir en dos clases principales: los que pueden ser saponificados y los que
no se pueden saponificar; los saponificables se pueden subdividir a su vez en lípidos
simples, que producen ácidos grasos y un alcohol al ser hidrolizados, y lípidos
compuestos, que al ser hidrolizados producen ácidos grasos, alcohol y algunos otros
compuestos (Molly, 2004)

Los lípidos que no pueden ser descompuestos por hidrolisis alcalina se conocen como
lípidos no saponificables. Los esteroides son lípidos no saponificables cuya estructura se
basa en una complicada molécula de cuatro anillos, tres anillos de ciclohexano y uno de
ciclopentano.

El colesterol es un derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno, es el esteroide más

abundante en los animales y es clasificado como un esterol debido a la presencia del
grupo -OH en el carbono C3 así como una cadena lateral alifática ramificada de 8 a 10
carbonos en C17 (Voet, 2004).

Figura 1. Estructura química del colesterol. Recuperado de:

https://es.wikipedia.org/wiki/Colesterol#/media/Archivo:Chol
esterol.svg

Este lípido es uno de los componentes mayoritarios de la membrana celular, aunque su

presencia en los sistemas endomembranosos de la célula es escasa. Es también un
precursor de diferentes hormonas esteroideas tales como las hormonas sexuales y
glucocorticoides; es componente esencial de los ácidos biliares que juegan un papel
esencial en el metabolismo de ácidos grasos.
 II. Biosíntesis del colesterol

Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosíntesis de novo.

Cada día, aproximadamente el 10% de la biosíntesis del colesterol se hace en el hígado, y
aproximadamente 15%, en el intestino. La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el
retículo endoplasmático liso de virtualmente todas las células de los animales
vertebrados

La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se deriva de una reacción de
oxidación (e.g., los ácidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al
citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la síntesis del ácido grasos.

La síntesis del colesterol comienza con el transporte de acetil-CoA desde dentro de la

mitocondria hacia el citosol para unirse a otra molecula de acetil-CoA

Acetil-CoA unidades son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que
comienzan con la formación de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA formado durante
cetona síntesis cuerpo en las mitocondrias, esta forma se sintetiza en la citoplasma. Sin
embargo, la vía y las enzimas necesarias son similares a los en la mitocondria. Dos moles
de acetil-CoA se condensan en una inversión de la tiolasa reacción, formando acetoacetil-
CoA. La enzima citoplásmica tiolasa implicados en la biosíntesis del colesterol es
acetoacetil-CoA tiolasa. La Acetoacetil-CoA y un mol de acetil-CoA se convierten a HMG-
CoA por la acción de la HMG-CoA sintasa. HMG-CoA se convierte en mevalonato por
HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima está ligada en el retículo endoplásmico, ER).
HMGR requiere NADPH como cofactor y dos moles de NADPH se consumen durante la
conversión de la HMG-CoA a mevalonato. La reacción catalizada por la HMGR es el paso
limitante de la biosíntesis de colesterol.

Mevalonato es entonces activado por dos fosforilaciones sucesivas (catalizada por la

mevalonato quinasa, y phosphomevalonate quinasa), produciendo 5-
pirofosfomevalonato. Después de la fosforilación, un dependiente de ATP produce la
descarboxilación isopentenil pirofosfato, IPP, un isoprenoide activada molécula.
Isopentenil pirofosfato está en equilibrio con su isómero, el pirofosfato dimetilalil,
DMPP. Una molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP a geranil
pirofosfato, GPP. GPP se condensa aún más con otra molécula de IPP para dar farnesil
pirofosfato, FPP.

Por último, la enzima que requiere NADPH, la escualeno sintetasa cataliza la cabeza a la
cola la condensación de dos moléculas de FPP, escualeno rendimiento. Al igual que
HMGR, la escualeno sintetasa está estrechamente asociada con la ER. Escualeno
experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La primera
reacción es catalizada por la escualeno monooxigenasa. Esta enzima utiliza NADPH
como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido en el 2,3 posición de
escualeno. A través de una serie de 19 reacciones adicionales, lanosterol se convierte en
colesterol.
Figura 2. Vía de la biosíntesis del colesterol. La abreviatura "PP" significa pirofosfato. ACAT2: acetil-CoA
acetiltransferasa. HMGCS1: HMG-CoA sintasa 1 (citosólica). HMGCR: HMG-CoA reductasa. MVK:
mevalonato quinasa. PMVK: quinasa fosfomevalonato. MVD: descarboxilasa difosfomevalonato. IDI1 /
IDI2: isopentenil-difosfato delta isomerasa 1 y 2. FDPS: farnesil difosfato sintasa. GGPS1: geranilgeranil
difosfato sintasa 1. fdft1: Farnesil-difosfato farnesiltransferasa 1 (más comúnmente llamado escualeno
sintetasa). SQLE: epoxidasa escualeno (también llamado escualeno monooxigenasa) LSS: Sintasa de
lanosterol (2,3-ciclasa oxidoescualeno-lanosterol) DHCR7: 7 reductasa -dihidrocolesterol.

Es importante también cuando se une a proteínas transportadoras dando origen a las

lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), ambas
con funciones características en los diferentes sistemas del cuerpo humano.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Estas proteínas son sintetizadas en el hígado y en las células intestinales, aunque pueden
proceder de los fragmentos superficiales de los quilomicrones (). La principal función de
las HDL consiste en el transporte de colesterol de los tejidos hacia el hígado para su
posterior eliminación en forma de ácidos biliares. Están formadas por apolipoproteínas
que son proteínas pequeñas que se encuentran unidas a lípidos, estas se conjuntan y dan
origen a la estructura esférica que es la HDL. Coloquialmente y debido a su función este
es considerado el “colesterol bueno”, aunque en la práctica no se ha demostrado que
por sí solo mejore el riesgo cardiovascular.

Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Las lipoproteínas de baja densidad constituyen una forma de transporte de lípidos hacia
células periféricas, en condiciones normales el aumento intracelular del colesterol inhibe
la síntesis de receptores celulares para LDL y la esterificación del colesterol incorporado
(Molly, 2004). Sin embargo en condiciones patológicas, la hipercolesterolemia modifica
la estructura normal de las LDL las cuales no pueden fluir libremente en el tracto vascular
y comienzan a depositarse en la capa interna de las arterias, esto condiciona la aparición
de macrófagos que se encargaran de fagocitar este exceso de colesterol, sin embargo la
interacción de los macrófagos con las células endoteliales causan que estas últimas se
dañen rompiendo con la forma lisa que normalmente tienen el interior de los vasos.

Estos macrófagos finalmente degeneran y se convierten células espumosas que se

depositan. Estas células pueden iniciar la formación de placas de ateroma dando origen
a la aterosclerosis que es el factor de riesgo más importante para enfermedades
cardiovasculares.

III. Hiperlipidemia

La dislipidemia o hiperlipidemia es una condición patológica en la cual el colesterol,

triacilglicéridos y lípidos en general se encuentran en elevada concentración en la sangre.
La presencia de esta condición es secundaria a muchos factores, principalmente dieta
rica en carbohidratos y lípidos, así como el sedentarismo.

Los criterios diagnósticos para establecer la existencia de hipercolesterolemia son los

siguientes (GPC Dislipidemia, 2016):

1. Niveles de colesterol LDL mayores a 190 mg/dl

2. Presencia de enfermedad coronaria prematura: hombre menor a 55 años, mujer
menor a 65 años,
3. Historia familiar de altos índices de colesterol
4. Existe el 80% o más de tener hipercolesterolemia cuando los niveles de colesterol
HDL son los siguientes:
 a. 250 mg/dl en adultos de 30 años o más
b. 220 mg/dl en adultos de 20-29 años
c. 190 mg/dl en menores de 19 años
5. En el primer nivel de atención es recomendable realizar un perfil de lípidos a los
mayores de 20 años, sin factores de riesgo y asintomáticos; repetir cada 5 años
en caso de que los resultados sean normales.

La dislipidemia es un factor de riesgo controlable y que incluso se puede revertir si se

trata a tiempo. Existen diferentes y muy variadas estrategias terapéuticas, todas
enfocadas en disminuir la concentración de lípidos, especialmente el colesterol LDL.

Tratamiento no farmacológico

El primer tratamiento sugerido para lograr la disminución en la concentración de

colesterol LDL son cambios profundos en estilo de vida, se sugiere a los pacientes las
siguientes acciones (GPC Dislipidemia, 2016):

1. Realizar al menos 150 minutos de actividad física moderada o 75 minutos de

actividad física intensa a la semana
2. Disminuir de peso
3. Control en la ingesta de grasas y carbohidratos
4. Dejar de fumar

Manejo dietético de la hiperlipoproteinemia

En primer lugar, se inician mediad alimentarias y con ellas es posible no recurrir a la

farmacoterapia. Los factores principales que incrementan las LDL son el colesterol y las
grasas trans y saturadas, en tanto que la grasa total, el alcohol y la abundancia de
elementos calóricos incrementan la cantidad de triglicéridos.

La sacarosa y la fructosa aumentan la concentración de lipoproteínas de muy baja

densidad (VLDL), las cuales se secretan en el hígado y movilizan triglicéridos a tejidos
periféricos para almacenarse en el tejido adiposo, el agotamiento de los triacilgliceroles
da origen a resudos y de ellos algunos son objeto de endocitosis directa en el hígado; el
resto se transforma en LDL por una nueva extracción o separación de triacilgliceroles
mediada por la lipasa hepática.

El alcohol causa una notable hipertriacilgliceridemia al incrementar la secreción de VLDL

por el hígado. La síntesis y la secreción de esta última lipoproteína aumenta si el sujeto
consume abundantes calorías.

Tratamiento farmacológico.

El tratamiento farmacológico se indica cuando los cambios en el estilo de vida no

consiguen la disminución del colesterol LDL o cuando existe un riesgo cardiovascular
muy alto, sin embargo, es importante aclarar que el tratamiento farmacológico por
ningún motivo sustituye a la dieta y el ejercicio, estos deben ser siempre una constante
en el tratamiento del paciente.

Las metas terapéuticas del tratamiento farmacológico son las siguientes:

 Riesgo cardiovascular muy alto: Concentración de Colesterol-LDL igual o menor a

70 mg/dl
 Riesgo cardiovascular alto: Concentración de Colesterol-LDL menor a 100 mg/dl
 Sin factores de riesgo cardiovascular: Concentración de Colesterol-LDL menor a
130 mg/dl

IV. Estatinas

Las estatinas son un grupo de fármacos con acción hipolipemiante, se consideran el

tratamiento de elección para reducir los niveles de colesterol-LDL en la sangre. Tiene una
similitud estructural con el sustrato HMG CoA, por lo que compite por la enzima HMG CoA
reductasa, esto es un paso limitante en la biosíntesis del colesterol, igualmente estimula
los receptores de LDL en los hepatocitos permitiendo la mayor entrada de este al
hepatocito, permitiendo la biotransformación del colesterol transportado. Este fármaco
produce una reducción rápida e intensa de los niveles de LDL, aunque este efecto es
dependiente de la dosis.

Figura 3: Estructura química de las principales estatinas. Obtenido

de:http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-
40042013000100006

En ensayos clínicos se ha demostrado que un aumento del doble de la dosis puede

presentar una reducción adicional del 6% sobre la acción terapéutica normal del fármaco.
También actúan reduciendo los triacilgliceroles de forma moderada en un 10-25%, aunque
si estos se encuentran en concentración mayor a los 250 mg/dl pueden reducirse hasta
en un 35-40% y este efecto hipolipemiante puede acompañarse de un ligero incremento
en la concentración sanguínea de HDL hasta en un 15%.

Estos efectos terapéuticos han demostrado reducir la incidencia de eventos

cardiovasculares, y al mismo tiempo un efecto profiláctico en aquellas poblaciones con
factores de riesgo como son pacientes hipertensos, diabéticos y obesos. (Lopez;
Moreno; Villagrasa, 2010).

Las estatinas son pues, un grupo de fármacos con una gran cantidad de efectos
biológicos, en la figura 4 se muestran los detallados anteriormente, así como otros.

Figura 4. Modelo explicativo de la variedad de efectos biológicos de las estatinas: sus usos actuales y
potenciales. La inhibición de la HMG-CoA reductasa no reduce únicamente los niveles de colesterol, sino
también los intermediarios isoprenoides, afectando las prenilación de proteínas G. Esto puede resultar en
la modulación de señales de transducción desde receptores a la expresión del gen, afectando
directamente el balance proliferación/apoptosis, las quimioquinas inflamatorias y los mensajes citogénicos
mediados por las proteínas G (Barrios-González y Miranda, 2010).
Clasificación

Las estatinas pueden dividirse en dos grandes grupos dependiendo de su origen,

estatinas naturales y estatinas sintéticas. Las estatinas naturales o también conocidas
como tipo I son producidas por algunos hongos o como productos de fermentación.

Por otro lado, las estatinas sintéticas o también llamadas estatinas tipo II son las que
mayor uso comercial han tenido y entre ellas se encuentran la luvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, rosuvastatina y pitavastatina. Si bien estas presentan una mejor acción
terapéutica, las estatinas de tipo I presentan la ventaja de no tener efectos secundarios
que están descritos para las estatinas de tipo II. El siguiente cuadro muestra el % de
disminución de LDL para cada estatina, a diferentes dosis, en el se aprecia la eficacia que
cada una de ellas tiene.

Farmacocinética

La exposición del fármaco a las vellosidades intestinales para su absorción. Una vez en
el torrente sanguíneo, el fármaco se distribuye, metaboliza y elimina. Esta secuencia de
procesos se conoce con la nemotecnia LADME. Aunque se estudia por separado con
fines académicos, en la realidad todo el proceso LADME ocurre en forma simultánea
hasta que se agota el fármaco disponible para liberarse, absorberse, distribuirse,
metabolizarse o eliminarse. (Jennifer, 2016)

Las diferentes presentaciones farmacéuticas para administración oral (cápsulas,

tabletas, grageas, etc.) tienen diferentes perfiles de disolución. La cantidad de fármaco
inalterado que llega a la circulación general se conoce como biodisponibilidad. (Diego,
2007)

Vía de administración: Oral

Absorción: Los fármacos administrados por vía extravascular deben atravesar varias
membranas celulares con ciertas características semipermeables antes de llegar a la
circulación general. Estas membranas actúan como barreras biológicas que, en muchos
de los casos de forma selectiva impiden el libre paso de las moléculas del fármaco. Los
fármacos pueden atravesar las barreras biológicas por diferentes procesos incluyendo
difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo, y pinocitosis. (Jennifer, 2016)

La absorción se lleva a cabo en el intestino por donde el fármaco pasa a circulación

enterohepática llega al hígado donde se une a proteínas plasmáticas. La lovastatina y la
simvastatina se administran en forma de profármacos por lo que al llegar al hígado se
sufre de un metabolismo de primer paso por medio del cual se transforma el profármaco
a su forma activa que es la 阝-hidroxiacida. La vida media del fármaco es de 2 a 3 horas
para todas las estatinas excepto la atorvastatina cuya vida media es de 14 a 20 horas por
lo que se puede acumular en el plasma. La ingesta de alimentos hace variable la
biodisponibilidad, sin embargo, la ingesta con medicamentos no influye en el efecto
hipolipemiante

Distribución: La forma activa del fármaco se une fuertemente a proteínas plasmáticas,

especialmente a la albúmina, a excepción de la pravastatina (50%) se unen en
aproximadamente un 95%. Se distribuye ampliamente a los tejidos siendo capaz de
atravesar barreras hematoencefálica y placentaria, pudiendo encontrarse en leche
materna.

Metabolismo: Todas las estatinas son metabolizadas en el hígado por el citocromo p450
y por las enzimas CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 que se encuentran presentes en el
hígado y en el intestino. Los diferentes fármacos son metabolizados por algún complejo
enzimático dando como resultado diferentes metabolitos, por ejemplo, la fluvastatina
es metabolizada por el citocromo CYP2C9, mientras que la cerivastatina y la
atorvastatina son metabolizadas por CYP3A4. Los metabolitos resultantes del
metabolismo de estos fármacos pueden ser derivados hidroxilados, betaoxidación,
glucurónidos, o metilados, la actividad farmacológica de cada uno de ellos es muy grande
y diferente dependiendo del fármaco, por ejemplo, los metabolitos de la atorvastatina
extienden su efecto sobre la HMG CoA reductasa alrededor de 20-30 horas.

Excreción: Todas las estatinas y sus metabolitos son excretados en la bilis que se contiene
en las heces, esto es debido a la pobre absorción que presenta el fármaco. Esto es
importante de considerar cuando los pacientes presentan algún tipo de disfunción
hepática, ya que su acumulacion puede dar origen a alguna miopatía. Prácticamente no
se eliminan por vía renal a excepción de la pravastatina

Factores que afectan a la absorción

La dosificación de un fármaco debe ajustarse a la edad, las circunstancias fisiopatológicas

que enfrentan e incluso a las diferencias que por género puedan existir en los púberes,
que es una etapa en la que los cambios hormonales podrían influir sobre determinados
sistemas enzimáticos. (Velázquez, 2005)
La absorción del fármaco varía porque, aunque dos productos farmacéuticos contengan
la misma sustancia (principio activo) pueden contener distintos componentes inactivos.
Por ello, los efectos de un fármaco, incluso administrado en una misma dosis, pueden
variar de un producto farmacéutico a otro. Se consideran bioequivalentes. los productos
farmacéuticos que, además de contener el mismo principio activo, producen
prácticamente los mismos valores del fármaco en sangre en el mismo espacio de tiempo.
La bioequivalencia asegura la equivalencia terapéutica (es decir, la producción del mismo
efecto terapéutico) y los productos bioequivalentes son intercambiables.(Diego,2007)

La velocidad a la que se absorbe un fármaco y su biodisponibilidad depende de las

características fisicoquímicas del fármaco, de los procesos fisiológicos y de las
alteraciones patológicas debidas a la enfermedad del paciente (Velázquez, 2005)

Factores fisicoquímicos. Las moléculas de peso relativamente elevado y de gran tamaño

atraviesan

Las membranas celulares con dificultad; en cambio, las moléculas no ionizadas cruzan
con mayor facilidad las barreras celulares. La relación entre el carácter ácido o básico de
una molécula y el pH del medio, facilitan o dificultan la absorción de los fármacos

Factores fisiológicos: Antes de alcanzar la circulación general, un fármaco debe atravesar

la pared intestinal, incorporarse al sistema porta y cruzar el hígado; en ambos sitios
pueden ocurrir procesos metabólicos

La absorción y la biodisponibilidad del fármaco pueden resultar afectadas por los

alimentos, por otros fármacos y por trastornos digestivos. Por ejemplo, los alimentos
con un alto contenido en fibra y los suplementos de calcio pueden unirse a un fármaco y
evitar su absorción. La absorción del fármaco puede reducirse debido a diarrea y a la
administración de laxantes, que aceleran el paso de las sustancias por el tracto
gastrointestinal. También puede afectar la absorción de un fármaco la extirpación
quirúrgica de partes del tracto digestivo (Jennifer, 2016)

Efectos secundarios de las estatinas

Los efectos secundarios de los fármacos con estatinas son generalmente tolerables,
aunque cualquiera que tome estatinas debe ser monitoreado por su profesional de la
salud. Cuanto mayor la dosis, mayor el riesgo de efectos secundarios, que es por lo que
a los pacientes se les receta la mínima dosis necesaria de fármacos con estatinas (el costo
también puede ser un factor, ya que cuanto más efectiva la estatina, mayor es el costo).
Los efectos secundarios más comunes son malestar estomacal, fatiga, dolores
articulares, constipación, diarrea, gas y dolores abdominales. Los pacientes en un
régimen con fármacos con estatinas también pueden sufrir dolor muscular (miopatía) o
toxicidad hepática (hepatotoxicidad), o efectos secundarios relacionados a lo
emocional, como cambios de humor, dificultad para dormir o depresión.
Adicionalmente, hay una condición muscular muy rara, pero sería llamada rabdomiólisis
que puede resultar de tomar estatinas. La rabdomiólisis se refiere a la ruptura de las
fibras musculares, y puede ocasionar fibras musculares flojas, que son absorbidas por el
sistema circulatorio del cuerpo. Ciertos tipos de fibras musculares pueden ser tóxicas
para los riñones y pueden llevar a daño renal.

Pravastatina

Fino polvo cristalino, de color blanco, inodoro, soluble en metanol y agua, ligeramente
soluble en isopropanol, y prácticamente insoluble en acetona, acetonitrilo, cloroformo
y éter.

Figura 5. Estructura química de la pravastatina.

Forma farmacéutica
Únicamente comprimidos, blancos, oblongos, convexos y ranurados en ambas caras.

Posología y vía de administración

Antes de iniciar el tratamiento con Pravastatina, deben descartarse causas secundarias
de hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar
hipolipemiante, que deberá mantenerse durante el tratamiento.
Se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, sin tener en
cuenta la ingesta de alimentos.
Hipercolesterolemia: el intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al
día. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una
dosis determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse
determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La
dosis máxima es de 40 mg al día.
Contraindicaciones

 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

 Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables
de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del
límite superior de la normalidad (ver sección 4.4).
 Embarazo y lactancia

Absorción
Se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando los
niveles plasmáticos máximos después de 1 -1,5 horas de su administración. En promedio,
se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta
del 17%. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de
la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico
independientemente de la ingesta de alimentos.
Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso
en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de
colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado
que pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación
sustancialmente menor por otras células. Debido a su importante efecto de primer paso
hepático, las determinaciones plasmáticas de pravastatina tienen sólo un valor limitado
para predecir el efecto hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas son
proporcionales a las dosis administradas.

Distribución
Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas. El
volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg. Una pequeña cantidad de
pravastatina pasa a la leche humana.

Metabolismo y eliminación
No se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece
ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínas
transportadoras. Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en
la orina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2
horas. Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por
excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto
de degradación de pravastatina es el metabolito 3-α-hidroxi isomérico. Este metabolito
tiene de 1/10 a 1/40 de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco
precursor. El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento
renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de

potencial mutagénico. En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración
con pravastatina demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (≥ 310 veces la dosis máxima
humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de
carcinomas hepatocelulares en machos y hembras y de adenomas pulmonares
solamente en las hembras. En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de
duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (= 125 veces la dosis máxima en humanos
en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas
hepatocelulares solamente en los machos.

Objetivos

Objetivo general

-Estudiar el efecto de las proteínas y carbohidratos presentes en la dieta sobre la absorción de

pravastatina mediante la manipulación de la dieta de ratas wistar para determinar si la dieta puede
influir en el efecto del fármaco.

Objetivos específico

-Estudiar el efecto de una dieta rica en proteínas y carbohidratos en la absorción de la pravastatina.

-Relación de la cantidad de pravastatina absorbida con respecto a la cantidad de proteínas y

carbohidratos ingestados.

-Observación de los efectos producidos por el aumento de ingesta de proteínas y carbohidratos a

nivel anatómico y bioquímico.

Hipótesis

El aumento en la ingesta de proteínas y carbohidratos reducirá la absorción de la pravastatina.

Referencias

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