Imunologie

Curs 1+2

Date generale-sistemul imun

Imunologia – stiinta care se ocupa cu studiul mecanismelor prin care sistemul imun recunoaste, neutralizeaza si
elimina structurile non-self.
1.Organe limfoide:
a)primare – timus, maduva osoasa;
b)secundare – ganglioni, splina, amigdale, apendice, placi Peyer.
2.Celule
a)seria limfoida – limfocite T si B, celule natural killer (NK), macrofage, monocite;
b)seria granulocitara – neutrofile, bazofile, eozinofile;
c)origine insuficient precizata – mastocite, celule dendritice.
3.Molecule – anticorpi, interferoni, citokine, chemokine.

Sistemul imun –concepte de baza

Sistemul imun evolueaza permanent pentru a ne apara organismul impotriva microorganismelor infectioase precum
virusi, bacterii, fungi, paraziti. Inca din istoria indepartata a medicinii s-a observat ca persoanele care supravietuiau
patologiilor infectioase dobandeau protectie fata de acea boala, adica erau imunizati. Astfel incat din sec. XV au avut loc
numeroase incercari de a induce imunitatea impotriva bolilor infectioase, proces numit VACCINARE.
Descoperirea faptului ca imunitatea poate fi transferata de la o persoana la alta, a demonstrat ca in sange si corp exista
un infactor solubil care ne protejeaza de agentii patogeni. In prezent este cunoscut faptul ca componentele celulare ale
sistemului imun sunt prezente in tot corpul avand drept scop eliminarea oricaror substante sau microorganisme nocive in
vederea pastrarii integritatii tesuturilor gazdei.
Sistemul imun se prezinta ca o organizatie cu mai multe nivele ce confera imunitate fata de agentii infectiosi
(bariere fizice, chimice, celulele sistemului imun innascut, specific).
Primul nivel este reprezentat de BARIERELE FIZICE precum pielea, mucoasa tractului gastro-intestinal, respirator,
urogenital ce previn patrunderea agentilor patogeni catre tesuturile de dedesubt.
Apoi urmeaza o BARIERA CHIMICA NESPECIFICA formata din compusi antimicrobieni si factori ai
raspunsului imun umoral (factori solubili gasiti in fluidele organismului). Tot la acest nivel trebuie mentionat si mediul
acid din stomac si enzimele proteolitice produse la nivelul intestinului.
Al 3-lea nivel de aparare e reprezentat de TOATE CELULELE SISTEMULUI IMUN.

Componentele sistemului imun pot fi divizate in: sistem imun innascut si sistem imun adaptativ /specific /
dobandit.
Sistemul imun innascut este caracterizat de o reactie foarte rapida si eficienta fiind considerat prima linie de aparare
imuna celulara.
In cazul in care imunitatea innascuta e depasita de agentul patogen, intervine sistemul imun adaptativ care va conferi
pe viitor si memoria imunologica pentru acel microorganism.
Este bine cunoscut ca zonele expuse la mediul inconjurator sunt mult mai susceptibile la infectii fata de tesuturile
neexpuse. Astfel imunitatea de la nivelul de mucoasa a evoluat permanent in milioane de ani ca urmare a interactiunii cu
agentii patogeni.
Dupa piele, riscul cel mai mare de a intra in contact cu agentii patogeni il prezinta tractul urogenital, gastro-
intestinal, respirator. De exemplu, plamanul ventileaza aproximativ 11000 l/zi de aer in contextul in care fiecare ciclu
inspir-expir ar putea atrage numerosi agenti patogeni / chimici nocivi. Mucoasa digestiva vine in contact cu alimentele
inghitite, iar intestinul trebuie in acelasi timp sa convietuiasca cu milioane de bacterii comensare.
Sistemul imun de la nivel de mucoasa si tesutul limfoid asociat mucoaselor = notiuni ce descriu sistemul imun
de la nivelul tuturor zonelor captusite cu mucoasa.
Suplimentar mucoasei , un rol important in functionarea sistemului imun il au organele limfoide primare (timus,
maduva osoasa).
Maduva osoasa, localizata in cavitatile oaselor lungi, este sediul hematopoezei. Celulele stem din maduva osoasa
produc globulele rosii, albe, trombocitele si toate celelalte celule sangvine derivate.
Din punct de vedere imunologic, timusul este responsabil de diferentierea si maturarea populatiei de globule albe
cunoscute ca celule T. Splina este responsabila de eliminarea globulelor rosii muribunde, iar nodulii limfatici au un rol
important in initierea corecta a raspunsului imun. Ei reprezinta sediul local necesar initierii raspunsului imun fata de
antigenele derivate din tesuturile filtrate de sistemul limfatic.
Elaborarea raspunsului imun este rezultatul cooperarii a doua categorii de celule: celulele accesorii si celulele
limfoide.

1
 Raspunsul imun prezinta 3 proprietati fundamentale:
1)Recunoasterea- insusirea celulelor implicate de a recunoaste antigene din mediul extern;
2)Specificitatea- sistemul imunoformator recunoaste si se diferentiaza pentru raspuns specific fata de un anume
antigen;
3)Memoria imuna- proprietatea de a recunoaste mai prompt si mai rapid antigenele cu care a mai venit in contact si
de a se diferentia pentru un raspuns mai intens, mai persistent si mai eficient fata de acestea,

Activarea, reglarea si functiile sistemului imun

Poate cea mai importanta functie a sistemului imun este reprezentata de recunoasterea substantelor straine. De
exemplu microorganismele precum bacterii/ virusuri produc o multitudine de proteine, carbohidrati si glicolipide, toate
putand fi recunoscute de receptorii celulari exprimati la suprafata celulelor sistemului imun.
Interactiunea dintre celulele sistemului imun si interactiunea dintre celulele sistemului imun si tesuturi, pot dicta
fenotipul, magnitudinea si durata raspunsului imun. In acest sens un rol esential in initierea si reglarea sistemului imun
il au unele molecule – CITOKINE. Acestea pot fi produse de numeroase tipuri de celule ca raspuns la o substanta
exogena precum virusi sau bacterii. Odata eliberate, citokinele vor alarma celulele imunologice din apropiere, inducand
un raspuns functional. Acest raspuns ar putea implica activarea, proliferarea sau migrarea celulara, continuarea secretiei
de citokina sau initierea unor functii efectoare.
Principalele familii de citokine sunt reprezentate de interleukine, interferoni, factori de crestere, chemokine ,
toate realizand o retea formata din mediatori solubili ce regleaza raspunsul imun.
Limfocitele specializate cunoscute ca celule B, pot secreta numeroase proteine numite anticorpi/imunoglobuline
ce se găsesc în serul pacientului şi în circulaţia limfatică. Rolul anticorpilor e de a recunoaşte şi de a se lega la unele
proteine străine derivate de la microorganisme. Orice proteină ce se poate lega la un Ac poartă denumirea de Ag.
Interactiunea dintre Ag si Ac reprezinta principiul de baza al imunologiei, iar răspunsul imun generat ca
urmare a interacţiunii Ag-Ac poartă denumirea de răspuns imun mediat de Ac făcând parte din răspunsul imun
umoral. Acesta este caracterizat de sinteza anticorpilor ca celule efectoare.
Răspunsul imun generat celular e independent de Ac şi alţi factori umorali precum proteinele sistemului
complement ex. macrofagele şi neutrofilele participă la imunitatea mediată celular prin fagocitoza agentului patogen
urmată de eliberarea în cascada de produse microbiene ce duc la distrugere şi generare.
Celulele NK sau limfocitele T sunt capabile să recunoască şi să introducă liza celulelor infectate viral mecanism
cunoscut drept citotoxicitate ucigând celulele infectate normale. Celulele implicate în imunitatea mediata celular secretă
citokine cu rol în reglarea răspunsului imun.

Răspunsul imun înnăscut vs răspunsul imun adaptativ

1.Răspunsul imun înnăscut cuprinde toate mecansimele apărării noncelulare (barierele epiteliale, secreţia de
peptide antimicrobiene, bariere chimice, sistemul complement), cât şi unele aspecte ale imunităţii celulare asociate
granulocitelor, monocitelor, macrofagelor sau celulelor NK.
Celulele implicate în imunitatea înnăscută sunt rapid iniţiate, fiind considerate prima linie de apărare celulară si
conferind o protecție imunologică împotriva microorganismelor infecţioase până în momentul iniţierii răspunsului
adaptativ.
Receptorii celulari ai imunităţii înnăscute recunosc unele molecule derivate din agenţii patogeni, consacrate din punct
de vedere evolutiv. Astfel, diferite bacterii vor fi recunoscute de macrofage în acelaşi mod activând acelaşi proces de
fagocitoză.
Activarea răspunsului imun nespecific conduce la dezvoltarea inflamaţiei la locul infectat. In acelaşi timp sunt
eliberati mai mulţi proinflamatori ce cresc permeabilitatea vasculară şi migrarea mai multor celule inflamatorii în zona,
aceasta fiind primul pas în activarea răspunsului imun specific.

2.Imunitatea specifică (raspunsul imun adaptativ) se instaleaza mai greu şi implică in special limfocitele B şi T.
Receptorii limfocitelor T (TCR) şi receptorii limfocitelor B (BCR) recunosc o mare specificitate anumite
componente ale substantelor străine, de obicei proteine cunoscute sub denumirea de Ag.
Se estimează ca populatia de limfocite T a unui adult este de aprox. 10 9 fiecare având receptori TCR uşor diferiţi.
Astfel, limfocitele T şi B reușec să identifice foarte mulţi agenţi patogeni urmând apoi să activeze răspunsul imun
specific.
Ulterior o parte a limfocitelor T şi B se vor diferenţia în celule cu memorie. Limfocitele cu memorie vor fi reţinute la
nivelul a numeroase ţesuturi, urmand a fi solicitate în cazul unei noi infecţii cu acelaşi Ag.

Răspunsul imun primar vs răspunsul imun secundar

1.Răspunsul imun primar e declanşat la primul contact cu un nou agent patogen.
Raspunsul imun mediat de limfocitele T apare in aprox. 7 zile,in vreme ce primele valori detectabile de Ac produsi de
limfocitele Bapar in 10-14 zile.
2
 Întârzierea se datorează faptului că în lipsa memoriei imunologice celulele sistemului imun necesită o bună
perioadă de timp necesară recunoaşteri Ag şi apoi proliferarii unui număr suficient de clone antigen specifice.
În tot acest timp rolul major al imunităţii înnăscute e de a limita sau controla replicarea şi diseminarea
agentului patogen.
Odată activată imunitatea specifică, agentul patogen poate fi eliminat, ulterior sistemul imun putand preveni
viitoarea infecţii.
După eliminarea agentului patogen, răspunsul imun primar e controlat astfel încât anticorpii specifici antigenului
respectiv să fie mai puţin frecvenţi iar numărul limfocitelor T să revină la normal.

2.Raspunsul imun secundar apare cand individul este expus la acelasi agent patogen.
În această situaţie intervine răspunsul imun specific cu implicarea directa a limfocitelor T si B, generand un
raspuns imun mult mai rapid, de o magnitudine mult mai mare, deci mult mai eficient.
Nivelul Ac-Ag specifici va creşte din nou foarte repede şi se va menţine crescut o perioadă mai mare de timp. Acest
răspuns amplificat implica şi activarea limfocitelor B cu memorie, ce se pot diferenţia direct în Ac, fără a mai urma paşii
de dezvoltare a unor limfocite B native.
Răspunsul imun secundar e dominat de o mare specificitate fata de un anume Ag în particular, Ac produsi fiind
mult mai specifici decât cei din răspunsul imun primar. Acest lucru se datorează unui proces de maturare a afinitaţii,
ce implică un switch genetic de producere a IgG în loc de IgM.
Eficacitatea răspunsului imun secundar se datorează limfocitelor B si T cu memorie, depozitate in variate
tesuturi limfoide, contribuind impreuna la asa numita memorie imunlogica. Descoperirea acesteia sta la baza
principiului vaccinarii.
Asadar, atat raspunsul imun primar, cat si raspunsul imun secundar, prezinta 4 faze (faza latenta, faza
exponeniala, faza stationara, faza de declin), dar acestea se manifesta in mod diferit in cele doua cazuri.

Curs 3+4

Modalitati de aparare a organismului

Apararea este asigurata de mecanisme complicate celulare si umorale, de rezistenta si imunitate. Imunitatea poate fi
naturala sau dobandita.

I. Rezistenta naturala = lipsa de receptivitate fata de un anumit agent infectios. Particularitati:

- Cuprinde toti indivizii unei specii, fara exceptii;
- S-a realizat si si perfectionat printr-o indelungata dezvoltare dezvoltare filogenetica;
- Se manifesta nespecific si nediferentiat, indiferent de natura agentului infectios;
- Are un caracter genetic si prin urmare transmitere ereditara;
- Poate interesa chiar unii indivizi din cadrul unei specii susceptibile.

Factorii care asigura rezistenta naturala pot fi pasivi si activi.

1. Factori pasivi-tisulari – reprezentati de structurile anatomice de invelis ale organismului, realizeaza o bariera
primara prin care impiedica patrunderea „nonself-urilor”.
- Piele – impiedica patrunderea microorganismelor, daca este intacta, prin proprietatile: integritate anatomica,
descuamarea continua a stratului cornos al epidermului care se opune colonizarii de durata a microorganismelor de
suprafata, aciditate pH3-5 datorata acizilor grasi nesaturati, secretia glandelor sebacee si sudoripare concentrate in zone cu
risc de infectie.
- Mucoasele – proprietati cu rol de protectie: formeaza un strat vascos, aderent cu rol protector care antreneaza
fixarea si neutralizarea bacteriilor, producerea unui pH acid (mucoasa gastrica, vaginala) ce se opune colonizarii
bacteriene in exces a acestor organe cavitare.
- Microbiocenozele locale – dispersate in intreg organismul, s-au constituit in specii comensale, nepatogene si
impiedica in mod normal dezvoltarea unor populatii patogene.

2. Factori activi: pot fi umorali sau celulari

a) Factorii umorali – asigura rezistenta naturala si sunt prezenti in sange, limfa, lichid articular, LCR, secretii
(saliva, lapte, lacrimi). Cei mai importati sunt:
o Lizozimul = enzima care degradeaza peretii microbieni prin scindarea legaturilor glicozidice, ceea ce duce la
permeabilitatea membranei si distrugerea agentului patogen prin soc osmotic. Este produs de celulele fagocitare,
macrofage si neutrofile. Protejeaza mucoasele nazala, bucala si conjunctivala si corneea impotriva bacteriilor.
o Mucusul = are in componenta mucine,care prin componenta polizaharidica impiedica atasarea microorganismelor
de glicoproteinele de pe membranele celulelor organismului gazda.
o Proteazele din tractul gastrointestinal – efecte antibacteriene prin degradarea proteinelor
3
 o Opsonina = denumirea tuturor componentelor serice care se leaga de suprafata microbilor sau celulelor
promovand fagocitarea acestora si ulterior distrugerea lor intracelulara. Legarea opsoninei de antigenele solubile sau
particulate = opsonizare care se realizeaza de catre anticorpi si unele componente ale complementului.
o Sistemul complement – complement = complex de 20 de proteine, care impreuna cu sistemul coagularii,
fibrinolizei si cel formator de kinina, constituie o parte din sistemele enzimatice plasmatice. Componentele sistemului,
desemnate prin litera C urmata de un numar, sunt sintetizate in principal in ficat. Alti factori ai complementului sunt
desemnati prin literele B, D, H, I, P. Macrofagele si fibroblastele pot sintetiza si ele unii factori.
Complementul este format din mai multe fractiuni a caror activare se poate face in functie de natura antigenului, dar si
de alti factori:
 Properdina – glicoproteina cu efect antibacterian, antiviral si antineoplazic
 Spermina si spermidina – proteine cu efect bactericid ce de gasesc in lichidul seminal si tesutul renal. Actioneaza
asupra cocilor Gram + si -, bacilul Koch.
 Proteina C-reactiva – proteina plasmatica de faza acuta, C% ei creste in cursul infectiilor. Actioneaza ca o
opsonina prin legarea de peretele celuleor bacteriene care duce la activarea complementului.
 Lactoferina si transferina – proteine care fixeaza Fe competitiv cu microorganismele, cu celulele active aflate in
dezvoltare, celulele neoplazice.
 Interferonii – grup de proteine secretate de macrofage, fibroblasti, limfocite cu rol antiviral.

b) Factorii celulari
Fagocitoza = ingerarea si distrugerea in interiorul celulelor a substantelor particulare. E o forma de endocitoza, o alta
fiind pinocitoza sau internalizarea fluidelor.
Fagocitoza poate fi divizata in 4 stadii :
o Chemotaxia – migrarea fagocitelor la sediul invaziei microbiene sub influenta unor factori chemotactici.
o Aderenta bacteriei la suprafata fagocitului mediata de mecanisme primitive de recunoastere.
o Alti receptori exprimati de macrofagele tisulare si neutrofile implicati in recunoasterea componentelor microbiene
comune: receptorul pentru manoza al macrofagelor, receptorul scavenger si CD14.
o Faza de ingestie – activarea sistemului contractil actina-miozina care provoaca aparitia unei depresiuni a
membranei ce se va accentua si avansa in citoplasma celulei. In final bacteria este izolata complet de restul celulei intr-o
vacuola numita fagozom. Urmeaza fuziunea fagozomului cu lizozomii si formarea unei vacuole numita fagolizozom.

Factorii celulari au rolul principal in apararea rapida initiala fata de infectii. Cele mai importante celule cu rol
fagocitar sunt granulocitele sau polimorfonuclearele: neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite si mononucleare –
macrofagele.
1. Neutrofile si monocitele ajung la infectii extravasculare, legandu-se de mol. endoteliale de adeziune si
chemotractanti produsi de interactiunea cu microbul.
2. In caz de infectare sau leziune, macrofagele rezistente recunosc microbii si raspund prin secretie de citokine: IL1,
TNF alfa - care actioneaza pe endoteliul vaselor mici, la locul infectiei.
3. Citokinele: stimuleaza celulele endoteliale ale capilarului sa depuna pe suprafata lor molecule specializate: selectine
E si P.
- netrofilele si monocitele circulante prezinta la suprafata lor carbohidrati care formeaza legaturi slabe cu selectinele.
- curgerea sa perturba leg. ce se pot forma in oval -> rularea pe suprafata endoteliala determina incetinirea miscarii
de rostogolire a leucocitelor pe suprafata endoteliului la nivelul inflamatiei.
Leucocitele mai prezinta si alte molecule: integrine (prez. intr-o stare redusa de afinitate pe suprafata leucociteleor
neactivate).
4. In timp ce se rostogolesc pe endoteliu, macrofagele tisulare care au intalnit microbul + cel. endoteliale produc alte
citokine: CHEMOCHINE kemoatractive - se leaga de glicoproteinele de pe suprafata laminara a cel. endoteliale.
- sunt expuse in concentratii foarte mari leucocit. ce se rostogolesc pe endoteliu.
5. IL1 si TNF alfa (citokine) - actioneaza asupra endoteliului prin stim. prezentarii de lianti pt IL (interleukine).
- interactiunea dintre integrine (pe suprafata leucocit.) si IK determina: oprirea sa in sp. extravascular prin
diapedeza.
- IK mol. endoteliale vasc. de aderenta intercelulara.
6. CHEMOKINELE - migreaza printre celulele epiteliale si peretele vascular.
- urmeaza gradientul de concentratie de chemochine pana la locul infectiei.

A. Sec. rostogolirii mediata de selectina.

B. Adeziunea ferma mediata de integrina.
C. Mobilitatea mediata de chemokine.
A+B+C = determina migrarea leucoitului din sg. circulant la sediul extravasc. al infectiei in cateva min.

4
 Aparitia inflamatiei rezulta din:- acumularea leucocitelor la locul infectiei.
- dilatarea vasculara.
- scurgerile cresc. in tesut de lichide si proteine.
SELECTINELE - fac parte dintr-o familie de leukine din categoria ADEZINELOR care mediaza contactul intre celule.
Selectinele: cuprind selectinele L, P, E.
- adezinele din clasa P si E se exprima intens pe suprafata laminara a: cel. endoteliale, leucocitelor, plachetelor, ori de
cate ori tesutul este expus unor adeziuni.
Celulele endoteliale: au in permanenta o rezerva de selectine pe care o mobilizeaza si o expun la suprfata tes. in cateva
min dupa actiunea stimulului inflamator.
Selectinele E (endoteliale) se exprima pe: cel. active, mediatori ai inflam. eliberati de cel. tisulare ca raspuns la o
leziune, infectie sau ischemie.
Selectinele P (glicoproteine transmembranare) - exprimate pe cel. endoteliale si plachete:
- depozitate in granulele ambelor si rapid transportate la suprafata unde mobilizeaza aderenta prin legarea glucidelor
specifice acelei cel. tinte.
- dupa activarea mediatorilor plachetari + radicalii de oxigen, selectinele se redistribuie uniform si rapid pe suprafata
cel.
Neutrofilele si macrofagele - ingera microbii si ii distrug in interiorul unor vezicule intracelulare (fagocitoza).
Fagocitoza: agregare R, extensia membranelor plasmatice a fagocitului, inchiderea membr., microbul este interiorizat
intr-o vezicula (fagozom), fagozomul va fuziona cu lizozomii (fagolizozom), concomitent microbii emit semnale ce elib.
enzime in fagozomi.
- o enzima: transf. oxigenul molecular in - anioni superoxid si radicali liberi ai oxigenului molecular (specii reactive de
O2 toxice pt microbi).
- o alta enzima: catalizeaza transf. argininei in oxid nitric.
- a 3-a enzima (proteaza lizozomala): distrug proteinele microbiene.
Toate enzimele se produc in lizozom sau fagolizozom, actioneaza asupra microbilor fara a afecta fagocitul.
Exista situatia cand enzimele sunt eliberate extracel.- exocitoza/regurcit.
Inflamatia = rasp. protector fata de infectie, poate cauza uneori leziuni tisulare.
Boala cronica granulomatoasa: imunodeficienta cauzata de deficitul imun innascut de oxidaza fagocitara.
Fagocitele nu reusesc iradierea microbilor ingerati (deficit de oxidaza) - secreta citokine care cheama in ajutor si mai
multe macrofage si limfocite, la randul lor cheama altele => mai multe straturi => colectii de cel. in jurul microbului
(granuloame).

Mastocite si bazofile. Sunt celule importante ale imunitatii innascute capabile de a genera un raspuns fata de un agent
patogen invadator si sunt in acelasi timp initiatori ale raspunsurilor imune ulterioare. Sunt granulocite capabile sa
elibereze rapid mediatori proinflamatori in mediul intracelular printr-un proces de granulare, proces cheie ce initiaza
reactia inflamatorie. Printre mediatorii proinflamatori eliberati, cele mai importante sunt: histamine, citokine,
prostaglandine.
Pana nu demult se considera ca mastocitele si bazofilele fac parte din aceeasi familie, bazofilele circulante duc la
nasterea bazofilelor rezidente la nivelul tesuturilor. In prezent, e clar ca mastocitele au derivat dintr-un proces diferit din
maduva osoasa desi mastocitele devin mature cand ajung la organul tinta. Pot fi intalnite la nivelul pielii sau in orice tesut
sau mucoasa. Mastocitele de la nivelul mucoasei se diferentaza de celelalte prin faptul ca necesita ajungerea celulelor T
pentru a fi activate.
Functia primara a mastocitului e aceea de a genera un raspuns imun timpuriu in momentul detectarii prezentei unui Ag
microbian. Detectarea se bazeaza pe interactiunea Ac-Ag specifice prin imprimarea la suprafata Ag a unui receptor ce
recunoaste Ac unui FCR (receptor Fc pt imunoglobuline). Cand e prezent suficient Ag, numeroase molecule de Ac
creeaza legaturi incrucisate cu receptorii FCR adiacenti. Legatura incrucisata astfel obtinuta va activa receptorul care la
randul sau va activa mastocitul care va declansa procesul de degranulare si eliberarea mediatorilor proinflamatori.
Legarea FCR de mastocit duce la eliberarea de histamina ce cauzeaza dilatatia vaselor de sange stimuland migrarea
limfocitelor la sediul inflamatiei.
Mastocitele si histamina sunt implicate in patologia asociata a astmului bronsic, situatii in care un alergen leaga
receptorul FCR la nivelul suprafetei celulare cauzand bronhoconstrictie. Mastocitele se bazeaza si pe citokine si
chemokine care atrag eozinofilele si alte celule inflamatorii.
Bazofilele au functii similare mastocitelor si participa de asemenea la eliberarea de histamina in urma legaturilor
incrucisate cu receptorul FCR. Desi sunt asociate cu reactiile alergice, bazofilele si mastocitele se banuieste ca s-au
specializat in combaterea infectiilor parazitare. Degranularea bazofilelor rezulta in recrutarea altor celule efectoare imune,
care la randul lor vor duce la eliberarea de histamina, leucotriene, IL4. IL4 e critica in dezvoltarea raspunsului mediat de
limfocitele T, asociat in patologia alergica si contra parazitilor.

5
 Eozinofilele sunt granulocite rezidente in circulatie, organe limfoide. In conditii normale sunt observate in tesutul
mucoasei sanatoase dar cresc in lobi precum astm bronsic, dermatita atopica, infectii cu helminti.
Functia primara e eozinofilelor e degranularea finalizata cu eliberarea continutului granulocitar ce contine: histamina,
prostaglandine, leucotriene, specii active de O 2 (inclusiv peroxidaza si superoxidaza eozinofilica), factori de crestere,
citokine IL4, IL5, factori de necroza tumorala (TNF alfa).
Degranularea eozinofilelor induce o inflamatie locala ce atrage alti factori celulari imuni ce duc la distrugerea directa a
parazitului invadator si tesutul din jur.
Exotoxinele si chemokinele rantes (exprimate si secretate de celulele T, reglementate dupa activare) sunt indicatori
puternici ai degradarii eozinofilelor in vreme ce IL5 are rol de a mentine eozinofilele la sediul inflamatiei.
Eozinofilele -> fagocite pt raspuns la complex Ag-Ac. Atunci cand parazitii sunt mari, eozinofilele se bazeaza pe
eliberare de specii reactive de O2 direct pe suprafata parazitului.

Neutrofilele sunt primele celule ce raspund in majoritatea infectiilor, in special bacteriene si microbiene. Mai sunt
numite si leucocite PMN din cauza nucleului polilobat. Sunt cele mai multe leucocite, cu valoare de 4-10 mii/microlitru,
in infectii ajungand rapid la valori de peste 20 mii/microlitru de sange. Productia neutrofilelor e stimulata de citokine.
Odata activate, ingera microbii atat in circulatia sangelui, cat si in tesuturi vasculare direct la sediul infectiei, unde pot
supravietui cateva ore. Neutrofilele sunt granulocite gasite predominant in sange, masurand 70 % din totalul populatiei
leucocitare circulante. Ele ies din circulatie prin endoteliul vaselor de sange pentru a ajunge la sediul inflamatiei printr-un
proces numit chemotaxie.
In mod particular, IL-8 si factorul C5a al complementului sunt factori chemotactici puternici ce recruteaza neutrofile
din sange catre sediul inflamatiei. Neutrofilele adopta mai multe mecanisme efectoare ce au drept scop combaterea
inaintarii infectiei sau uciderea agentului patogen inflamator. Primul mecanism - degranularea, ce se declanseaza ca
raspuns la semnalele activatoare, precum IL-8 si IL-gama. Neutrofilele elibereaza astfel un numar de peptide
antimicrobiene, precum catepsinele si lactoferina, toate avand rol toxic direct asupra bacteriei. Suplimentar, neutrofille
elibereaza specii reactive de O 2 si enzime precum: superoxidaza, hidrogen peroxidaza, oxid nitric, oxidaza NADPH,
proces cunoscut sub denumirea de explozie oxidativa de neutrofile, toxica direct asupra patogenului si a tesutului vecin.
In acelasi timp, neutrofilele pot sa fagociteze si sa elibereze alte citokine proinflamatorii, precum IL-12, interferon gama,
TNF ce sunt implicate in initierea altor reactii imune.

Monocitele si macrofagele. Monocitele sunt derivate din seria mieloida, reprezinta 5% din leucocitele circulante,
fiind mai putine decat neutrofilele ( 500-100/microlitri); cca 50% din monocite sunt depozitate la nivelul pulpei rosii, a
splinei fiind astfel o rezerva importanta pentru raspunsul imun innascut. Monocitele ingera microbi in sange si tesut, spre
deosebire de neutrofile supravietuiesc o perioada mai mare de timp. Ca raspuns la infectie, monocitele pot migra repede la
nivel tisular, unde sunt maturate in macrofage sau in celule dendritice derivate din monocite. La nivelul tesutului se
diferentiaza in macrofage care activate de microbi se pot diferentia in forme specializate si rezidente in diferite tesuturi.
Acestea reprezinta principalele celule fagocitare ce intervin in raspunsul imun, putand fagocita toxine, macromolecule,
celule moarte si microorganisme. Macrofagele din tesut si monocitele din sange formeaza impreuna sistemul fagocitar
mononuclear. Macrofagele devin fagocite active in urma recunoasterii de catre anticorpi sau de catre factorii
complementului care se leaga la suprafata patogenului sau a celulelor infectate, prin opsonizare. Antigenii prezenti pe
suprafata patogenului sunt opsonizati de anticorpi. Opsonizarea e mult imbunatatia de legatura complementului la
membrana celulara. Macrofagele sunt capabile sa recunoasca acesti anticorpi legati, care la randul lor semnalizeaza catre
macrofage sa induca fagocitoza. Procesul fagocitozei implica digestia si procesarea proteinelor derivate din
microorganismele ingerate. Aceste proteine sunt prezente la suprafata macrofagelor, urmand a fi recunoscute de
limfocitele T. Prezentarea antigenului de catre macrofage si recunoasterea sa de catre celulele T duce la activarea
limfocitelor T si initierea raspunsului imun adaptativ.
Suplimentarea macrofagelor activate implicate in fagocitoza - are rolul important in producerea de citokine
proinflamatorii, precum IL-1, IL-2, acestea fiind importante in generarea raspunsului imun adaptativ mediat de celulele T.
Practic, suplimentar fagocitozei, macrofagele pot avea functii importante in raspunsul imun antiinfectios prin producerea
de citokine ce recruteaza si activeaza leucocitele prin secretia de factor de crestere ce repara sau inlocuiesc tesutul lezat
prin stimularea secretiei de limfocite T, intarind imunitatea specifica, dar si prin faptul ca pot raspunde la produs al LT
avand rolul de efector celular in imunitatea mediata celular.

Celulele dendritice. Aceste celule raspund la microbi prin producerea de citokine ce recruteaza si activeaza
leucocitele si raspunsul imun specific, fiind o importanta punte de legatura intre imunitatea innascuta si specifica.
DC-urile sunt caracterizate de o morfologie particulara ce implica unele extensii celulare lungi numite dendrite. Sunt
mult mai multe subpopulatii de DC-uri localizate la nivelul unor tesuturi diferite si pot fi derivate pe linie mieloida sau
limfoida.
DC-urile mieloide (MDC) se banuieste ca sunt derivate din monocite. LDC-URILE (seria limfoida) - celule dendritice
plasmocitoide profesionale avand un rol important in activarea sistemului imunitar.
6
 In particular, MDC-urile reprezinta APC-URILE cele mai eficace, capabile sa activeze un raspuns imun Ag-specific
mediat de limfocitele T.
Alte populatii importante de DC-uri sunt cel. Langerhans gasite la niv. epidermului pielii si IDC-uri (DC-urile
compartimentului stromal al mucoasei.
Functia primara a DC-urilor este prezentarea Ag pt. Celulele T si initiarea unui raspuns imun adaptativ. Suplimentar,
au o eficacitate foarte mare in recunoasterea prezentei microorganismelor cu potential dautor prin sistemul molecular de
la nivelul suprafetei calulare numit PRR (patter receptor recognition).
Aceste PRR-uri, incluzand fam. TLR (toll like receptor) sunt capabile sa recunoasca PAMP (molelulele conservate
evolutionar situate la nivelul suprafetei virusurilor, bacteriilor, fungilor sau parazitilor multicelulari).
Recunoasterea PAMP-urilor este considerata a fi un semnal de pericol ce va initia un raspuns imun. Recunoasterea
PAMP-urilor este unul dintre primele evenimente ce intervin in declansarea raspunsului imun adaptativ prin eliberare de
IL-12 si migrarea nodulilor limfatici regionali. Citokinele IL-12 vor induce activare celulelor T, in timp ce arhitectura
nodulilor limfatici ocupa o locatie ideala pt prezentarea Ag catre celulele T. Ag exogen este endocitozat de catre DC-uri si
procesat intr-o mica peptida. Aceaste peptide sunt incarcate la nivelul unei proteine caraus, lucru cunoscut ca MHC clasa
2. Endocitoza reprezinta procesul de internalizare, de catre celule, a unor macromolecule, particule sau chiar a altor
celule. Exista 2 tipuri de endocitoza:
1. Fagocitoza - responsabila de ingestia unor particule mari precum microorganisme;
2. Pinocitoza - responsabila de ingestia fluidelor.
Limfocitele T sunt capabile sa recunoasca peptidele MHC prin receptorul lor TCR care va furniza primul semnal in
vederea activarii celulelor T si raspunsului imun adaptativ.
O alta subramura a Dc-urilor numita si DC-folicular este rezidenta la niv. foliculilor limfoizi, in interiorul nodulilor
limfatici.
Spre deosebire de MDC, FCD nu isi au originea in sistemul hematopoietic, fiind derivate din celulele mezenchimale.
FDC-urile sunt responsabile de furnizarea unui Ag solubil limfocitelor B in timpul dezvoltarii si maturizarii acestora.

CELULELE NK
- sunt membre ale sistemului imun innascut derivate din seria limfoida, fiind astfel clasificate ca si limfocite,
totalizand aprox. 10% din totalul limfocitelor din circulatie/organele limfatice periferice.
Cel. NK sunt bogate in granule citoplasmatice, dar nu exprima o suprafata a lor TCR-ul sau imunoglobuline asa cum
exprima limforitele T sau B, in consecinta, receptorii lor celulari nu le confera capacitatea de a se adapta la un anume Ag
extern.
- Sunt o clasa de limfocite ce recunosc celulele infectate si raspund prin uciderea acestora si secretia de citokine
IFNgama, fiind cunoscute ca natural ucigase, tocmai datorita citotoxicitatii celulare puternice impotriva celulelor
tumorale si a celulelor infectate de virusi.
- Sunt capabile sa elibereze componente granulate pe suprafata celulelor infectate si sa le induca moartea celulara.
Aceste granule contin proteine citotoxice precum perforina si granzimele ce induc celula tinta sa initieze apoptoza.
- Sunt mai multe mecanisme prin care NK devin activate incluzand aici un proces cunoscut ca citotoxicitate celulara
dependenta de Ac (ADCC).
- Ac care se leaga la suprafata celulelor infectate sunt recunoscuti de receptorii celulelor NK, in special FcR, care
recunoaste moleculele de Ac. Legatura incrucisata (cross-linking) dintre multiplele FcR-uri activeaza celulele NK si
induce eliberarea continutului granulelor. Perforina realizeaza mici gauri la suprafata membranei celulei tinta (pori
transmembranari cu d=10nm), in vreme ce granzimele intra in celula povocand pornirea apoptozei.
- Alta functie a celulelor NK este cea de a recunoaste celulele non-self. Celulele NK prezinta la suprafata receptori ce
recunosc numeroase molecule exprimate in mod normal pe celule self, acestea generand un semnal catre celule NK prin
care le informeaza sa nu le ucida, ele fiind celule sanatoase.
- Acest semnal este cunoscut ca un semnal inhibitor si este recunoscut de un receptor particular al celulelor NK numit
KIR (killer self Ig receptor).
In situatia in care o celula self devine infectata, moleculele care sunt exprimate in mod normal sunt modificate si
frecvent distruse. Odata cu ele este distrus si semnalul inhibitor permitand astfel celulelor NK sa porneasca functia de
citoxicitate ucigand celula self infectata.
In acelasi timp, prin secretia de IFNgama are loc stimularea macrofagelor pt. a deveni mai eficace in procesul de
ucidere al microbilor prin fagocitoza.
Macrofacele si celulele NK coopereaza pentru a elibera si elimina microbii intracelulari astfel: macrofagele ingera
microbii si produc in acelasi timp IL-12 care activeaza cel. NK ce vor secreta IFN8 - in vederea activarii altor macroface
pt distrugerea cat mai rapida si eficienta a microbilor ingerati.

APOPTOZA
- este o forma a mortii celulare programate, proces prin care celulele declanseaza propria lor autodistrugere ca raspuns
la un anumit semnal. Apoptoza se deosebeste de alte forme de moarte celulara programata prin faptul ca este caracterizata
7
de prezenta unui grup de enzime cu activitate proteolitica asa numitele caspaze care joaca un rol primordial in procesul de
autodistrugere.
Apoptaza este un proces innascut, conservat dpdv evolutiv prin care celulele, sistematic isi inactiveaza, dezasambleaza
si degradeaza propriile componente structurale si functionale pentru desavarsirea propriului lor deces. Acest proces poate
fi activat intracelular printr-un program de dezvoltare de tip genetic sau extracelular prin intermediul proteinelor
endogene, al citokinelor si hormonilor, dar si de componente xenobiotice, radiatii, stres oxidativ si hipoxie.
Abilitatea unei celule de a intra in apoptoza, ca raspuns la un semnal de moarte, depinde de statusul sau proliferativ,
pozitia ciclului celular si exprimarea controlata a genelor care promoveaza, inhiba si afecteaza programul de moarte.
Reglarea stricta a acestor parametri modulatori ai mortii trebuie mentinuta permanent pentru asigurarea contextului
fiziologic propice aparitiei apoptozei.
Disfunctiile ce apar in oricare dintre punctele caii de moarte programata pot duce la un proces apoptotic programat
eronat determinand astfel exprimarea unor conditii fiziologice.
Astfel o activitate apoptozica excesiva poate cauza pierderi celulare ca in unele boli neurodegenerative precum boala
Parkinson, in vreme ce o apoptoza insuficienta poate implica o proliferare celulara necontrolata, mecanism ce sta la baza
neoplasmelor.

CELULELE CD4T - HELPER

Sunt limfocite cu origine in maduva osoasa, maturate la nivelul timusului. Dezvoltarea timica este importanta pentru
diferentierea celulelor T ce implica un anume proces de selectie care permite numai celule T functionale sa avanseze mai
departe.
Pe de alta parte, celulele T autoreactive nu vor parasi timusul ca urmare a selectiei, functia fiind importanta in
prevenirea si dezvoltarea bolilor autoimune.
Procesul de selectie de la nivelul timusului asigura faptul ca celulele T sunt tolerante cu Ag self. Practic, toleranta
celulelor T poate fi considerata ca opusul autoimunitatii.
Celulele T helper sunt caracterizate prin expresia moleculei CD4T care este un coreceptor pentru alfa, beta TCR.
Celulele THCD4 sunt activate cand recunosc un AG cu o peptida a Ag care este legata la suprafata unei celule
prezentatoare de Ag precum celulele dendritice sau macrofagele. In mod particular THCD4 recunosc peptida AG legat la
o molecula MHC de cls. 2 de pe APC.
Functia celulelor THCD4 este de a sista initierea si activarea altor celule efectoare ale imunitatii conferind semnale
necesare pentru celulele TCD8 de a-si exercita functia citotoxica.
Celulele T4 interactioneaza cu limfocitele B la nivelul organelor limfatice secundare, induc productia de Ac si
stimuleaza fagocitoza de catre macrofage. Din acest motiv ele poarta numele de celule T helper.
Cea mai importanta functie a lor este a elibera citokine stimulatoare ce faciliteaza proliferarea si diferentierea
functiilor efectoare. De ex IL-2 este produsa de toate celulele THCD4 si este importanta in proliferarea limfocitelor T. In
functie de ce citokine produc, celulele THCD4 pot fi subdivizate in TH1 si TH2.
De ex, infectiile virale tind sa induca un raspuns de tip TH1 in timp ce parazitii vor induce un raspuns de tip TH2.
Celulele TH1 exprima in special IFNgama si TNF, iar TH2 exprima IL-4, 5, 10, 13. Diferenta in producerea de
citokine are un rol initial in elaborarea raspunsului imun.
Astfel TH1 si citokinele acestuia sunt asociate cu initierea unui raspuns imun celular, iar raspunsul TH2 este asociat cu
imunitatea mediata de Ac, TCD8 a celulelor NK si pot activa macrofagele sa fagociteze.
Raspunsul TH2 asociat cu imunitatea mediata de Ac stimuleaza pe de o parte reproducerea de Ac de catre toate
celulele B si pe de alta parte poate fi implicat in reactiile de tip alergic.
In afara de TCD4 helper mai exista o alta populatie de celule TCD4 cunoscute sub denumirea de celule T reglatoare Tr.
Acestea sunt caracterizate de producerea IL-10 si TGFbeta (transforming grow factor)

Celulele reglatoare
- sunt responsabile de reglarea raspunsului imun asigurandu-se ca orice consecinta imunopatologica a raspunsului
inflamator este minimizata.
IL-10 si TGFbeta reprezinta principalele citokine imunoreglatoare, cu rol de a reduce si chiar de a bloca raspunsul
imun excesiv.
Celulele toxice TCD8 sunt limfocite cunoscute si sub denumirea CTL/LTC (limfocite T citotoxice) ca urmare a
capacitatii citolitice impotriva celulelor infectate viral sau tumorale. Sunt limfocite cu origine in maduva osoasa, maturate
la nivelul timusului. Asemanator LTCD4, LTC-urile realizeaza un proces de selectie similar, la nivelul timusului
asigurand ca celulele autoreactive fata de Ag self isi vor declansa apoptoza.
Moleculele CD8 exprimate de limfocitele citotoxice actioneaza ca un coreceptor cu alfa, beta TCR care recunoaste
MHC de cls. I exprimate la suprafata tuturor celulelor somatice.
Astfel recunoasterea peptidei MHC1 de catre TCR de la suprata LTC CD8 va activa procesul de citoxicitate. Acesta,
asemanator celulelor NK, va elibera perforina si granulozina ce vor ucide prin apoptoza celulele infectate de virusi.

8
 II. Toleranta imunologica
Stare caracterizata prin lipsa unei reactii specifice a tesutului limfoid fata de un antigen, cand acesta este
administrat in anumite doze, intr-un anumit ritm si/sau pe o anumita cale de inoculare. Poate fi:
a) Toleranta naturala – apare in cursul dezvoltarii ontogenice a sistemului imunfata de structurile proprii si se
mentine stabila in cursul vietii unui individ. Organismul isi recunoaste si accepta propriile structuri si nu reactioneaza
impotriva lor. Cand propriile structuri ies din tiparele self-ului, ca urmare a unor infectii virale, bacteriene, devin straine,
iar organismul care are un sistem imunitar matur, cu o buna memorie imunologica, va reactiona impotriva propriilor
structuri.
b) Toleranta dobandita - se realizeaza prin inoculare repetata cu cantitati mari de antigen-toleranta de doza inalta sau
prin inoculare repetata cu cantitati foarte mici de Ag - toleranta de zona joasa. Toleranta indusa de stari patologice apare
in cursul unor boli care altereazaraspunsul imun umoral. Factorii care influenteaza inducerea tolerantei: varsta (mai usor
la varsta tanara), calitatea Ag (imungenicitatea este invers proportionala cu inducerea tolerantei), alti factori ca iradierea
limfoida, administrarea de droguri citostatice si care actioneaza prin scaderea nr si funtiei limfocitelor T. In proces
intervin mediatori celulari de tipul limfokinelor. IL-2 impiedica procesul de inducere a tolerantei.

III. Imunitatea dobandita

Capacitatea de raspuns imun fata de un antigen pe care o primeste un individ in mod activ – prin stimulare directa a
sistemului imun de catre Ag respectiv, sau in mod pasiv – datorita transferului de anticorpi transplacentar sau prin
transferul celulelor limfoide sensibilizate provenite de la un alt individ imunizat cu Ag corepunzator.
Cuprinde 2 forme: imunitatea activa si pasiva.
a) Imunitatea activa – se dobandeste in mod natural la trecerea infectiei sau prin profilaxie prin vaccinuri.
b) Imunitatea pasiva – dobandita natural prin transferul transplacentar de la mama la fat. Alt mod este prin
inocularea de Ac proveniti de la pacienti care au trecut prin infectie. Se practica administrarea de Ig specifice, seroterapia
cu ser covalescent sau administrare de antitoxici-antitoxine.
c) Imunitatea de protectie - protejarea organismului fata de o anumita infectie. Poate fi: de protectie specifica – prin
trecerea prin boala sau prin vaccinare cu instalare de raspuns umoral si rapsuns celular si de protectie nespecifica – prin
participarea tuturor mecanismelor nespecifice care contribuie la apararea unui organism contra unor macromolecule,
microorganisme patogene si altele care ar putea dezvolta starea de boala.
d) Imunitatea antitumorala- stare de imunitate specifica anumitor organisme, caracterizata prin capacitatea de a opri
dezvoltarea unui proces neoplazic. In acest caz actioneaza conceptul de supraveghere imunologica, conform caruia
sistemul imun al organismului detecteaza rapid celulele proprii modificate malign, datorita noilor antigene aparuta pe
suprafata acestor celule si le distruge inainte de a avea timp sa se multiplice, prevenind astfel dezvoltarea cancerelor.

Curs 5

Sistemul complement
Complementul e principalul constituent al apararii naturale a imunitatii umorale si unul dintre elementele
importante ale reactiilor imune survenite ca urmare a actiunii Ac.
Sistemul complement e o colectie de proteine si enzime proteolitice cu rol important in apararea antimicrobiana.
Activarea complementului implica activarea secventiala a acestor enzime, principala numindu-se cascada enzimatica.

Cascada complementului poate fi activata pe 3 cai:

1. Calea alternativa - declansata atunci cand unele proteine ale complementului sunt activate la suprafata microbului
si nu pot fi controlate deoarece proteinele complementului pt reglementare nu sunt prezente pe microbi ci numai pe celula
gazda.(celula self) Calea alternativa e componenta a imunitatii innascute.
2. Calea clasica e declansata dupa ce Ac se leaga de microbi sau alte Ag fiind astfel o componenta a imunitatii
adaptive umorale .
3. Calea lectinelor de activare a complementului e deasemenea componenta caii clasice. Nu e activata de C1q, ci de
o proteina plasmatica MBL(manoz-binding-lectine) se leaga de lectinele de manoza de pe suprafata patogenului activand
serin-proteazele asociate MBL si anume MASP1 si MASP2 (similar C1r si C1s) care pot cliva apoi C4 in C4a si C4b si
C2 in C2a si C2b. C4b si c2a se unesc formand C3 convertaza ca si in calea clasica.
Practic MBL activeaza proteinele caii clasice, dar fiindca e initiata de un produs microbian in absenta Ac, e o
componenta a imunitatii innascute.
Proteinele activatoare ale complementului functioneaza ca niste enzime proteolitice ce duc la clivarea precursorilor
fiind initial o cascada de amplificare a Ri.Fiecare produs al unei reactii catalizeaza reactia urmatoare.
Rezultatul final al cascadei e amplificarea masiva a raspunsului initial si activarea complexului de atac
membranar(MAC).

9
 Componenta principala a complementului e proteina C3, ea fiind clivata de enzime generate in etapele
initiale.Fragmentul major al C3 - C3b se ataseaza ca valent la microb fiind capabil sa activeze componentele
complementului in aval direct pe suprafata microbului.
Cele trei cai de activare a complementului difera prin modul in care sunt initiate, dar impart aceeasi pasi finali
realizandu-se aceleasi functii efectorii.

Complexul are 3 functii implicate in apararea gazdei:

1) C3b imbraca microbii si favorizeaza legarea acestora la fagocite, acestea prezentand la suprafata lor receptori
C3b.Microbii opsonizati cu proteina complementului sunt rapid ingerati si distrusi de fagocite.
2) Fragmentele C5a si C3a sunt chemoatractanti pentru fagocite, promovand inflamatia si implicit recrutarea de
leucocite la locul activarii complementului.
3) Activarea complementului culmineaza cu formarea unui complex de polimeri de proteine care e inserat in
membrana celulara a microbilor ducand la moarte prin apoptoza sau liza osmotica.

Functiile complexului sunt:

-apararea nespecifica contra infectiilor;
-eliminarea complexelor imune;
-reglarea fiziologica a Ri;
Sistemul complement cuprinde 30 de componente celulare sau plasmatice.Substantele activatoare reprezinta
aproximativ 5% din suma proteinelor serice(aprox 1,3g/l) .
Atat in calea clasica cat si cea alternativa intervine proteina activatorie, inhibitoare sau reglatoare precum si
receptionarea complementului.
Aceste elemente se gasesc fie in plasma, fie la nivelul peretelui celulelor autologe sau omologe.Sistemul complement e
desemnat prin litera C.Pentru fiecare componenta se adauga o cifra de la C1-C9, care poate fi urmata de o litera ce
reprezinta o anumita subdiviziune.Ex : C1 e subdivizata in C1q,C1r,C1s.Ca urmare a activarii complementului, unele
componente (C4, C2,C3,C5) sunt fragmentate, fragmentele astfel formate fiind desemnate printr-o noua litera(Ex:C3
fragmentata in C3a si C3b).
In general componenta b e de dimensiuni mari (exceptie c2a) si se fixeaza la nivelul structurii tinta, in timp ce
componenta „a” (exceptie C2b) e mai mica, solubila si poseda o activitate anafilactoida si chimiotactica putand induce
inflamatia.
Compusul b se poate fragmenta si el in alti 2 compusi (C3b se fragmenteaza in C3c si C3d). Un produs inactivat e
indicat prin litera i (C3b i /iC3b).
Dintre functiile favorabile complementului cele mai importante sunt opsonizarea, ce favorizeaza fagocitoza, atragerea
si activarea fagocitelor, liza bacteriilor si a celulelor infectate, reglarea raspunsului prin Ac;clereance –ul raspunsurilor
imune;clereance-ul celulelor apoptotice.Ca si functii defavorabile ale sistemului complement: anafilaxia si inflamatia.

Calea clasica de activarea a sistemului complement

Componentele complementului se gasesc in ser in stare inactiva; pentru a declansa activarea lor e necesar un
anumit stimul.
Pentru calea clasica punctul de pornire e reprezentat de complexele Ag-Ac unde Ac sunt de tip IgM(domeniu
CH4) sau de tip IgG(domeniu Ch2), corespunzand subclaselor Ig1,2 si 3.Sistemul complement poate fi activat de o
singura molecula de IgM sau de 2 molecule de IgG apropiate una de alta.In mod asemanator, calea clasica poate fi
activata de catre unele microorganisme sau substante chimice (bacterii Gram negative – Salmonella, E. Colli;
retrovirusuri ; glicoproteinele anvelopei HIV etc.
In cursul activarii complementului prin calea clasica intervin urmatoarele proteine:
C1 – in segmentul circulant exista un complex plurimolecular ce contine o molecula de C1q, 2 molecule de C1r si 2 de
C1s, fiind situate in jurul ionilor de Ca si asociate inhibitorului C1 denumit C1 i/ C1 INH.
Compusul C1q are o greutate moleculara de 4 x 10 la puterea a 5 a si e format din 6 parti globulare, fiind adesea
comparat cu un buchet de 6 lalele.Fiecare dintre acestea e compusa din 3 lanturi de proteine alfa, beta, gama similare, dar
nu identice, lipite si terminate in mod globular, formand un situs de legatura pt FC, IgG sau IgM.
Componenta C1 printr-o activitate serin-esterazica poate cliva urmatoarele 2 componente - C4 si C2.
C4 e fragmentat in C4a, care este o molecula mai mica, cu activitate anafilactoida si respectiv C4b, de dimensiuni mai
mari ce se va lega printr-o legatura echivalenta fie ca fragment Fab al Ac, fie direct la nivelul peretelui bacterian si la
nivelul unor celule.
Ansamblul formeaza complexul C1C4b, notat C14b.
C2 – aceeasi esteraza C1s impreuna cu fragmentul C4b cliveaza molecula C2 in C2b (molecula mica cu activitate de
tip kinina) si C2a(molecula de dimensiune mai mare, ce se leaga direct la structura tinta).
Ansamblul necesita prezenta de Mg si formeaza C3 convertaza caii clasice sau C4b2a.In acest moment, Ac si respectiv
componenta C1 pot sa se detaseze de pe structura tinta, iar procesul poate continua.
10
 C3 este clivata in C3a si C3b de catre C4b2a. C3a este o molecula mai mica si are in mod primordial o activitate
anafilactoida si chimiotactica, in timp ce C3b se fixeaza pe componenta tinta, datorita unei punti realizate intre un radical
tioester si o grupare OH sau NH2 de pe suprafata celulara acceptatoare.
Pe de alta parte, C3b poate fi inactivat de factorul I si rezulta C3bI si apoi poate fi clivat intr-o molecula mare , libera
C3c si o alta molecula restanta C3dg, care poate apoi sa se transforme in C3d. C3b format permite constituirea C5
convertazei pe calea clasica.

Proteinele reglatoare sunt reprezentate de factori plasmatici sau celulari.

Factorii plasmatici:
Cei mai importanti factori plasmatici sunt :
C1 inhibitor, care este prezent in plasma,inactiv si se poate fixa la C1, inhibandu-l spontan. Pe de alta parte, C1
inhibitor disociaza C1 activat prin formarea unui complex C1inh-C1r-C1s-C1inh si inhiba clivarea lui C4 de catre C1s.
Factorul I este o endopeptidaza ce cliveaza C4b in C4c si C4d si inactiveaza C3b initial in C3bi si apoi in C3dg.
Endopeptidaza intervine intr-o maniera asemanatoare in calea alterna.
C4bp disociaza complexul C4b2a, avand rol de cofactor pentru factorul I.
N CARBOXIPEPTIDAZA lizeaza C3a,C4a si C5a prin clivare.
Cel mai important factor celualar este CR1(receptorul 1 al complementului).
Factorii inhiba activarea complementului la nivelul celulelor autologe si omologe prin disocierea C3 convertazei
caii clasice.

Calea alternativa
Constituie una din primele linii de aparare a organismului contra unui agent patagen inainte constituirii raspunsului
imun.
Poate fi activata:
a) De microorganisme: bacterii gran +/-,virusuri, celule infectate /transformate de virusuri, fungi, paraziti;
b) Diferite substante precum:lipopolizaharide bacteriene, insulina, fibre de azbest, gluten, unele substante de
contrast utilizate in radiologie si responsabile de numeroase reactii anafilactoide.
Calea alterna poate fi activata de complexele imune care cuprind IgG si IgA.
Substantele caii alternative si de amplificare cuprind:
-C3 - in plasma prin proteoliza spontana a lui C3 sunt formate in permanenta mici cantitati de C3b. Aceste molecule
C3b se vor fixa de toate suprafetele acceptoare, in particular de peretele microorganismelor/de celulele afectate /alterate.
Exista foarte putine bacterii bogate in acid sialic, putand astfel evita actiunea sistemului complement. C3b va actiona
asupra factorului B.
-Factorul B este un element al caii de amplificare si va fi clivat in Ba si Bb. Complexul G3pBb formata in prezenta
ionilor de magneziu constituie C3 convertaza caii alternative care cliveaza noile molecule de C3 in C3b. Acest clivaj
accelerat de C3 va da nastere la C5 convertaza.
-Factorul D este in prezent in forma active in ser si inainte de clivarea complementului cliveaza factorul B,facilitand
formarea complexului C3Bb.
Ansamblul factorilor activatori al cailor clasice si alternative realizeaza o blucla de amplificare ce permite transferul
moleculelor de C3 in C3b astfel incat C3b sa opsonizeze peretele bacterian.

Exista 2 tipuri de suprafete:

1. Suprafate activatoare sau acceptoare - sarace in acid sialic, permitand fixarea factorului B si accelerarea
reactiei de opsonizare;
2. Suprafete neactivatoare - bogate in acid sialic care fixeaza factorul H,cofactor al factorului I,care scindeaza C3b
protejand celulele gazdei fata de liza.
Reglarea raspunsului complementului este influentata de factori plasmatici si celulari.
Factori plasmatici:
Factorul P creste durata de viata pentru C3b si stabilizeaza complexe C3bBb si respective C3bBbn.
Factorul H disociaza complexele mentionate anterior si actioneaza ca un cofactor al factorului I.
Factorul I respectiv inactivatorul lui C3b a fost descris si la calea clasica cand intervine asupra C4b si C3b. In calea
alternatica inactiveaza C3b in C3bi apoi inactiveaza pe C3bi in C3dg impreuna cu factorul H si Cr1.
Factorii celulari:
Cr1 prezent in numeroase celule poate fixa C3b, poate impiedica actiunea factorului B si poate facilita actiunea
factorului I.
DAF este o substanta membranara care inactiveaza C3bBb asemanator inactivarii C4b2a din calea clasica.

Calea finala comuna

-mai este numita si calea efectoare sau litica.
11
 Activarea incepe de la C5 convertaza caii clasice. C4b2a,C3b si respective C3bBbn in cazul caii alternative.
Convertaza C5 va cliva in C5a molecula mica libera si C5b molecula mare care se fixeaza pe structura tinta. Atat C5a cat
si molecula care rezulta in urma transformarii sale in C5 dezarginina actioanea la nivelul receptorului C5aR a mastocitelor
si bazofileleor fiind un important chemoatractant. C5b antreneaza legatura intre C6 si C7 formand un complex C5b67
notat C5b7. Complexul C5b7 se leaga de o melecula de C8 care va implanta in membrane mai multor molecule de C9
formand un complex membranar C5b9m.
C9 are 2 proprietati principale:
1. De a se insera la nivelul membranar gratie unei fete hidrofobe
2. De a polimeriza, formand peretele unei solutii de continuitate de circa 10 nanometrii in diametru la nivelul
membranelor celulelor tinta.
In acelasi timp formarea si fixarea lui C5b9 antreneaza sinteza si eliberarea mediatorilor inflamatiei.
Reglarea caii commune poate fi facuta de unii factori P sau C.
Factori P(plasmatici): proteina S inhiba insertia la nivel plasmatic al complexelor de atac ale membrane si se leaga de
C5b7 pe care il inactiveaza.
Factor C(celular): proteina membranara HRF factor de restrictive homolog inhiba activitatea litica a complementului
impiedicand polimerizarea C9 si protejand celulele self.
Bacteriile nu prezinta aceasta proteina,nefiind protejate.
Exista cateva bacterii rezistente la actiunea sistemului complement: salmonella are capacitatea de a indeparta C9 iar
neiseria impiedica insertia complementului la nivel membranar.

Receptorii pentru complement:

1. CR1(CR35) sau receptorul pentru C3b
Este prezent pe hematii, trombocite, eozinofile, neutrofile, monocite si macrophage, limfocitele B si T4, precum si la
nivelul podocitelor glomerulare. Permite transportul complexelor immune.
2. CR2(CD) sau receptorul pentru C3d
Prezent pe limfocitele B, pe celulele foliculare dendritice sip e celulele mucoase din orofaringe. C3d antreneaza
stimularea si proliferarea limfocitelor B prin intermediul complexelor immune acoperite de C3d sau permite prezentarea
antigenului prin intermediul celulelor dendritice.
3. CR3(CD11b/CD18) sau receptorul pentru C3bi
Permite fenomenele de aderenta imuna precum si fagocitoza particulelor acoperite de C3bi sau citoliza bacteriei prin
ADCC.
4. CR4(CD11/CD18)
Rol mai putin bine precizat.
5. CR3aR, C4a, C5a, C1q, HR
Acesti receptori antreneaza fenomene inflamatorii.

Rolul biologic al complementului

1. Reactie inflamatorie
In reactia inflamatorie sunt implicate diversi compusi solubili de talie mica:
a. C3 si C4a care sunt numite anafilatoxine
b. C2b – creste permeabilitatea vasculara
c. C5 – poseda activitate chimiotactica pozitiva fata de neutrofile
2. Apararea anti-infectioasa(prin liza microorganismelor)
3. Apararea anti-infectioasa (prin fenomenul aderentei imune la opsonizare)
4. Metabolismul complexelor imune
5. Reglarea raspunsului imun

Metode de studiu ale complementului

Studiul se face pe plasma recoltata pe EDTA sau pe ser. Prelevarile trebuie sa fie aduse la laborator in 3 ore conservate
la -70 grade C.
1. Dozarea activitatii hemolitica a complementului
2. Dozarea produsilor de degradare
3. Dozarea componentelor sistemului complement

Variatii ale complementului

Sarcina complementului este mica la nastere pana la 2 ani si este crescuta odata cu inaintarea in varsta.
In patologie se poate observa:
-o crestere a sarcinii complementului in cazul sindroamelor inflamatorii, cancere limfosarcoame, maladia
lui Hodgkin
12
 -o diminuare in: -Defecte congenitale
-Deficiente dobandite

Curs 6

Imunoglobuline
Anticorpii sau Imunoglobulinele sunt glicoproteine ce sunt capabile sa se combine specific cu Antigenul, a carui
recunoastere a condus la sinteza rezultatului reactiei Ag-Ac, respectiv declansarea functiei imune: activarea
complementului sau citotoxicitatea, avand drept scop final, indepartarea Antigenului declansant.
Termenului de Anticorp i se poate asocia prefixul “hetero”,”izo”, “alo”,”auto”, dupa cum Anticorpii reactioneaza cu
un Antigen provenind de la :
 specie diferita ( heterologa ),
 de la un individ diferit al aceleiasi specii ( alogenic ),
 sau chiar de la acelasi individ ( autolog ).
Anticorpii sunt sintetizati si secretati de catre limfocitele B dupa ce au fost stimulate antigenic si au devenit
plasmocite. Cu mici exceptii precum Anticorpii grupei sanguine ABO, sinteza unui anumit tip de Anticorp presupune
in majoritatea cazurilor, un contact prealabil cu Antigenele declansant. Aparitia de Anticorpi naturali este
conditionata de stimulari antigenice precoce inclusiv “in utero”, de catre Antigene heterologe de mediu precum cele
microbiene.

Structura Anticorpilor
Recunoasterea diverselor tipuri de Antigene implica participarea a 2 categorii de molecule specializate :
Imunoglobuline si receptori limfocitari T pentru Antigene ( TOR ).
Imunoglobulinele noi sintetizate de plasmocite ( ce provin din limfocitele B ) au aceeasi specificitate Antigenica ca
cea a Imunoglobulinelor exprimate la suprafata limfocitelor B ( IgM sau IgD ).
Unitatea structurala de baza a moleculei de Imunoglobulina este monomerul.
Molecula de baza a Imunoglobulinei este constituita din 4 lanturi:
- 2 lanturi grele H cu o greutate moleculara de 50-70kDa si
- 2 lanturi usoare L cu o greutate moleculara de 22 kDa, ele fiind solidarizate prin punti disulfidice SS.
In functie de secventa Aminoacizilor, fiecare lant polipeptidic este alcatuit din 2 regiuni distincte:
A) constanta C - corespunde jumatatii C terminale a celor 4 catene polipeptidice;
- are o structura relative uniforma a Aminoacizilor asigurand unitatea structurala si functionala a
moleculei de Imunoglobulina.
B ) variabila V - cuprinde o secventa de 110 Aminoacizi in jumatatea N terminala a celor 4 catene polipeptidice;
- marimea sa nu este fixa deoarece intervin insertii sau deletii de 3-6 Aminoacizici.
Regiunile variabile ale fiecarei perechi de catene formeaza situsul de combinare al moleculei de
Imunoglobulina, ce confera specificitate de legare cu Antigenul.

Imunoglobulinele sunt constituite din 3 fragmente diferite structural ce au particularitati functionale distincte:
a) 2 fragmente identice FAB ( ele leaga antigenele ) - sunt constituite din extremitatea NH2 terminala a lanturilor
grele H si cate un lant usor L, ele fiind solidarizate prin punti disulfidice.
Functia FAB este aceea de a recunoaste si a angaja legaturi cu Antigene, aceasta fiind realizata prin intermediul
situsului combinative antigenic situat la extremitatea N terminala a ambelor lanturi H si L.
b) 1 fragment FC ( cristalizabil ) - constituit in exclusivitate din jumatatea COOH terminala a lanturilor grele H.
Este purtatorul specificitatilor Antigenelor caracteristice fiecarei clase si subclase imunoglobulinice cat si a celei
mai mari parti a situsurilor functionale precum situsul de activare al complementului.
Pepsina scindeaza molecula de Imunoglobulina catre capatul COOH terminal al lanturilor grele H, respectand puntea
disulfidica care il reuneste cu zona balama.
In urma clivajului, rezulta un fragment FAB2 ce este format din cele 2 lanturi L si jumatatea NH2 terminala a
lanturilor H. FAB2 este capabil sa interactioneze cu Antigenele prin fixarea sa la 2 determinanti identici ai acestuia. N
reprezinta capatul terminal al unui lant greu H.
Aproape de jumatatea catenelor H se gaseste o secventa de 15 Aminoacizi, in care sunt grupate toate resturile de
cisteina ce formeaza punti SS intracatenare. Aceasta secventa se numeste regiunea balama:
- Este sensibila la actiunea proteazelor , fiind clivata de papaina sau pepsina.
- La IgE si IgG, regiunea balama lipseste.
-Regiunea balama asigura flexibilitatea moleculei de IgG, permitand mobilitatea FAB care teoretic poate forma
unghiuri variabile intre 0-180 grade, conferind moleculei o geometrie variabila.
Ambele lanturi nu au o structura liniara, ci sunt constituite dintr-o succesiune de bucle determinate de prezenta
puntilor SS intracatenare.
13
 -Fiecare bucla este constituita din 60 Aminoacizi - reprezinta portiunea central a unui segment polipeptidic mai larg de
110 Aminoacizi ce formeaza un domeniu.
-Pot fi cu functie echivalenta cum sunt VH si VL sau pot indeplini functii diferite cum este cazul VH si CH ce sunt
diferite d.p.d.v functional.
Molecula de baza a Imunoglobulinelor are forma literei Y sau T. Fragmentul FC este axul central, iar cele FAB sunt
ramurile terminale ce prezinta la extremitatile NH2 terminale, cate 1 situs de recunoastere si legare cu Antigenele.

LANTURI GRELE (POLIPEPTIDICE) au lungimi diferite in functie de clasa de Imunoglobuline :

 Lanturile H de IgG, IgA, IgD :
-mai scurte, fiind constituite din 450 AA
-lungime= 100 A
-greutate moleculara = aproximativ 50 KDa
 Lanturi H ale IgM , IgE:
-constituite din 570 AA
-lungime= 130 A
-greutate moleculara= 70 KDa
Clivajul enzimatic al H permite clivarea lor in 3 regiuni:
1. FD :
- 210 AA dispusi catre capatul NH2 terminal
- Prezinta 2 bucle formate prin existenta unor punti disulfhidrice intracatenare
a) Bucla de la extremitatea NH2 terminala are rol in angajarea legaturii terminale directe cu Ag cu structura variabila
b) Cealalta jumatate a FD are structura constanta si poarta denumirea de CH1
2. BALAMA :
-formata din aprox. 50 AA
-reprezinta segmentul de maxima flexibilitate a moleculei
-bogat in Cisteina
- are secventa constanta indiferent de clasa de Ig
3. Spre capatul COOH terminal al lantului H , clivajul enzimatic separa fragmentul FC :
-structura exclusiv constanta
-constituit din 210 AA ( in cazul IgG , IgA, IgD ) mai mult de 300 AA ( in cazul IgM , IgE )
-prezenta unor punti SS intracatenare determina constituirea la acest nivel a unor bucle de structura constanta : CH2,
CH3, CH4 ( numai in cazul IgM si IgG).

Fragmentul FC conditioneaza eficacitatea moleculelor de Ig ca urmare a prezentei la acest nivel a unor situsuri
functionale :
a)Structura aminoacidica a fragmentului FC a lanturilor grele este particulara fiecarei clase de Ig , pemitand
separarea a 5 izotipuri :
- IgM: lanturi H de tip µ
- IgG: lanturi H de tip GAMMA
- IgA: lanturi H de tip alfa
- IgE: lanturi H de tip ξ
- IgD: lanturi H de tip Delta
-Fiecare molecula Ig va cuprinde numai 1 si acelasi tip de L.G
- Fiecare L.G poate prezenta mici variatii punctiforme de secvente de AA ale regiunilor constant, ceea ce permite
distinctia unui anumit numar de subclase de Ig . Astfel exista 4 subclase de IgG ( IgG1,2,3,4), 2 subclase de IgM, 2
subclase de IgA
- Aceste variatii sunt restranse la un numar mic de AA insa sunt capabile sa imprime anumite particularitati functionale
fiecarui subtip in parte ;
b) situs de fixare si activare a complementului : C114 pt IgM , CY2 pt IgG
c) situs de fixare la suprafata diferitelor celule ca :
-bazofile si mastocite ( CE1 si 2 pt IgE)
-limfocite si celulele fagocitare ( CH2 si CH3 a IgM si IgG).
d)Situs implicat in catabolismul Ig ( CY2 al IgG)
e)Situsuri de fixare a glucidelor si determinanti alotipici/ izoalotipici ai L.G.
LANTURI USOARE :
- Sunt constituite din 210-220 AA
- Lungime= 60 A
- Greutate moleculara = 22 KDa

14
 - Sunt constituite din 2 segmente:
1.NH2 Terminal: ( VL-variabil si formeaza o bucla determinant ca urmare a unei punti disulfhidrice ). Secventele
variabile ale lui VL si VH se asociaza si asigura specificitatea combinative pentru Ag.
2.COOH Terminal : ( CR este organizat sub forma unei bucle determinate de puntea SS disulfhidrica)

In functie de tipul secventei AA, se pot distinge 2 tipuri de L.U :

1.Lanturi K : - 2/3 din L.U. ( exceptie IgE unde doar 1/3 sunt de tip K)
- sunt purtatoarele markerilor alotipici( mici variatii structurale pt un singur AA)
2. Lanturile Lambda / 2N :1/3 din L.U. ( exceptie IgD unde sunt majoritare)
Regiunea determinanta a complementaritatii :
Studiile privind structura primara si secventa de AA a L.G. si L.U. au evidentiat existenta:
- Unor regiuni INVARIABILE (FR) care asigura o conjunctura asemanatoare tuturor regiunilor V ;
- Alte regiuni HIPERVARIABILE definite ca regiuni determinante ale complementaritatii ( participa la formarea
situsului combinativ al Ig cu Ag).
La nivelul regiunilor V ale lanturilor K au fost evidentiate 3 subregiuni ce asigura complementaritatea ( CDR1,
CDR2, CDR3 ). EXEMPLU: regiunea VH a IgG cuprinde: 3 CDR-uri inclavate pe fundul a 4 FR.

Functiile Ig:
1.SPECIFICITATEA Ig fata de un Ag :
-Exprimata prin capacitatea de recunoastere a epitopului complementar a unui Ag si capacitatea de combinare cu
acesta ( situs de combinare a Ig)
-Marea diversitate asigura o paleta de pana la 100 milioane- 1 miliard tipuri paratopi
-AA care formeaza situsul de combinare a Ac , prin plierea regiunii hipervariabile , formeaza o cavitate moleculara.
Cavitatea prezinta substructuri ( proeminente si depresiuni) formate de secvente hipervariabile in timp ce restul reg.
hipervariabile a celor 2 catene confera structura tridimensionala a cavitatii moleculare.
-Potrivirea spatiala dintre epitop si paratop e perfecta, eventualele imperfectiuni geometrice putand fi ocupate de
molecule de apa.
2.FUNCTII BIOLOGICE EFECTOARE ( dependente de regiunile constante ale Ig )
Fiecare domeniu al regiunilor constante indeplineste anumite functii:
-Legarea Ag pe Ig de suprafata, care functioneaza ca Receptori pe Limfocitele B, declansand proliferarea si
diferentierea lor
-Legarea Ag pe Ig citotrope pentru mastocite duce la degranularea acestor celule ( citotrop= propr.de a fi atras si fixat
de celule)
-Dupa cuplarea cu Ag , molecula de Ig expune fragmentul FC ce va fi recunoscut ulterior de Receptorii specifici pt FC
de pe suprafata monocitelor,macrofagelor, PMN.
Se stimuleaza fagocitoza celulelor NON-SELF tapetate cu Ig prin fenomenul de imunofagocitoza.
In acelasi mod celulele K vor interactiona cu celulele NON-SELF tapetate cu IgG prin fenomenul de citotoxicitate.
-Interactiunea Ag-Ac genereaza un semnal catre regiunea FC, care isi modifica configuratia spatiala si expune un situs
de recunoastere de care se leaga C1q al complementului.
-Regiunea Balama este transductoare de semnale, avand un rol important in flexibilitatea molecule de Ig , permitand
variatii ale unghiului dintre fragmentele FAB ce pot trece reversibil de la T la Y.
Aceasta geometrie variabila mareste eficienta de legare a Ag prin ajustarea pozitiei situsurilor de combinare a Ac in
functie de distanta la care se gasesc determinantii Ag pe suprafata unui Ag particular( virus/celula)
-Regiunea balama a IgD si IgG : sensibila la actiunea enzimelor proteolitice
IgA- este rezistenta .

Clase si subclase de imunoglobuline

Clasele,subclasele,tipurile,subtipurile se clasifica in functie de unele particularitati de grup ale structurii lanturilor
grele si usoare care intra in structura lor ;
-in functie de particularitatile structurale ale lanturilor grele ,se disting clase si subclase de imunoglobuline.
-In functie de natura lanturilor usoare, Ig se clasifica in tipuri si subtipuri. La om exista 5 tipuri de clase de Ig
fiecare existand sub 2 forme in functie de tipul lantului “ L”(lambda sau K) .
Intrucat fiecare clasa de Ig cuprinde mai multe subclase (ex-Ig G are 4 subclase, -Ig A are 2 subclase) se poate calcula
ca exista cel putin 20 tipuri diferite de Ig la specia umana fara a tine cont de tipuri/subtipuri si grupuri care multiplica
de zeci de ori gradul heterogenitatii lor.
Ordinea de aparitie a claselor de Ig:
-primii sunt detectati in sange la 7-10 zile de la contactul cu Ag si fac parte din clasa IgM.
-in aceeasi perioada incep sa apara Ac din Ig E
-apoi apar Ac din clasele Ig G si Ig A.
15
 In urma stimulului antigenic,toate clonele care au receptori pentru acelasi antigen se transforma in plasmocite si
limfocite B cu memorie.
 Ig M sunt sintetizate de plasmocite. Apoi are loc fenomenul de “switch” genetic cand sinteza de Ig M este
inlocuita cu cea de Ig G.
- IgM -apar in primele zile de la contactul antigenic.
- se combina cu antigenele prin reactia Ag-Ac in care Ag este neutralizat ;
- teoretic raspunsul imun ar trebui sa scada, insa nu se intampla asa deoarece Ig M au viata scurta si dispar dupa 3-4
zile ;
-Ag isi reiau functia de a stimula sinteza de Ig.

 Ig G -se leaga stabil de Ag avand o viata lunga

- reprezinta ponderea cea mai mare in raspunsul imun umoral
- datorita Ig G raspunsul imun dureaza cateva saptamani

 Ig E - ramane mai mult timp in sange de aceea permite determinarea retroactiva a unei infectii
In cadrul raspunsului imun umoral proportionalitatea intre diferite clase de Ac este diferita:
Ig G 70-80%
Ig A 5-15%
Ig M 5-10%
Ig E foarte rare
Concentratia lor creste la persoanele alergice sau in cadrul hipersensibilizarii.
 IgG contin:
- 2 lanturi grele gamma a caror izotipie determina subclasa Ig G si
- 2 lanturi usoare ƛ (lambda) in 1/3 din cazuri si k in 2/3 din cazuri
- au o greutate moleculara 150.000 DA si reprezinta clasa majoritara de Ig din ser , avand o concentratie intre 10-12 g/l
(70-90 %din totalul anticorpilor circulanti )
- au durata de viata relative lunga, aprox 21 zile , exceptie facand Ig G3 care raman in circulatie cel mult 7 zile
La om exista 4 subclase de IgG determinate de prezenta a 4 izotipuri de lanturi H. Desi acestea au particularitati
structurale, ele au in comun faptul ca sunt constituite din 4 domenii : 1 variabil si 3 constante si prin domeniile H2 si CH3
cele 2 lanturi vin in opozitie unul fata de celalalt .
Diversele subclase de IgG difera intre ele prin nr diferit de punti intre lanturile H si prin lungimea variabila a acestora .
Clasele de Ig G
1. Ig G1
 Reprezinta aprox 66 % din totalul Ig G
 Capacitate moderata de a activa complementul
 Traverseaza placenta si se fixeaza intens pe celulele tinta
2. Ig G2
 Reprezinta aprox 23 % din totalul Ig G
 Activeaza slab complementul
3. Ig G3
 Reprezinta aprox 7%
 Activeaza intens complementul
 Au o foarte buna fixare celulara
4. Ig G4
 Reprezinta aprox 4 % din totalul Ig G
 Singura sublasa care nu poate activa complementul
 Are reactivitate reaginica ( se fixeaza pe membrana bazofilelor si mastocitelor prin componenta Fc )
Ig G in general si Ig G1 reprezinta anticorpii cei mai eficienti in apararea antibacteriana intervenind in
- aglutinarea si liza germenilor ,
- neutralizarea exotoxinelor bacteriene .
Anumite subclase de Ig G au functii imunomodulatoare avand efecte inhibitoare asupra :
-raspunsurilor imune si
-mai ales asupra sintezei de Ig E, fapt utilizat in practica in cazul desensibilizarii la pacientii alergici .
1. Rol esential – eliminare de antigene
2. Ig G ,dar mai ales autoanticorpii de tip IgG ,participa activ la :
-mentinerea fenomenului de toleranta si
- la eliminarea autoAg alterate,
-contribuind la distructia lor de catre celulele fagocitare sau prin declansarea complementului.
16
 Un nr important din functiile efectorii ale Ig G depinde de capacitatea acestora de a se fixa la suprafata unor seturi
intregi de celule la nivelul receptorilor Fc ( FcϒR)
Pana in prezent au fost evidentiate 3 clase de receptori Fc :
1. FcϒR1
2. FcϒR2
3. FcϒR3
Receptorii pentru fragmentele Fc a Ig G au un rol esential in :
-multe procese de aparare imunologica
- fagocitoza particulelor invelite de anticorpi
- citotoxicitatea mediata celular Ac-dependenta
-FcϒR controleaza eliberarea unor mediatori ai inflamatiei
Dupa nomenclatura actuala :
-FcϒR1 corespunde CD64
-FcϒR2 coresp CD32
-FcϒR3 coresp CD16
FcYR2 si FcϒR3- receptori de joasa afinitate care interactioneaza mai ales cu complexele immune IgG sau particule
acoperite de IgG .
Celulele FcϒR1 pozitive fixeaza rapid eritrocitele invelite de IgG antigen Ressus D .
Receptorul este larg reprezentat pe: membrane monocitelor , macrofagelor , neutrofilelor , bazofilelor , eozinofilelor ,
cel endoteliale , trofoblast placentar, limfocitelor B si a plachetelor .
FcϒR3 se gasesc sub 2 forme
1.Ca receptor constitutiv transmembranar la niv macrofagelor si al celulelor NK ( natural killer )
2.Ca receptor atasat membranei printr-o punte fosfatidil-inozitol glycan , aceasta fiind forma predominant existent mai
ales in cazul neutrofilelor .
Dpdv functional deoarece FcϒR1 prezinta o mare afinitate pentru Ig G umane, iar expresia sa este intens crescuta de
interferonul ϒ, se poate evidentia faptul ca acest receptor are un rol central in fagocitoza si in citotoxicitatea mediate
cellular AC-dependenta .
FcϒR2 este dovedit ca au un rol important in medierea citotoxicitatii fata de eritrocitele tapetate cu Ig G, a fagocitozei
si a productiei de superoxid de catre celulele monomacrofage .Un lucru important este faptul ca afinitatea FcϒR2 fata de
IgG este modulabila fiind crescuta sub actiunea enzimelor proteolitice .
 Ig M – constituita dintr-un ansamblu de 5 subunitati fiecare formata din
-2 lanturi grele “miu” 70000 daltoni si
-2 lanturi usoare k 2/3 din cazuri si ƛ in 1/3 din cazuri
- reprezinta aproximativ 3-10% din totalul Ig si au o concentratie intre 0,8-1,2 g/l
- productia zilnica este de 4 mg/kg corp iar durata de viata aproximativ 10 zile
-nu traverseaza placenta in schimb activeaza intens cascada complementului
- nu are reactie reaginica insa se fixeaza prin fragmentul Fc la membrana diverselor celule ale imunitatii
(macrofage,monocite,granulocyte)
-Ig M cuprinde 2 subclase Ig M1 si Ig M2. Nu se cunosc particularitati functionale ale acestora .
-In clasa Ig M sunt incluse :
- hemaglutininele grupei AB0,
-majoritatea Ac antibacterieni
-Ac antivirali.
-sunt caracteristice raspunsului imun primar,locul lor fiind preluat in cursul raspunsurilor secundare de catre IgG.
 IgA – sunt constituite din asamblarea a
-2 lanturi grele cu
-2 lanturi usoare de tip K(2/3) sau Lambda(1/3)
-cuprinde 2 subclase : Ig A1 si Ig A2 obisnuite numai in ser ,mai pot fi intalnite in diverse secretii, de aceea se
evidentiaza 2 forme: IgA serice si IgAsecretorii.
IgA serice –au GM=174 000 Da,
-concentratie de 1-4 g/l si reprezinta intre 5-25% din totalul Ig serice
-productia lor zilnica =25mg/kg corp
- durata de viata 10-12 zile
- nu traverseaza placenta si nu activeaza complementul pe cale directa .
- majoritatea Ig A serice (90%) sunt de tip Ig A1
IgA secretorii – cea mai mare parte sunt Ig A2
-sunt prezente din abundenta in secretiile digestive :saliva , secretii lacrimale ,mucus bronsic ,colostru ,
lapte matern.
17
 - se prezinta sub forma de dimeri reuniti printr-o piesa de jonctiune si o piesa de transfer cu GM=60
000 Da care se ataseaza lanturilor grele .
Rolul piesei de transfer este de a da moleculei de IgA secretorii rezistenta fata de actiunea enzimelor proteolitice care
se regasesc de obicei in toate secretiile digestive
- mai mult de jumatate rezulta din plasmocite.
Cele din colostru si laptele matern sunt sintetizate de plasmocitele care au migrat de la nivelul tractului digestiv matern
catre glanda mamara, proces care se intensifica la sfarsitul sarcinii si in timpul alaptarii.
IgA-rol:
1. important in apararea antibacteriana de la nivelul mucoaselor
2. limiteaza patrunderea alergenelor exogene cum sunt pneumoalergenele
3. au anumite implicatii in mentinerea tolerantei.
 IgD – au GM=175 000 Da
-sunt formate din
-2 lanturi grele si
-2 lanturi usoare “k”in 1/3 din cazuri si ƛ in 2/3 din cazuri.
-concentratia lor este in jur de 0,03g/l
-productia zilnica 0,4mg/kg corp si o durata de viata ce nu depaseste 6 zile.
-semnificatia fiziologica a Ig D serice nu este inca bine cunoscuta
- s-a dovedit ca Ig D alaturi de Ig M au functie de receptori pentru Ag de la suprafata membranei limfocitelor B.Astfel
poate contribui la activarea celulelor B la contactul cu Ag . Aparent contribuie la amplificarea raspunsului imunitar.
 IgE –constituite din 2 lanturi grele Ɛ (Epsilon) mai lungi si mai grele de 70 000 Da decat lanturile grele “gamma”
ale Ig G, avand 4 bucle constante CH4 si nu 3 cum are Ig G.
-nu traverseaza placenta si nu activeaza complementul
-se fixeaza prin fragmentul Fc la receptorul specific prezent pe membrana bazofilelor circulante si a mastocitelor
tisulare, cu posibilitatea declansarii unui raspuns de tip reaginic
- in plus IgE se pot atasa la suprafata membranelor si a altor celule ca macrofagele , eozinofilele,plachetele
,limfocitele
-se afla in concentratii reduse de aporximativ 50 mg/ml
-concentratia plasmatica creste in parazitoze,infectii fungice,virale si bacteriene.
-productia de Ig E este unul din procesele strict controlate datorita rolului important al acestor Ac in controlul
raspunsului imun facand ca titrurile mari de IgE sa se asocieze unor perturbari generate de disfunctia sistemului imun.
- desi Ig E fixate la membrana mastocitelor pot fi evidentiate timp de cateva saptamani ,titrurile serice de IgE se
reduc la mai putin de jumatate numai dupa 2-3 zile, permitand revenirea la normal a concentratiei lor imediat ce Ag a fost
epurat.
-sunt cunoscute 2 categorii de receptori pentru IgE:
a) Fc Ɛ R1 – receptori de inalta afinitate fiind distribuiti pe suprafata mastocitelor si bazofilelor
b)Fc Ɛ R2 si CD23-receptorul de joasa afinitate, avand o distributie larga inclusiv celulele Langerhans,limfocitele B
activate,limfocitele T,celulele dendritice foliculare,eozinofilele,plachetele.

AFINITATE SI AVIDITATE
Interactiunea gruparilor reactante ale antigenului si anticorpului este definite de doi parametri: afinitatea si aviditatea
anticorpilor.
Afinitate furnizeaza date cu privire la natura fizico-chimica a reactiei Ag-Ac, iar aviditatea este semnificativa pentru
antigenele naturale multivalente.
Anticorpii cu afinitate mare sunt mai eficienti in reactiile biologice: in protectia antibacteriana si antivirala, in reactia
de precipitare in vitro.
TEORII ASUPRA FORMARII ANTICORPILOR
Teorii instructive – i se acorda antigenului un rol principal, in sensul “imprimarii” unei anumite specificitati de
anticorp, in cursul procesului de sinteza a imunoglobulinelor.
Teorii selective – antigenul selecteaza anumite specificitati preformate si nu induce specificitatea de anticorp. In
organism exista numeroase tipuri de cellule limfocitare B, care au inscrise in genom diverse specificitati, capabile de a
raspunde univoc la stimularea antigenului correspondent.
MECANISME CARE CONTRIBUIE LA GENERAREA DIVERSITATII ANTICORPILOR
1. Recombinarea la intamplare a segmentelor genice
2. Combinarea la intamplare a unui lant greu cu unul usor
3. Jonctiunea imprecise a segmentelor genice V, D, J
4. Adaugarea regiunii N
5. Mutatii ale genelor pentru regiunea variabila

18
 Curs 7

Reactii imunitare “in vivo”

Reactiile imunitare au un rol determinant in eliminarea agentilor patogeni , mai ales in procesele infectioase. Activarea
neadecvata a functiei imunitare determina 2 categorii de manifestari clinice:
1)stari de hipersensibilitate
2) maladiile autoimune .
Starile / reactii de hipersensibilitate = consecinta procesului de imunizare dupa contactul primar cu antigen si
generarea efectorilor imunitari ( anticorpi si limfocite efectoare . )
Reactiile de hipersensibilitate reprezinta raspunsurile imune exagerate sau inadecvate, care pot duce uneori la
inflamatie si distructii tisulare.
Sensibilizare = o stare fiziologica daunatoare organismului ce se manifesta dupa contactul organismului cu Ag
proteice (din polen, ser, ou si alte tipuri). Astfel organismal raspunde prin stari patologice de hipersensibilitate (= alergie).
Alergia = o reactie imunitara care se exprima cu o energie diferita de cea normala dupa expunerea la un Ag .

Clasificarea starilor de hipersensibilitate :

1)Reactii de hipersensibilitate imediata – se declanseaza in cateva secunde sau minute de la contactul cu Ag si diminua
rapid fara semne vizibile .
2)Reactii de hipersensibilitate subacuta – se manifesta dupa 1-2 ore de la contactul cu Ag si inceteaza dupa 10-15 ore.
Sunt mediate de IgG si IgM.
3)Reactii de hipersensibilitate intarziata – apar dupa 1-2 zile dupa contactul cu Ag , persista de la cateva zile la cateva
saptamani .
O alta clasificare – Gell si Hoombs ; in patru tipuri :
1)Reactii de tip I – reactii de anafilaxie
2)Reactii de tip II – reactii de citotoxicitate mediate de Ac
3)Reactii de tip III – reactii de hipersensibilitate induse de complexe imune
4)Reactii de tip IV de hipersensibilitate intarziata mediate de limfocitele T.

1) Reactia de hipersensibilitate imediata de tip I

- au cea mai mare frecventa
- Ag care induc aceste reactii alergene se gasesc in : praful de casa, polen, medicamente,mucegai, veninul insectelor,
produse alimentare.
- alergene= Ag stimulatoare ale sintezei de IgE
- chimic , alergenele sunt glicoproteine si polizaharide de origine vegetala / animal .
Calea de patrundere a alergenilor in organism :prin inhalare, ingerare, alergene inoculate
Mediatorii reactiilor de hipersensibilitate de tip I :
- Ac conventionali : IgA ,IgG , IgM care se detecteaza in vitro prin reactii de aglutinare , precipitare si de fixare a
complementului . In vivo acesti Ac se combina cu Ag si il neutralizeaza .
- Ac citofili au proprietatea de a se fixa pe suprafata unor celule care au receptori pentru regiunea Fc, pentru
mastocite , bazofile , eozinofile si macrofage .
Ac citofili care declanseaza aceste reactii se numesc reagine deoarece produc modificari ale reactivitatii tisulare , adica
maresc permeabilitatea vasculara prin intermediul histaminei eliberate de mastocite .
Celulele mediatoare ale acestei reactii de hipersensibilitate sunt mastocitele si bazofilele .
Mastocitele contin histamina, o amina tisulara detectata initial in tegument
Histamina – distribuita in toate tesuturile organismului .
Serotonina se izoleaza initial din ser si are efect vasoconstrictor , produce edem , are rol important in reactii
anafilactice .

Exemple de reactii de hipersensibilitate de tip I :

- reactii anafilactice = se declanseaza in decurs de 3-4 minute
- manifestarile clinice depind de calea de patrundere a alergenului si de cantitatea de histamina eliberata
- reactii cutanate – sunt cu eritem, urticarie, prurit, dureri de cap
- exista un nivel foarte scazut al histamine plasmatice
- reactii atopice – atopia defineste starea de hipersensibilitate imediata cu substrat ereditar .
- rinita alergica / febra de fan = secretie abundenta a glandelor epiteliului nazal , iar astmul bronsic – prin contractia
mm cailor respiratorii .
- alergiile la alimente : oua, peste, fructe de mare, portocale, alune, fructe de padure, bere, miere de albine, capsuni,
zmeura.

19
 Testarea starilor atopice
Testele cutanate constau in injectarea subcutanata a alergenilor in diferite dilutii . La organism alergic , reactia de
hipersensibilitate se manifesta in cateva minute prin aparitia la locul injectiei a unei reactii inflamatorii , pruriginoase ,
inconjurata de o zona mai extinsa de eritem.
Alergenul injectat se leaga specific de IgE fixat pe mastocitele din piele . Mastocitele elibereaza histamina in cateva
minute , cauzand edemul localizat , eritemul si pruritul
Combaterea acestor stari se face prin evitarea alergenelor , prin terapie medicamentoasa si prin imunoterapie .
Imunoterapia / hiposensibilizarea consta in administrarea planificata a alergenului la pacient pentru a diminua sinteza
de IgE .
Alergenul – injectat saptamanal = in caz de rinita alergica , astm bronsic , anafilaxie la veninul de insecte .
Desensibilizarea= o metoda de tratament, care presupune administrarea repetata si controlata de doze mici de Ag.

2) Reactii de hipersensibilizare de tip II – de tip cytotoxic , dependente de Ac , sunt consectinta actiunii fagocitelor
asupra celulelor nucleate.
Mediatori : IgM , IgG si componente ale sistemului complement : C3 .
Celulele efectoare:
- macrofage
- neutrofile
- eozinofile
- celule NK => toate au receptori pentru regiunea Fc a imunoglobulinei si receptori pentru C3.
Reactiile citotoxice dependente de Ac sunt consecutive aloimunizarii, adica au loc dupa contactul cu Ag unui organism
ale aceleiasi specii.
Aloimunizarea apare in urmatoarele situatii:
- transfuzii de sange izogrup
- aloimunitatea feto-maternala in caz de incompatibilitate Rh
- transplant de tesuturi si organe.

3)Reactiile de tip III sunt dependente de complexele imune si sunt consecinta formarii si persistentei complexelor
imune in organism.
In vivo, complexele imune se formeaza cand Ac intalnesc Ag specific. Complexele imune sunt eliminate din circulatie,
iar persistenta lor conduce la manifestari patologice.

Complexele imune in vivo se formeaza in urmatoarele 3 situatii:

1) in infectii cronice cu:
- streptococ alfa-hemolitic
- stafilococ
- virusuri hepatice B, C
- HIV => Ag persista timp indelungat -> se sintetizeaza Ac specifici, se formeaza complexe imune care se
depun in tesuturi.
2) complexele imune pot fi rezultate in urma unor procese patologice autoimune. Sinteza continua de Ac determina
formarea complexelor imune care nu pot fi eliminate in ritmul formarii si se depun.
3) complexele imune se pot forma cu Ag exogene care nu se multiplica in organism, dar patrund in mod repetat in
cantitate mare => astfel, Ag animale, vegetale, fungice, dupa inhalarea repetata in plamani, induc sinteza locala a Ac si
formarea complexelor imune.
Complexele imune interactioneaza cu celulele sistemului imunitar (macrofage, limfocite) producand activarea sau
inactivarea lor.
Eliminarea complexelor imune din organism depinde de urmatorii factori:
a) dimensiunile complexelor imun;
b) izotipul Ac
c) disponibilitatea proteinelor complementului.
Complexele imune sunt legate de receptorii celulelor din compartimentul de transport. Celulele transportoare ale
complexelor imune sunt eritrocitele.

Maladii determinate de complexele imune

I. Maladia pulmonara a fermierilor
- indusa de complexele imune cu Ac specifici fata de Ag actinomicetelor => acestea sunt microorganisme cu un
caracter intermediar intre bacterii si ciuperci; unele sunt patologice pentru om, putand determina chiar astm bronsic
- aceste actinomicete se dezvolta pe suprafata materialelor vegetative si sunt inhalate impreuna cu praful, inducand
astfel maladia.
20
 II. Maladia pulmonara a crescatorilor de pasari -> determinata de C.I formate in vivo cu Ag aviare
Reactiile de tip IV/de hipersensibilitate intarziata -> necesita mai mult de 12 h pentru a putea fi evidentiate.
 Particularitati:
- aparitie lenta, cu amplitudine maxima la 24-72 h de la contactul cu Ag;
- nu afecteaza un organ tinta, ci este o stare sistemica cu simptome generalizate;
- sunt dependente de Ac, de limfocitele T;
- se manifesta in tesuturi vascularizate SI nevascularizate.
Declansatorii acestor reactii sunt:
- substantele anorganice:
 clorura de mercur
 sulfatul de nichel
 componenti ai cromului
 coloranti de anilina
- glucidele
- substantele proteice produse de Mycobacterium tuberculosis (tuberculina)
- celulele intregi al caror perete este rezistent la actiunea Ac si complementului
- fungii (Candida)
- parazitii
- virusurile (rujeolic, herpetic).

Se cunosc 3 tipuri de reactii IV:

A) Reactie de hipersensibilitate intarziata de tip tuberculinic
- tuberculina = o substanta proteica netoxica care se elimina extracelular
- la organismele infectate sau care au o experienta anterioara a contactului cu Ag Mycobacterium tuberculosis
dobandita prin vaccinare, reinjectarea celulelor de M. tuberculosis vii sau moarte determina o reactie de hipersensibilitate
intarziata severa => se produc leziuni tisulare cu eritem local, reactie inflamatorie, puroi si necroza atunci cand reactia
este “+”
- dupa contactul secundar cu Ag de M. tuberculosis se produc 2 tipuri de raspuns:
 o reactie locala, cu aparitia unei congestii si a unui edem la locul infectiei
 o reactie focala care consta in activarea focarelor de tuberculoza existente in organism => focarele se activeaza
printr-o reactie inflamatorie locala.
B) Reactie de hipersensibilitate granulomatoasa
- se manifesta intre 21-28 de zile
- granuloamele se formeaza prin agregarea si proliferarea macrofagelor => pot persista cateva saptamani
- aceasta reactie este produsa de Ag persistente, fiind cea care determina efectele patologice ale infectiei cu M.
tuberculosis
! ! ! Granulomul pulmonar este consecinta reactiilor inflamatorii cronice a tesuturilor care inconjoara celulele
infectate cu M. tuberculosis.
C) Reactie de hipersensibilitate de contact/Dermatita de contact
= inflamare a tegumentului, ca o leziune tegumentara cu eritem, edem si distrugerea epiteliului la locul de
contact cu alergenul
! ! ! Reactia este maxima la 48-72 h dupa contact.
- este rezultatul sensibilizarii limfocitelor
- in general, la om, dermatitele de contact sunt provocate in mediul profesional (ciment, uleiuri, coloranti, etc.)
- testarea se face prin aplicarea substantei direct pe tegument -> reactia se citeste dupa 48 h => o reactie “+” se
manifesta prin eritem si eruptie veziculara.
*Anticorpi anafilactici: Reaginele
sunt Ac care fixeaza prin fragmentul lor Fc pe receptorii specifici exprimati la suprafata bazofilelor si mastocitelor.
Se disting 2 tipuri:
- Ac cu fixare lenta in numar mic, dar cu o fixare puternica
- Ac cu fixare rapida
*Mediatorii reactiei anafilactice
Activarea bazofilelor antreneaza doua fenomene care stau la baza eliberarii mediatorilor:
-Eliberarea mediatorilor preformati din granule
Granulele bazofilelor si mastocitelor fuzioneaza cu membrane celulara si isi elibereaza continutul in mediul
extracelular: histamina, injectarea histamine subcutanat, bronhoconstrictie prin actiune directa,heparina, etc.
-Sinteza de mediatori de neoformatie in membrane celulara
-Sinteza de citokine

21
 Capitolul 3

Antigenele (Ag)
Ag = structuri moleculare ce sunt recunoscute de catre receptorii limfocitari specifici ai sistemului imun.
Receptorii limfocitari sunt prezenti pe : limf. T = TCR (”T” cell receptor) si limf. B = BCR
Ag – componente:
 Un purtator „carrier” – cea mai mare componenta
 Epitop -> confera individualitate chimica + specifica antigenica mol. Nonself
Nu intreaga molecula de Ag reactioneaza cu receptorul limfatic(=paratop), ci doar o mica parte din ea ( = epitopul).
2 Tipuri de Ag : exogene – bacterii, virusuri, paraziti
endogene – tumorale
Imunogenitate = capacitatea Ag de a induce un raspuns imun, in tot organismul individului
Antigenitatea = proprietatea Ag de a se combina cu Ac (receptorul limf.)
*Toate imunogenele sunt Ag, nu toate Ag sunt imunogene
Odata recunoscute Ag de catre cel. SI, daca sunt imunogene, declanseaza o serie de reactii imune :
1. Activarea limfocitelor care poseda Ac potriviti
2. Sinteza de Ac specifici
3. Instalarea memoriei imunologice
4. Raspunsul imun efector specific

Conditiile dependente de molecula de Ag:

A. Molecula sa fie straina, „non self” pt ca nu se produc reactii cu componentele „ self”.
a) Ag autologe – se gasesc in cadrul aceluiasi individ
b) Ag singenice – se gasesc la indivizi identici genetic (Ex: gemenii monozigoti ).
c) Ag alogene – se gasesc la membrii diferiti genetic ai aceleasi specii
d) Ag xenogenice – se gasesc la specii diferite
B. Greutatea moleculara – sa fie mai mare de 40 Kda. Marimea poate influenta in 2 moduri imunogenitate:
a) Nr. Si diversitatea epitopilor creste proportional cu dimensiunea proteinei
b) Moleculele mari pot fi fagocitate
Haptenele = molecule prea mici pt a fi imunogenice, cunoscute si sub denumirea de Ag „incomplete” sau „partiale”.
Nu pot induce un raspuns imun prin ele insele, dar pot reactiona cu produsii acestui raspuns. Ex de haptene: antibiotice,
analgezice.
Haptenele pot deveni imunogene daca sunt cuplate in vivo sau in vitro cu o molecula de dimensiuni mari, de regula o
proteina, care ea insasi este imunogena = mol. Carrier .
C. Structura moleculei, compozitia chimica si structura spatiala conditioneaza imunogenitatea Ag:
Proteinele sunt cele mai puternic imunogene, Lipoproteinele sunt imunogene proteice complexe, prezente pe membr.
Multor celule , Polizaharidele sunt marea majoritatea neimunogene.

Epitopii, numiti si grupari determinate sau determinanti antigenici sunt situsuri, aflate pe suprafata sau in interiorul Ag
cu care reactioneaza Ac si receptorii celulelor T sau B.
Anticorpii poseda un situs de combinare, paratop. Efectorii celulari ai Rasp. Imun Specific sunt limf. T si B. Cele mai
multe Ag sunt timo-dependente : necesita recunoasterea de catre ambele limfocite.
Epitopii pot fi : lineari sau discontinui.
Au ca functii : determina specificitatea moleculei de Ag, sunt imunoreactivi si intre ei exista competitie antigenica.
Imunopotenta = capacitatea unei regiuni a moleculei de Ag de a servi drept antigenic si de a induce un raspuns imun
specific. DPDV al imunopotentei, exista epitopi: dominanti, subdominanti si criptici.
D. Sa aiba o perioada de persistenta in organism, in special epitopii
E. Cantitatea optima de imunogen
F. Cunoasterea intervalului de timp dintre administrarile unui vaccin.
G. Asocierea cu adjuvantii

Conditiile dependente de organism :

a) Varsta individului
b) Conditia fiziologica a organismului
c) Specia
d) Diferentele genetice
e) Calea si modalitatea de acces a Ag la sistemul imun al organismului gazda.

22
 Clasificarea Ag:
- in functie de structura, origine, sursa, inrudire genetica, modul de prezentare.
Antigenele T D (T dependente) – necesita cooperarea limf. B cu limf. T helper pt inducerea de Ac specifici.
Antigenele T I (T independente) – mol. Ce nu sunt prelucrate in APC, capabile sa stimuleze limf. B. Sunt de 2 tipuri :
 Ag T I de tip 1 – provoaca multiplicarea mai multor clone de limfocite, indiferent de specificitatea acestora.
 Ag T I de tip 2 – induc un raspuns specific, prin legarea receptorilor IgM.
Clasificarea Ag:
1. In raport cu capacitatea de a induce r. Imune si de a reactiona cu Ac :
Ag complete / incomplete (haptene)
2. In raport cu modul de formare : naturale / sintetice
3. In raport cu originea : animale / vegetale / bacteriene / virale
4. In functie de sursa Ag: externe / interne
5. In raport cu gradul de inrudire genetica: autoAg / Ag singene / aloAg / xenoAg
6. In functie de intensitatea raspunsului imun: slab imunogene/ puternic imunogene
7. In functie de forma sub care apar: Ag solubile / Ag celulare

Antigenele MHC = complexul major de histocompatibilitate

Se mai numesc si Ag de transplantare. In functie de capacitatea lor de a stimula raspunsul imun de respingere a grefei,
avem Ag MHC tari + slabe.
Ag tari -> apartin claselor I si II + sistemului HLA (human leucocyte Ag); principala bariera in calea transplantului de
tesuturi, organe.
Ag usoare -> determina respingerea lenta a grefei de piele (cca 200zile)

3 Clase de molecule de MHC : I , II , III.

Ag MHC de clasa I :
- prezente pe membrana tuturor celulelor nucleate din organsim, rol in prezentarea epitopilor.
- o molecula de MHC cl I este alcatuita din:
 1 lant H (heavy) polipeptidic glicolizat, asociat cu B-2 microbulina (polipeptid din ser)
Catena H este distribuita in urmatoarele 5 domenii: 3 domenii extracelulare,1 transmembranar, 1 hidrofil cito-
plasmatic.
Ag MHC de clasa II :
- sunt tot glicoproteine membranare, insa sunt codificate de genele din clasa II ale MHC.
- formate din 2 lanturi polipeptidice: lant alfa si unul beta
- distributie celulara mai redusa, situate in special pe monocite, macrofage, celule dendritice
- rol de a prezenta limf. T helper epitopi rezultati din APC
Ag MHC de clasa III :
- nu sunt membranare, nu au rol in prezentarea Ag
- unele sunt implicate in raspunsul imun, in distrugerea celulelor:
 Direct – prin THF –alfa si beta
 Prin intermediul Ac specifici – componentele complementului C2, C4, factorul B
- rol in producerea de anafilatoxine si subst. Chemotactice

Ag tumorale :
Clasificare, dupa modul de inductie a exprimarii genice, Ag prezentate pe celula maligna:
# Ag virus-induse, exprimate in novo
# Ag celulare derepresate odata cu cancerizarea

Alte Ag :
Ag virale – componente proteice ale capsidei virale
Ag bacteriene – de mai multe categorii:
 “O” somatice
 “H” flagelare sau ciliare
 “F” fimbriare
 “K” de invelis
 “Vi ” de suprafata
Ag parazitare – pot fi particulare (legate de celula) sau solubile. Ex: Plasmodium, Ieishmania, Toxoplasma,
Trypanasoma.
Ag celulare – prezente pe membrana sau in interiorul celulelor pluricelulare. Ag sistemului ABO

23
 Superantigenele :
- familie de molecule care stimuleaza un numar foarte mare de LT
- majoritatea lor sunt exogene, toxine ale unor bacterii ; pot fi si endogene
- cele mai studiate sunt: superAg Mis (minor lymfocyte-stimulating) existent doar la soareci
- mecanism de actiune diferit de Ag clasice: stimuleaza LT in forma sa intergrala, fara a fi in prealabil prelucrat in
peptide si se leaga de alti AA
Imunizarea:
Cuprinde o prima administrare pe cale subcutanata intramusculara, intraperitoneala sau i.v. a Ag urmata tot la 3
saptamani de rapel. Se pot obtine 2 tipuri de seruri:
1. Imunoseruri polivalente – reactiv complex, variabil dupa fiecare rapel dar de mare afinitate.
Seruri monoclonale – foarte omogene, pot avea o reactii incrucisate neasteptate si o afinitate variabila.

Capitolul 6

Complexul major de histocompatibiitate (MHC)

Prinderea sau respingerea unui tesut depinde atat de structura antigenica a donatorului cat si de cea a receptorului si
denumesc Ag raspunzatoare de rejet drept antigenice de transplantare sau compatibilitate histologica.
Tipuri de grefe:
-autogrefele-efectuate in cadrul aceluiasi individ
-singrefele/izogrefele-implica transferal de tesut normal intre indivizi identici genetic
-alogrefele/homogrefele-reprezinta transferul tesutului normal intre indvizi genetic diferiti din cadrul aceleasi specii
-heterogrefele/xenogrefele-implica transferul tesuturilor intre indivizi din specii diferite

In timp s-a demonstrate ca incompatibilitatea dintre diferite tesurturi variaza, gazda putand elima grefa violent sau
lent, ducand la concluzia ca exista 2 categorii de complexe genice: una incadrata in complexul major de
histocompatibilitate (MHC) iar cea de a doua in complexe minore de histocompatibilitate (mHC)

Caracteristici ale antigenelor de histocompatibilitate

- sunt antigene prezente pe suprafata tesuturilor sau celulelor
- induc raspunsul imun al organismului
- cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii genelor MHC

Clasificarea genelor MHC:

- Genele clasei I-codifica Ag fr transplantare de pe suprafata celulara si Ag serologice
- Genele clasei II-codifica o serie de Ag numite Ag Ia exprimate primar pe limfocite; controleaza si nivelul
raspunsului fata de anumite Ag si se numesc gene Ir
- Genele clasei II-controleaza expresia unor component ale sistemului complement

Localizare: complexul MHC se afla pe bratul scurt al cromozomului 6

Distributia moleculelor MHC:
- Ag MHC de clasa I- se gasesc pe suprafata tuturor celulelor nucleate sip e plachete
-rol in prezentarea la suprafata a unor Ag endogene limfocitelor CD8 pozitive
- Ag MHC de clasa II-se gasesc pe suprafata macrofagelor,celuleor T umane avtivate, celulele dendritice,limfocotele
B, cellule endoteliale

Structura:
MHC I si II sunt glicoproteine de suprafata celulara, contin 10% carbohidrati si 90%proteine
-MHC I-constituit din 2 lanturi polipeptidice:alfa (lant greu) si un lant mai mic, asociat necovalent, beta2-
microglobulina.
MHC II-format din asocierea necovalenta a 2 lanturi polipeptidice alfa si lantul beta

Functiile MHC:
-prezentarea antigenului
-MHC I si II pot servi drept tinte pentru raspunsul imun in rejetul grefelor
-semnalizare prin intermediul moleculelor co-receptor pentru celulele T citotoxice si Thelper
-producerea de Ac anti-MHC la recipientul incompatibil in cazul transplantelor
-reactie limfocitara mixta
-reactia grefa contra gazda
-reactia de limfoliza alogeneica mediate celular
24
 Capitolul 8

Organele cu rol in imunitate

Sunt 3 tipuri de organe imune:
 Stem
 Primare
 Secundare
Organele sușă:
1. Sistemul hematopoietic si celulele stem
2. Mezodermul embrionar si ficatul fetal
3. Maduva osoasa
Organele limfoide primare
1. Timusul = organ limfoepitelial, in interior e populat cu promocite= precursoare ale limfocitelor T.
-in timus productia de limfocite e continua, realizata in absenta oicarui stimul antigenic.
Zona corticala este impartita intr-o regiune periferica subcorticala ce contine limfocite proaspat intrate in timus si
corticala profunda. Se produce selectia pozitiva a limfocitelor T.
Zona medulara – characteristic ei este prezenta corpusculilor Hassall. Se produce selectia negative a limfocitelor T. in
urma selectiilor “-” si “+” din timus sunt eliminate 95% din clonele de ly T, doar 1-5% sunt exportate in circulatie in
organelle limfoide secundare.
2. Maduva osoasa hematogena este sediul celului stem pluripotente si a celulelor precursoare mieloide si limfoide.
Acestea au 2 proprietati principale:
 Se autogenereaza pt a mentine constant nr de cellule stem
 Se diferentiza spre una din seriile sanguine(granulocitara, eritrocitara, monocitara, limfocitara, megacariocitara)
-se gasesc: cellule suse, hematii, PMN, monocite, limfocite B
In etapele initiale de embriogeneza, principalul furnizor de cellule susa pentru toate elementele figurate ale sangelui
este ficatul embrionar.
Organele limfoide secundare (periferice):
 Ganglionii limfatici= structure limfoide mici nodulare, conectate direct la circulatia limfatica.
-Contin 3 categorii principale de celule:
 Celule limfoide (LT, LB)
 Celulele sistemului macrofag mononuclear
 Cellule dendritice si cellule conjunctive
-Au functie dubla: excluderea agentilor patogeni si dezvoltarea raspunsului imun specific
 Splina este organul limfoid cel mai voluminos, al 2lea ca importanta.
-se aduna si se distrug celule moarte si e sediul de depozitare a rezervelor de fier.
 Amigdalele reprez principalul organ al inelului limfatic Waldeyer. Ofera protective cailor respiratorii superioare.
 Placile Peyer sunt aglomerari de cellule limfoide associate mucoasei intestinului subtire. Sintetizeaza Ig din clasa
IgA care controleaza popularea bacteriana a IS.
 Apendicele este organ limfoid anexat tubului digestive.
Inelul limfatic Waldeyer, placile Peyer si apendicele sunt reunite sub denumirea GALT(gut-associated lymphoid
tissue), colecteaza antigenele de pe suprafata epiteliala a tractului gastro-intestinal.

Capitolul 9

Celulele implicate in raspunsul imun

Limfocitele T si B, sunt elementele centrale ale raspunsului imun specific, urmate de celulele NK, celule fundamentale
alaturi de fagocite in imunitatea naturala. Monocitele/Macrofagele, neutrofilele, eozinofilele, bazofilele si mastocitele
actioneaza in diferite momente ale raspunsului imun. Trombocitele intervin in lupta antiparazitara iar globulele rosii
permit eliminarea complexelor imune, jucand un rol important in imunitate.
Morfologia celulelor imunitatii
La adult limfocitele sangvine variaza intre 1000 si 4000/mm 3.
Pe baza caracterelor morfologice, este posibila identificarea a doua tipuri de limfocite normale:
 Limfocite mici (7-9 µm). Procentul lor depaseste 85% din totalul de limfocite. Aceasta grupa neomogena
cuprinde cea mai mare parte din limfocitele T, limfociteleB, celulele dentritice si rarele celule stem hematopoietice
circulante.
 Limfocitele mari cu granulatii (diametrul mai mare de 9-12µm ) Procentul lor este de 5% pana la 15% din totalul
de limfocite. Se gasesc cel putin doua tipuri de celule: NK si limfocitele T citotoxice.

25
 Clasificarea limfocitelor
Dupa functiile limfocitelor. Studiul acestora a demonstrat ca pe langa limfocitele B, exista si o mare varietate
functionala de limfocite T ajutatoare (helper), supresoare, citotoxice sau responsabile cu imunitatea intarziata.
Functionalitatea diversa este dificil de studiat in practica curenta.
Celulele stem hematopoietice multipotente si progenitorii
La om, studiul progenitorilor hematopoietici se face pe culturile de celule medulare sau sanguine.
Procentul de celule stem hematopoietice si de progenitori, intre celulele mononucleate din maduva osoasa umana, este
o celula la 300-600. Caracteristicile celulelor hematopoietice sunt: pe de-o parte absenta markerilor de diferentiere si pe
alta parte, prezenta antigenului CD34.
In timpul diferentierii limfocitelor B si T celulele pierd progresiv antigenul CD34 si exprima in schimb moleculele
CD2 (limfociteleT) si CD19 (limfocitele B)

Limfocitele
Limfocitele sunt celule care in cursul elaborarii raspunsului imun, recunosc specific antigenul si de aceea se mai
numesc imunocite. De aici deriva denumirea de sistem limfocitar=sistem limfoid. Toate celulele acestui sistem poarta pe
suprafata lor, molecule cu rol receptor, capabile sa recunoasca specific determinantii antigenici straini.
In conceptia moderna, limfocitul este celula centrala a sistemului imunitar.
Limfocitele mature au dimensiunile cuprinse intre 8-15 Ωm cu un nucleu mare si rotund. Recunosc si reactioneaza cu
non-self-ul prin intermediul unor receptori de membrana pentru antigene (BCR, TCR)
Procesul de maturare a limfocitelor, se desfasoara in doua faze:
 Faza antigen-independenta are loc la nivelul organelor limfoide primare.
 Faza antigen-dependenta are loc la nivelul organelor limfoide secundare unde celula „virgina” sau „naiva” este
stimulata antigenic, si se transforma in limfocit matur cu memorie imunologica si/sau functii efectoare.
In functie de modul si locul de instruire al precursorilor, limfocitele se impart in doua clase, sau subpopulatii majore:
clasa celulelor T – timodependente si clasa celulelor b –medulardependente. Ele neputand fi deosebite decat prin
evidentierea tipurilor de receptori pentru antigen (BCR sau TCR)

Caracterele comparative ale limfocitelor B si T

Limfocite B Limfocite T
Maturare Maduva osoasa Timus
Receptor Ag BCR-Ig de membrana TCR
(IgM, D, G,A,E)
Ag recunoscut Native solubile Prelucrate-peptide legate
de molecule MHC
Epitopi Conformationali Secventiali
Secventiali de suprafata
Imunitate Imorala Celulara
Markeri CD19-32 CD3
CD40 CD4
CD8

In afara celulelor T si B, in populatia limfocitara exista o a 3-a clasa care cuprinde limfocitele nule sau celulele NK.
Cele mai semnificative functii ale limfocitelor sunt:
 Pastreaza memoria imunologica dupa un prim contact cu antigenul
 Limfocitele activate secreta mediatori moleculari (limfokine) cu rol in imobilizare si augmentarea imunitatii
celulelor efectoare nespecifice.
 Recunoasterea epitopilor
 Unele limfocite pot actiona diect asupra celulelor tinta

Clasa limfocitelor B (LB)

Limfocitul B este celula efectoare a raspunsului imun mediat umoral, dar are si rolul de captare si prezentare a
antigenului specific.
Limfocitul B recunoaste si prezinta numai antigenele moleculare mici (peptide). Dupa stimularea antigenica se
diferentiaza in plasmocite, secretoare de anticorpi, si limfocite cu memorie in functie de natura receptorului.
Trecerea de la celula stem la LB matur si apoi in plasmocit se face printr-o serie de etape intermediare
Celula stem multipotentaCelula pro-BCelula pre-BLimfocitul B imaturLimfocitul B
matur(„virgin”)Limfoblast (celula capabila sa se divida) Plasmocit
Limfocit B cu memorie
26
  Limfocitul B matur – este stadiul final al fazei antigen indepndente. Poate fi gasit in maduva osoasa, in organele
limfoide secundare si in sangele periferic. Organizarea acestor celule se face in clone; fiecare clona provenind dintr-o
singura celula, cu un anumit receptor de Ag. Toti membrii unei clone ai aceleasi tipuri de gene si drept urmare
imunoglobulinele de membrana rezultate (BCR) vor recunoaste acelasi epitop existent pe suprafata antigenelor native
solubile,fie ca este unul conformational fie unul secvential.
 Limfoblastul (12-15 µm) – Aparut in urma activarii limfocitelor B mature. In acest stadiu celula poate incepe
productia de Ig, dar in cantitate redusa.
 Plasmocitul (pana la 20 µm) – stadiul final din evolutia LB.
-durata de viata este de cateva zile si poate produce 5-10.000 molecule de Ig/secunda.
 LB cu memorie. Sunt celulele cu viata lunga care exprima pe suprafata receptori de antigen de tip IgG si IgA. La
un nou contact cu Ag, aceste celule se activeaza rapid, si se transforma in plasmocite care secreta Ig de mare afinitate.

Clasa limfocitelor T (LT)

-80% din totalul limfocitelor circulante
-valori normale in sange – 1620-4320/mm3 (intre una si 18 luni)
- 590-3090/mm3 (dupa 18 luni)
-isi au originea in celula stem multipotenta localizata in maduva osoasa la adult si in ficatul embrionar.
Exista doua topuri de receptori: TCR1 si TCR2 format din alfa si beta, care impart LT in doua lineaje diferite.
Limfocitele T realizeaza urmatoarele functii:
-lizeaza celulel care exprima molecule nonself pe suprafata lor
-regleaza raspunsul imun
-mediaza reactiile de hipersensibilitate intarziata
Aceste functii sunt rezultatul heterogenitatii functionale si se datoreaza activarii unor subspopulatii distincte de
limfocite T:
-Limfocite Tc- au pe suprafata lor markerul T8 (CD8)
-Limfocite Th-au pe suprafata markerul CD4
-Limfocite Ts (CD4)
-Limfocite Td sau Tdh (CD8)
Limfocitele Th (helper)
LTh stimuleaza functiile LB, a celulelor T citotoxice si LT supresoare a caror activitate este ependenta de
interactiunea prealabila a antigenului.
LTh recunosc numai determinanti antigenici cuplati cu molecule MHC de clasa II si prezenti de celulele
prezentatoare de antigen(APC)
CD4 pozitive pot fi de doua topuri: LTh1 (activeaza raspunsul imun celular) si LTh2 (activeaza LB specifice)
Limfocite T citotoxice (LTc sau LTC)
Au un rol important in apararea antivirala, si sunt principalele celule efectoare cu rol in respingerea acuta a grefelor si
in distrugerea celulelor tumorale.
Limfocitele T supresoare (LTs) - au functii reglatoare ale raspunsului imun si determina limitarea expansiunii
clonale a LT si LB si suprimarea raspunsului imun.
Limfocitele Ts - se pot clasifica, dupa natura inhibitiei: nespecifice, antigen-specifice si imunoglobulin-specifice.
Limfocitele T amplificatoare (LTa) - au rolul de amplificare a diferentierii si proliferarii celulelor K, NK, Tc.
Celulele NK. (15% din totalul limfocitelor)
Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici LT sau LB si de aceea au fost denumite celule
„nule”. Ele actioneaza asupra celulelor tinta pe care le distruge in prezenta anticorpilor, fara interventia complementului.
Celulele NK ucid, fara restrictie MHC, celulele tumorale, celulele infectate viral, bacterian, sau bacterii izolate, fungi,
paraziti, desi nu au receptori specifici pentru antigen.
Distrugerea celulelor se poate realiza prin:
 Citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi –ADCC
 Citotoxicitatea directa. Principalele etape ale procesului litic sunt:
-Recunoasterea si „legarea” tintei
-Activarea mecanismelor litice
-Lansarea loviturii litice
-Desprinderea de pe celula tinta.
Celule prezentatoare de antigen (APC)- au ca rol prezentarea la suprafata celulei (pe membrana) a epitopilor
antigenelor straine, cu scopul recunoasterii acestora in vederea initierii reactiei imune.
Macrofagele. (20-25 µm)
Sunt celule de prima importanta ale sistemului imunitar; recunosc; fagociteaza si prelucreaza intracitoplasmatic
structurile non-self pe care le prezinta apoi sub forma adecvata limfocitelor T.

27
 Macrofagele au si o functie de reglare a raspunsului imun regland intensitatea stimului antigenic, dar intervin si in
activitatea limfocitelor.
Macrofagele au si un efect citotoxic sau citostatic asupra celulelor tumorale asupra carora actioneaza impreuna cu Nk
Macrofage activate - apar numai in cursul reactiei imune. Pentru a fi activate necesita primirea unui semnal activator
de la limfocitele Th1.
Macrofagele armate - reprezinta un subset de celule fagocitare care actioneaza selectiv si specific asupra unui anumit
antigen. Semnalul stimulator eliberat de LT
Celule dendritice. (DC)
Caracteristica functionala majora a DC este capacitatea de stimulare a LT, in cadrul initierii raspunsului imun si de
fagocitoza.
Astrocitele.
Au rolul unui pivot intre LT si neuroni si au o activitate fagocitara, secretorie si functia de prezentare a antigenului
catre LT.
Celulele Langerhans- se gasesc in piele si stimuleaza LT.

Capitolul 10

Structuri moleculare de membrana cu rol imunologic

Prin descoperirea tehnicii de producere a anticorpilor monoclonali (AcMo), s-au putut identifica populatiile si
subpopulatiile limfocitare T si B. Aceste proteine au fost denumite antigene sau markeri, intrucat pot sa diferentieze si
sa identifice, sa marcheze diferitele populatii limfocitare.
A fost stabilit grupul de AcMo („cluster”) care evidentiaza aceeasi structura antigenica de membrana, grup care a fost
reunit sub denumirea de clase de diferentiere (CD) si o cifra.
Markerii CD – clasele de diferentiere
Antigenele CD sunt utilizate nu numai in clasificarea limfocitelor, ci si in identificarea celulelor care participa la
raspunsul imun, in izolarea acestora si stabilirea rolului lor functional. Unele CD sunt exprimate pe toate celulele unei
populatii sau subpopulatii, aflate pe toate treptele dematurare si se numesc panmarkeri.
Principalele antigene de diferentiere celulara (CD) evisentiabile cu AcMo.
Limfocite T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD7
Limfocite B: CD19, CD20, CD21, CD79
Antigene de activare: CD25
Markeri NK: CD56, CD57
Markeri mielo-monocitari: CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD16
Alti Markeri: CD45, CD45RA, CD45RO
Markerii sunt implicati direct in activarea si functia celulelor, avand diverse roluri:
 De receptori
 De trasnmitere a semnalului de activare
 De promovare a adeziunii si a interactiunii celula-matrice extracelulara.
Receptorul pentru antigen al celulei T.
Structura de recunoastere a antigenului de pe suprafata celulara este receptorul celulei T pentru antigen (TCR)
Exista doua tipuri de TCR:
 TCR-1 ; apare in ontogenie
 TCR-2 ; acest tip de receptor sunt predominante in viata adulta
Alti markeri T
 Co-receptorii: Cele mai importante celule auxiliare sunt CD4 si CD8.
-Co-receptorul CD4 se leaga de moleculele MHC de clasa II si este prezent pe suprafata LTh
-Co-receptorul CD8 se leaga de MHC de clasa I si se afla pe suprafata LTc/s sau a precursorilor lor.
Ambii co-receptori sunt stans asociati cu TCR si au functia de semnalizare, de traducere a
semnalului, si de intarire a adeziunii limfocitului de APC (CD4) sau de celula tinta (CD8)
-Alti co-receptori. Alte molecule cu rol de co-receptor asociat sau nu cu cel de adeziune:CD45, CD40L,
CD28, CTLA-4, CD5 si CD27. Acesti receptori si co-receptori au un rol foarte important in procesul de recunoastere
antigenica, de activare si proliferare limfocitara, in celula de cooperare celulara, si in functiile efectoare.
 Markerii pan-T sunt reprezentati de antigenele CD2, CD5, CD7, care sunt prezente la nivelul celulelor
imature si mature.
Structura TCR alfabeta
Limfocitele T (TCR) recunosc antigenulpe suprafetele celulare numai in contextul produsilor MHC, fenomen de
restrictie MHC. Antigenele sunt reprezentate de oligopeptide legate in cupa MHC I sau II
TCR este format din lanturi alfa si beta, fiecare dintre ele prezentand cate doua domenii de 110 aminoacizi.

28
 Pe suprafata limfocitelor T moleculele TCR sunt asociate stabil cu un complex de molecule invariabile numit CD3.
Regiunea transmembranara a CD3 contine reziduuri acide cu sarcina negativa.
Structura complexului TCR:CD3. Receptorul pentru antigen al celulei T este format din 8 lanturi polipeptidice.
Doua sunt lanturi alfa si beta ale TCR, care recunosc antigenul
Organizarea genelor pentru TCR. TCR este molecula responsabila de recunoasterea specifica a complexului
antigen MHC.
Pentru lantul beta genele se gasesc pe cromozomul 7 la om si constau in aproximativ 100 de segmente genice V
Pentru lantul alfa genele se afla pe cromozomul 14 la om. Exista aproximativ 100 segmente genice V.
In cazul genelor TCR functioneaza mecanismul excluziei alelice.

Receptorul pentru antigen al celulelor B (BCR)

Anumiti receptori sunt si markeri pentru unele celule: receptorii pentru antigen pe suprafata LB sunt si markeri
pentru acestea, deoarece LB sunt singurele celule din organism care poseda molecule de Ig sub forma de proteine
integrale.
Celule B mIg Ig secretate Markeri membranari
Celula stem - - MHC II
CD10
CD19
CD38
Pro-B - - CD45R
MHC II
CD19
CD38
CD40
Pre-B Lant µ - CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD38
CD40
B imature IgM - CD45
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B mature naive IgM, IgD - CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Limfoblast B - IgM CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B cu memorie IgG,IgA, IgE - CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Plasmocit - -IgG,IgA, IgE CD19
CD20
CD21
CD38

29
 PCA-1
Alti markeri ai celulelor B
 Markeri pan-B, sau markeri de lineaj, sunt reprezentati de CD19 si CD20.
 Co-receptori.
-CD19 SI CD21 (CR2) se cupleaza simultan cu BCR
-CD45 participa la semnalizarea BCR
-CD40 intervine in proliferarea Ag-dependenta a LB naive in repaus si creste exprimarea moleculelor
membranare din familia B7 favorizand cooperarea LTh cu LB
-Familia B7 (B7-1 si B7-2)
-Prezenta moleculelor MHC de clasa II
 Molecule de adeziune celulara faciliteaza interactiunile LB-LT prin mentinerea si stabilizarea legaturii dintre
aceste doua tipuri de celule: LFA-1,LFA-3 (CD58), ICAM-1 (CD45), V-CAM (CD106).
Moleculele de adeziune celulara.
Moleculele de adeziune celulara (Cam) sunt glicoproteine integrale. Ele se impart in cinci familii: integrine, selectine,
cadherine, molecule mucine-like si superfamilia de imunoglobuline.
 Integrinele sunt formate dintr-un lant alfa, care contine situsuri de legare pentu cationi si un lant mai mic beta.
Integrinele se leaga de CAM de pe alte celule si/sau de matricea extracelulara. Cea mai cunoscuta clasificare a
integrinelor este dupa natura lantului beta (beta1-beta7) si cuprinde trei familii imunologic importante:
 Subfamilia beta1 integrinelor
 Subfamilia beta2 integrinelor
 Subfamilia beta3 integrinelor (citoadezinelor)
 Selectinele (adresine/LEC-CAM) – au rol in orientarea limfocitelor spre orientarea limfocitelor spre ariile lor
de la nivelul organelor limfoide secundare, si se leaga selectiv de carbohidranti.
Se cunosc: selectine P (trombocite sau plachete sangvine) sau CD62P
selectine E (endoteliale)
selectine L (leucocitare)

Capitolul 11

Mediatorii moleculari ai raspunsului imun

A. Citokinele – constituie un ansamblu heterogen de molecule de natura glicoproteica sau proteica care se leaga de
receptorii membranari specifici prezenti pe suprafata celulei. Sunt recunoscute ca mediatori ai imunitatii, inflamatiei,
proliferarii si diferentierii unor linii celulare. Se prezinta sub forma de monomeri (IL-1, IL-2), dimeri (IL-5) sau trimeri
(TNF). Interleukine au rol ca mesageri interleucocitari.
Avem: limfokine (secretate de limfocite), monokine (produse de monocite), prostaglandine (PG) si interferoni
(IFN).
Clasificare: a) familia factorilor de necroza tumorala (TNF-alfa, LT-alfa, beta);
b) factorii hematopoietici (EPO, IL-3, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, OSM, LIF, SCF, trombopoietina);
c) interferoni (IFN-alfa, beta, gama);
d) fam. factorilor de transform. a cresterii (TGF-alfa, beta1,2,3, inhibin, activin);
e) alti factori de crestere (epiderm, cel. endoteliale, TGF-alfa, fibroblasti, keratinocite, derivati din trombocite, nervi,
hepatocite, insulin-like I, II);
f) fam. intercrinelor (IL-8, mGSA, IP-10, PBT, PF-4, CTAP3, NAP-2, SCDF, MCAF, MIP- 1 alfa si beta, RANTES, I-
309);
g) neclasificati (MIF, ACT-2, eotaxin).
Caractere comune: - efectele sunt redundante, asemanatoare;
- se fixeaza pe receptori specifici de mare afinitate;
- au efecte pleiotrope;
- sunt active in concentratii infinitezimale;
- pot avea actiune autocrina (asupra celulei care le-a produs), paracrina (celula vecina) sau endocrina (la distanta);
- induc sinteza si eliberarea altor citokine (reactie in cascada sau avalansa).
Functii: - induc cresterea celulelor hematopoietice;
- au efecte pro sau antiinflamatorii;
- pot avea functii imunoreglatoare sau mixte;
- au rol in atragerea altor celule.
Familii principale: - interleukine IL-1, … , IL-18
- interferoni
- factori de necroza tumorala THF alfa si TNF beta
- factori de stimulare a coloniilor celulare hematopoietice M-CSF, G-CSF, CM-CSF
30
 - alti factori de crestere celulara TGF, EGF (epiderm), NGF (neuron).

A.1 Interleukinele (IL) – citokine cu rol de mediatori sau regaltori ai raspunsului imun, legat indeosebi de cresterea si
diferentierea LT si LB.
IL-1 – produsa de APC, fibroblasti, cel. epiteliale, endoteliale, gliale, keratocite. Are rol principal in reactia
inflamatorie si inducerea raspunsurilor imune specifice. Actioneaza asupra SNC, provoaca febra, somnolenta, anorexie.
Stimuleaza migrarea in tesuturi, chemoatractia, fagocitoza, eliberarea de citokine, ADCC. Induce diferentierea cel. stem
medulare spre precursori si formarea coloniilor leucocitare. Induce resorbtia oaselor si vindecarea fracturilor si ranilor.
Stimuleaza sinteza IL-2 si receptorului ei, fiind un factor de diferentiere si crestere a LT, de stimulare a eliberarii de
limfokine. Activeaza macrofagele. Elibereaza prostaglandinele si liza celulelor tumorale prin intermediul cel.NK.
IL-2 – produsa de LTh, LTc/s activate si de cel.NK. Stimuleaza autocrin sau paracrin proliferarea LT, a IL-2R (propriul
receptor). Sporeste productia de IFN. Se utilizeaza pt functia antiumorala in diferite imunodeficiente, in boala Hodkin,
lepra, SIDA, transplant de maduva.
IL-3 – factorul de stimulare a producerii coloniilor hematopoietice din cel. stem pluripotente. Factor de diferentiere si
stimulare functionala pt bazofile, mastocite, eozinofile si monocite. Produsa de LT activate, mastocite, cel stomale din
maduva oaselor. Actioneaza sinergic cu alti factori hematopoietici. Stimuleaza producerea citokinelor proinflamatoare.
IL-4 – produsa exclusiv de LT si bazofile/mastocite. Actioneaza asupra LB, LT monocitelor/macrofagelor. Stimuleaza
proliferarea LB activate, diferentierea lor si comutarea izotipului spre IgE si IgG4, producerea de IgE si exprimarea
moleculelor implicate in prezentarea antigenului si cooperarea LTh-LB in raspunsul imun umoral.
IL-5 – produsa de LT activate, Il-4 si alte limfokine. Factor de crestere al LB si de proliferare, diferentiere si activare a
eozinofilelor.
IL-6 – produsa de limfocite T si B, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale, fibroblaste,
osteoblaste. Activitate proinflamatoare, de inducere a eliberarii proteinelor de faza acuta, de diferentiere a limfocitelor B
activate si stimulare a secretiei de IgG, producerea IL-2 si IL-2R, transformare a cel. pretoxice in Tc mature.
IL-7 – induce proliferarea celulelor pre-B, LT si monocitelor. Produsa de celule imune si neimune. Stimuleaza
proliferarea si diferentierea precursorilor liniei celulare B si T. Factor esential in rearanjarea si sinteza TCR, in
supravietuirea LT si dezvoltarea Tc si LAK.
IL-8 – produsa de monocite, macrofage, neutrofile, LT, celule endoteliale, epiteliale si fibroblaste, ca raspuns la o
varietate de stimuli care include LPS, TNF-alfa, IL-1, IL-7. Are proprietate de chemotactism asupra neutrofilelor,
bazofilelor, LT, efecte proinflamatoare si angiogenetice.
IL-9 – factor de proliferare pentru LT si mastocite, fiind secretata de LT activate (CD4) si t cu memorie. Actioneaza
asupra LB, LT, precursorilor hematopoietici si matocitelor.
IL-10 – produsa de mai multe tipuri de celule: LT, CD4+ si CD8+, LB, monocite, eozinofile, mastocite, celule
epiteliale bronsice, etc. Efectele biologice sunt pleiotrope, imunomodelatoare. Principalele actiuni: inhibitorii asupra
activitati monocitelor/macrofagelor, ale LTh1 si antiinflamatorii.
IL-11 – secretata de LT si are efecte stimulatoare asupra LB.
IL-12 – este o citokina heterodimerica de 710 kDa, produsa de APC profesioniste si are actiune dubla: proinflamatoare
si imunoreglatoare.
IL-13 – are functii de tip IL-4, dar mai putin pregnante. E o proteina produsa de LT CD4+ si CD88 activate,
actioneaza la nivelul LB si monocitelor/macrofagelor.
IL-14- produsa de LT si stimuleaza LB activate. Inchiba sinteza de Ig in cazul in care LB este activat de mitogeni
IL-15 – sursa principala placenta, dar o intalnim si in alte tesuturi ( plaman, ficat, rinichi, inima, muschi striati) sau
celule (monocite/macrofage, celule stomale medulare, epiteliale). Este o forma alternativa a IL-2 necesara in limfopoieza
si/sau modularea R.I.,plus activitate de proliferare a mastocitelor.
IL-16 – produsa de LT, mastocite, eozinofile, celule epiteliale din caile respiratorii. Actiune proinflamatoare si
imunimodulatoare. Este chemoatractanta pentru celulele CD4+ si eozinofile, recrutandu-le la locul inflatiei. Stimuleaza
exprimarea receptorului pentru IL-2, IFNɤ si a moleculelor de adeziune la matricea extracelulara a monocitelor si
eozinofilelor.
IL-17 – actiune de stimulare a secretiei de citokine proinflamatoare, chemokine si protaglandine de catre fibroblasti,
celule epiteliale si endoteliale si a exprimarii moleculelor de adeziune de catre aceste celule. Efecte hematopoietice,
augmenteaza producerea de IL-6, G-CSF si de neutrofile.
IL-18 – intalnita pe diferite tipuri tisulare, detectata in pancreas, muschi scheletici, rinichi, ficat, plaman, os, piele.
Este secretata sub forma unui precursor de 193Aa care este clivat de ICE si rezulta o forma activa. Actioneaza asemanator
cu IL-12, ca factor stimulator asupra LTh1 si are afect de activare a celulelor NK.

A.2. Factorii de necroza tumorala(TNF)

TNF- Provoaca regresia tumorilor transplantate, distrug tumora. Secretati de macrofagele stimulate de LPS in
cooperare cu LT. Prin stimulare macrofagele sunt responsabile de casexia aparuta in unele infectii parazitare si boli
neopazice datorita factotului casectina sau TNF-alfa si a unui alt factor necrozanr limfotoxina sau TNF-beta.
31
 Surse de TNF-alfa sunt : monocitele/macrofagele activate, celulele T activate, NK, LAK. Prodcutia si secretia este
stimulata de alte citokine.
TNF – actiune antivirala, moduleaza productia de PAF, PG, factori chemotactici, alte IL proinflamatorii, producerea de
leucotriene, induce exprimarea unor molecule de adeziune celulara, actiune pirogenica-principalul responsabil al socului
endotoxic. Actioneaza sinergic cu IL-1, IL-6, IFNɤ fiind cel mai important mediator al inflamatiei. Sporeste sinteza si
eliberarea proteinelor inflamatoare,activeaza macrofagele, coagularea, rezorbtia oaselor, stimuleaza limfocitele T activate,
diferentierea si proliferarea limfocitelor B.
TNF- prima citokina eliberata in cursul unei reactii inflamatoare.

A.3 Interferonii (IFN)

Proteine sau glicoproteine cu activitate antivirala, imunomodulatoare, antiumorala, secretatate de diferite populatii
celulare infectate viral. Tipuri de IFN:
- Tipul I sau IFNalfa si IFNbeta-secretati de leucocite(alfa) si fibroblaste (beta) si rezistenti la pH acid, efecte
entivirale si antineoplazice
- Tipul II sau IFNɤ (IFN imun) secretat de limfocitele T si celulele NK activate, activitate imunomodulatoare.
Efecte imonologice mai importante:
- Asupra monocitelor/macrofagelor (IFNɤ) : crestere numerica, intensificare imunofagocitozei, activarea
metabolismului si producerea unor specii reactive de oxigen
- Asupra LT (IFNɤ)-rol stimulator, manifestat prin exprimarea crescuta a moleculelor membrananre codificate de
MHC si stimularea aparitiei receptorilor pentru IL-2.
- Asupra celulelor NK (IFNbeta) – le maresc activitatea si cresc capacitatea litica a NK.
- Stimuleaza proliferarea LB activate si producerea de Ig (IFN alfa si beta).
- Asura IgA secretorii: regleaza exprimarea componentei S.

A.4. Prostaglandinele (PG) -compusi biologici activi, produsi de toate tesuturile si celulele care au suferit un proces
de stimulare la nivelul membranei citoplasmatice. Sunt sintetizate local in cantitati mici si actioneaza scurt timp. Pe baza
structurii si activitatii lor se intalnesc mai multe clase de PG: PGA, C, D, E, F, H,I, iar in cadrul acestora exista molecule
cu 1 sau 2 legaturi duble notate de tip 1 sau 2. Osursa importamta de PG o constituie macrofagele.
PGA – influenteaza metabolismul hidrtilor de carbon, stimuleaza sinteza cAMP, implicata in transmiterea impulsurilor
la nivelul SNC
PGE1 – stimuleaza formarea trombosurilor, inhiba agregarea trombocitelor, produc vasodilatatie, efect
bronhodilatator, stimuleaza sinteza cAMP, puternic efect chemostatic, inhiba excitatia nervoasa
PGE2 – produce vasodilatatie si bronhodilatatie, inhiba excitatia nervoasa si eliminarea de noradrenalina, creste rata
infiltrarii cu granulocite PMN, stimuleaza sintez de cAMP
PGF2alfa – actiune vasoconstrictoare, bronhoconstrictie, provoaca regresia corpului galben.

A.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)

Au diferite structuri, sunt codificati de gene distincte si au receptori celulari specifici. Produsi de diferite celule: LT,
macrofagele, celulele aepiteliale, celulele stomale, stimulate de o infectie bacteriana sau parazitara. Principalii CSF sunt:
GM-CSF = stimuleaza chemotacticismul si adeziunea neutrofilelor si functia lor fagocitara, stimuleaza diferentierea si
proliferarea celulelor mieloide, creste potentialul de distrugere al eozinofilelor care actioneaza in cazul infectiilor
parazitare
M-CSF = actioneaza asupra celulelor mieloide din maduva, stimuland proliferarea si diferentierea lor in monocite si
macrofage mature, creste capacitatea citotoxica a macrofagelor prin amplificarea productiei de IL-1
G-CSF = stimuleaza proliferarea si diferentierea celulelor mieloide spre seria granulocitara neutrofila, creste
exprimarea moleculelor de adeziune si a receptorilor pentru fragmentul C3b al C in paralel cu stimularea PMN mature.

A.6. Factorii de transformare a cresterii (TGF)

Formeaza o familie de citokine produse de LT activate de catre antigene si de celulele mononucleate activate
antibancterian. Cuprind 2 tipuri de proteine alfa si beta si formeaza citokinele TGF-alfa = cresterea si diferentierea
celulelor mezenchimale si epiteliale si TGF-beta – principalul factor de transformare a cresterii.

A.7. Chemokine
Molecule mici cu greutatea moleculara 8-10 kDa, polipeptide, de regula, neglicolizate. Produse de monocite, limfocite,
celule endoteliale, fibroblasti, celule epiteliale, celule tumorale. Stimulii principali ai secretiei de chemokine sunt
citokinele proinflmatorii, LPS, trombina.

B. Hormonii timici – cele mai bine studiate sunt: timozina fractiunea 5 (TF5), timulina, timopoietina si derivatii
sintetici ai acestora.
32
 B.1. Fragmente timice cu rol endocrin. TF5 contine mai multe polipeptide, dintre care 10 majore si cel putin 30
minore. Poliptidele active la testele biologice = timozine, iar cele inactive=polipeptide. Timozinele actioneaza secvential,
in anumite puncte cheie ale maturarii in timus a limfocitelor T. TF5 este un extract partial purificat, el contine pe langa
elementele amintite si alti 2 hormoni timici: timulina si timopoietina.

B.2. Activitatea biologica in vitro a hormonilor si extractelor timice:

- inducerea maturarii pro-timocitelor in limfocitele T la animalele timectomizate si la persoanele cu imunodepresie;
- inducerea exprimarii markerilor de suprafata ai lineajului T, la nivelul precursorilor limfocitari din maduva osoasa,
splina sau sange periferic: CD2, CD3, CD4;
- intensificarea maturarii si functiei limfocitelor, stimularea producerii citokine de catre LT mature activate;
- stimularea producerii de Ac de catre celulele splinice ale animalelor spenectomizate;
- stimularea maturarii LB din stadiile precoce de diferentiere
- cresterea sintezei si concentratiei de AMP si GMP ciclic din limfocite si celule splenice.

B.3. Utilizarea clinica a hormonilor timici

Imunodeficienta celulara (IDC) poate fi congenitala sau dobandita. Se caracterizeaza printr-o deprimare a imunitatii
limfocitare T, dar este insotita de anomalii de functionare a limfocitelor B ca o reflectare a deficientelor in cooperarea
celulara B-T. Imunodeficientele pot fi primare (congenitale-manifestate clinic prin simptome de imunodeficienta severa)
si secundare.Cele din urma sunt mai frecvente decat primele si au cauze multiple care provoaca dezechilibru intre
producerea componentelor S.I si pierderea acestora. IDC secundare, prin diminuarea productiei, pot fi datorate bolilor
limfoproliferative, malnutritiei, cancerului.
Terapia cu hormoni timici s-a dovedit eficienta in tratatea afectiunilor virale, bacteriene si imunodeficiente.
La persoanele normale sau cele ale caror parametri imuni sunt in limite normale, hormonii timici nu stimuleaza
reactiile imune. Adinistrarea lor pot induce, in unele conditii, o deprimare a imunitatii celulare.

Capitolul 12

Dezvoltarea si activarea limfocitelor T

Timusul furnizeaza un micromediu essential pentru diferentierea limfocitelor T.
Limfocitele T isi au originea in celulele stem din maduva hematopoietica, dar progenitorii lor migreaza rapid in timus
unde se matureaza.
Stadiile de dezvoltarea a timocitelor sunt:
-modificarea genelor pentru TCR
-expresia receptorului celulelor T, a moleculelor de suprafata
Activarea limfocitelor T
Dupa finalizarea maturarii in timus, celulele T pantrund in circulatie, de unde migreaza prin organelle limfoide
periferice, revenind in torentul sanguine pentru a fi recirculanate prin organelle limfatice periferice pe cand vin in contact
cu Ag.
Pentru a putea participa la raspunsul imun aceste limfocite T naïve trebuie sa prolifereze sis a se diferentieze in cellule
capabile sa contribuie la indepartarea patogenilor, numite limfocite T efector. Celule asupra carora isi exercita actiunile
limfocitele T efector se numesc cellule tinta.
Recunoasterea Ag de catre limfocitele T induce raspunsuri biologice, care joaca roluri de o imporatnta central atat in
imunitatea mediate cellular, cat si imunitatea umorala. Aceste raspunsi includ:
-PROLIFERAREA CELULELOR T este mediate intr`o maniera paracrina, in care celula T isi secreta proprii factori
de crestere(interleukina 2) si exprima receptori pentru acesti factori. Rezultatul proliferarii este expansiunea clonala.
-DIFERENTIEREA-procesul care transforma limfocitele T naïve in celule efector
-EXERCITAREA FUNCTIILOR EFECTOR ALE CELULELOR T-este declansata prin contactul cu Ag a
celulelor efector deja differentiate din limfocitele T naïve
-FORMAREA CELULELOR T CU MEMORIE-unele din limfocite activate se diferentiaza in cellule de memorie
Ag specific

Activarea limfocitelor T include:

 Evenimente precoce de transmitere a semnalului
 Activarea transcriptiei unor gene
 Expresia unor noi molecule pe suprafata celulei
 Secretie de cytokine si/sau realizarea functiei citolitice
 Inducerea mitozei

33
  Reglarea negatica a semnalelor activatoare

Capitolul 13

Dezvoltarea si activarea limfocitelor B

Limf. B sunt generate pe tot parcursul vietii, in cantitati ce cresc progresiv cu varsta.
La om, precursorii limf. B se gasesc printre insulele ce celule hematopoietice din ficat fetal in saptamana 8-9 de
gestatie. Apoi ficatul fetal inceteaza sa mai produca celule B si aceasta functie este preluata de maduva osoasa.
Viata unei celule B poate fi divizata in 4 mari faze:
 Generarea receptorilor celulelor B in maduva hematopoietica – etapa independenta de Ag, dependenta de
interactiunea cu celulele stromale din maduva osoasa.
 Inducerea tolerantei la Ag self din maduva hematopoeitica – prima faza si aceasta se desfasoara in maduva
hematopoietica si apoi celulele sunt exportate in periferie, alaturandu-se limfocitelor periferice.
 Activarea limfocitelor B de catre Ag in organele periferice – contactul cel. B cu Ag in org. p eriferice, duce la
activarea limf. B
 Exercitarea functiei efector a limf. B activate – mare parte migreaza in maduva hematopoietica.
Diferentierea celulei stem din maduva hematopoietica, intr-o celula B imatura, poate fi subdivizata in 4 etape:
 Stadiul de celula pro-B precoce: celulele pro-B apar inainte de inceperea rearanjarii genelor pt Ig si sunt
identificate prin markeri de suprafata caract. Limf. B
 Stadiul de celula pro-B tardiva : rearvanjarea segmentelor genice D si J pt lantul H
 Stadiul de celula pre-B : rearanjarea V-DJ a segmentelor genice ale lantului H
 Stadiul de celula B imatura : are loc rearanjarea genelor pt lantul L, urmata de expresia moleculelor complete de
IgM pe suprafata celulei.
CD19, CD21 si CD45 – rol important in semnalizare in timpul activarii cel. B
CD40 - participa la interactiunea dintre limf B si T
CD20, CD10, CD38 – sunt markeri utili pt identificarea celulelor B in dezvoltare

Receptorul pentru Ag al limfocitelor B (BCR) :

Limfocitele B recunosc Ag prin intermediul Ig prezente pe suprafata celulara. Ig de suprafata prezinta un domeniu
transmembranar hidrofob de aproximativ 25 de aa si o scurta coada citoplasmatica care contine 3 aa.
Legarea incrucisata de catre Ag a receptorului al limfocitelor T induce urmatoarele raspunsuri:
 Intrarea celulelor in faza G1 a ciclului celular
 Cresterea expresiei moleculelor MHC si a costimulatorilor
 Creste expresia unor receptori pt citokine produse de limf T
Toata aceste raspunsuri sunt rezultatul transmiterii intracelulare a semnalului generat de interactiunea BCR cu Ag
specific.
Producerea Ac de catre limfocitele B :
Activarea limf B necesita semnale accesorii, care pot fi livrate de catre limf T helper sau direct de catre unii
constituenti microbieni.
Ag este legat de catre Ig de suprafata, este semnalizat si procesat in interiorul celulei B, pt ca in final sa fie exprimat pe
suprafata, in cupa MHC II.
Multi microbi pot induce direct activarea limf. B si producerea Ac in absenta celulelor T helper. Aceste Ag microbiene
sunt denumite Ag timus-independene (Ag TI)
Raspunsul limfocitelor B la Ag T-dependente :
Producerea Ac fata de Ag presupune recunoasterea Ag de catre celulele T helper si cooperarea dintr limf. B si T . Limf
B functioneaza ca celule prezentatoare de Ag (APC), complexele peptid: MHC II fiind recunoscute de limfocitele T
helper CD4+ specifice.
Simultan cu procesarea si prezentarea Ag, limf B sunt activate prin interactiunea cu Ig membranare cu Ag. Activarea
celulelor B este indusa prin stimuli produsi de contactul fizic cu limf T helper si prin factori solubili (citokine), secretati
de catre celulele T.
Recunoasterea Ag de catre limfocitele B induce cresterea expresiei co-stimulatorilor, care vor interactiona cu CD28 de
pe celulele T specifice pt complexele peptid.
Rolul citokinelor secretate de celulele T helper in activarea limfocitelor B:
Acestea induc comutarea izotipului Anticorpilor produsi de celulele B dar unele induc comutarea selectiva la anumite
clase de Ig.
Limfocitele T helper regleaza producerea Ac de catre limfocitele B, si izotipul care determina in final functiile efector
ale Ac produsi.
Raspunsul limfocitelor B la antigene T –independente:
34
 Ag T I care activeaza limfocitele B sunt : Ag TI – 1 si Ag TI – 2
Ag TI-1 :
-induc direct proliferarea celulelor B
- se mai numesc si mitogeni ai limf B
Ag TI-2 :
- prezinta epitopi inalt repetitivi
- induc activarea limf B mature prin legarea incrucisata excesiva a Ig de suprafata

Capitolul 14

Raspunsul imun celular

Imunitatea celulara presupune in special dezvoltarea unui RI fata de:
-Celulele infectate cu virusuri
-Celulele infectate cu microorganisme cu multiplicare celulara
-Paraziti intracelulari
-Allogrefe
-Celule tumorale
Faza premergatoare raspunsului imun celular
Un microorganism cu dezvoltare intracelulara penetreaza in diverse celule si in particular in macrofage (aflate in stare
de repaus si neactivate) si se poate diviza fara ca acest proces sa induca o reactie imuna celulara naturala si nespecifica.
Macrofagul care a fost infectat cu un microorganism secreta o serie de citokine care la randul lor vor actiona dupa
urmeaza:
-TNF alfa va activa macrofagul infectat
-TNF alfa, TNF beta vor activa macrofagele neinfectate inca
-TNF alfa, IL-12, IL-10 vor activa celulele NK.
Antigenele
Antigenele proteice sunt transformate de celulele prezentatoare de antigen(APC) in peptide de 12 pana la 20 de
AA.Acest tip de antigene induce o dubla imunizare: celulara si umorala.
Etapele raspunsului imun celular
1. Prezentarea Ag catre limfocitele T
2. Recunoasterea peptidelor antigenice de catre limfocitele T helper si activarea lor
3. Generarea limfocitelor citotoxice
4. Recrutarea altor celule cooperante
Reglarea raspunsului imun celular
Absenta raspunsului la Ag – toleranta se refera la un fenomen specific fata de un Ag particular. Toleranta poate apare
ca urmare a procesului de deletie clonala, care duce la eliminarea completa a limfocitelor T specifice sau a procesului de
energizare care duce la inhibarea functionala a acestora.
IL-4, IL-10 si IL-13 orienteaza RI spre raspunsul de tip umoral si il inhiba pe cel celular.

Capitolul 15

Raspunsul imun umoral

Consta in producerea de Ac. specifici si este transferabil tranzitoriu de la 3 la 6 saptamani prin ser la alt animal.
Imunizarea umorala intervine in:
-distrugerea bacteriilor umorale
-neutralizarea virusurilor
-inhibarea toxinelor
Antigenele
Natura antigenelor: pot fi poliozide, proteine, substante sintetice, rareori lipide si acizi nucleici sau anticorpi. Unele
antigene, alergenele, determina un raspuns secundar cu anticorpi Ig E.
Caile de introducere a antigenelor: introducerea antigenului pe cale intravenoasa, subcutanata sau intramuscular
determina un raspuns imun umoral preferential Ig A.
Calea intravenoasa: antigenul se localizeaza in ficat(50-80% din doza injectata) si apoi patrunde in plamani, ganglioni
si tesut osos. Calea subcutanata: antigenul ramane in parte in locul de inoculare. Calea respiratorie: antigenele rezistente
la sucurile digestive penetreaza in mod preferential mucoasa prin celulele M si se localizeaza in ganglionii mezenterici.
Raspunsul imun primar si raspunsul imun secundar
Caracteristici RIP:
-Latenta
-Variaza in functie de natura antigenului, calea de administrare si doza administrate
35
 -Dureaza intre 5 si 14 zile
Caracteristici RIS:
-Latenta redusa la 24 ore
-natura anticorpilor: Ig M
-Cantitate de anticorpi produsa mai mare decat in cazul RIP
-Durata: anticorpii produsi se mentin timp indelungat
Diferenta dintre cele 2 raspunsuri se datoreaza prezentei limfocitelor B cu memorie in cazul RIS.
Memoria imuna: modificarile cantitative si calitative ale RIS se datoreaza dezvoltarii memoriei imune. Memoria
imuna se stabileste din timpul RIP si este specifica.
Aspecte celulare
Celulele prezentatoare de antigen sunt in principal:
-celule dendritice foliculare
-limfocitele B
-macrofagele
Reglarea imunitatii umorale
Factorii care intervin in reglarea RI umoral:
-Competitia antigenica
-Doza de antigen si modul de imunizare
-Competitia antigenica
-Supresia prin feed-back
-Limfocitele T supresoare
-Reglarea idiotipica
Citokinele cele mai importante in RI umoral sunt: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6.

Capitolul 16

Fazele raspunsului imun si cooperarea dintre celulele implicate

Toate raspunsurile imune sunt initiate de recunoasterea Ag straine, proces care duce la activarea limfocitelor cu
receptori specifici si culmineaza cu mecanisme care mediaza functia fiziologica a raspunsului. Ele pot fi impartite in 3
faze: faza de recunoastere, faza de activare, faza efectoare.

Faza de recunoastere a Ag
Consta in legarea Ag strain la receptorii specifici antigenului limfocitelor mature si activarea acestor limfocite. Ea
reprezinta faza de inductie a reactiei fata de agentii nocivi externi, tesuturile distruse sau transplantele straine. Celulele
care raspund in cursul fazei de inductie sunt limfocitele T si B antigen specifice.
Intrarea limfocitelor in organele limfoide secundare si recircularea lor
In organele limfoide secundare au loc principalele evenimente ale RI: intalnirea cu Ag, recunoasterea acestuia,
activarea limfocitelor, dezvoltarea RI, discriminarea si reglarea RI.
Prezentarea Ag de catre APC profesionale
APC au 2 functii importante:
-Captureaza si scindeaza microorganismele si/sau moleculele de Ag in peptide antigenice
-Conduc acesti epitopi pe suprafata lor si ii transporta in organele limfoide secundare pentru a devein
accesibile limfocitelor care le traverseaza.
Functia de APC profesionale este indeplinita de 3 tipuri celulare: cellule dendritice, macrofage si limfocite B.
Faza de activare
Limfocitele care recunosc si se leaga de antigen sufera 2 modificari majore:
-Proliferarea: duce la formarea unor clone de limfocite Ag-specifice si, ca urmare, la amplificarea
raspunsurilor de protectie.
-Diferentierea descedentilor limfocitelor stimulate de Ag fie in celule efectoare, fie in celule cu memorie.
Activarea limfocitelor T si B urmate de proliferarea si diferentierea lor reprezinta imunitatea adaptativa.
Faza efectoare
Reprezinta stadiul in care limfocitele, activate specific, indeplinesc functii care duc la eliminarea Ag.
In aceasta faza actioneaza atat mecanisme celulare, prin citotoxicitate directa si fagocitoza, cat si umorale – Ac si
citokinele. Distrugerea, liza celulelor infectate si/sau a agentilor patogeni se realizeaza fie prin modalitati extracelulare,
fie intracelular.
Anticorpii, ca mediatori ai imunitatii umorale, au un rol efector important in indepartarea antigenelor straine prin
neutralizare, aglutinare, opsonizare, activarea complementului si ADCC.

36
 Activarea celulelor efectoare se produce la nivelul zonelor inflamatorii prin intermediul unor molecule membranare si
prin eliberarea unor mediatori solubili – citokine – care actioneaza direct asupra celulei tinta careia ii modifica
comportamentul.
Faza efectoare a RI ilustreaza un concept fundamental – RI specifice servesc la amplificarea si concentrarea asupra Ag
straine a unei mari varietati de mecanisme efectoare, care sunt insa functionale si in absenta activarii limfocitelor.

Capitolul 17

Raspunsul imun in actiune

Imunitatea antiumorala- in cadrul ei intervin verigi imunoprotectoare,care ajuta organismul sa se apre eficient si
imunofacilitatoare, care favorizeaza invazia tumorala.
Imunitatea antiinfectioasa:
 Imunitatea naturala – prin rezistenta naturala,innascuta se intelege capacitatea unui organism de a fi rezistent fata
de un agent infectios,in absenta unui raspuns imun detectabil. Starea de rezistenta naturala nu este conditionata de
contactul anterior cu agentul patogen respectiv,ci este consecinta unei modalitati prompte de reactie a organismului.
Ori de cate ori un agent patogen vine in contact cu un organism neimunizat,initierea procesului infectios este stopata
prin intrarea in actiune a barierelor mecanice(tegument,mucoase),a componenetelor moleculare antiinfectioase a caror
sinteza creste in reactia inflamatorie, a componentelor celulare cu capacitatea de fagocitoza. Ulterior,intra in actiune
sistemul imunitar.
Imunitatea antiinfectioasa poate fi:
 Naturala activa- inducerea imunoprotectiei ,prin boala manifestatata clinic sau prin infectie inaparenta (ex:
bacterioze,viroze).
 Naturala pasiva – asigurata de transferul de anticorpi materni pe cale transplacentara.

 Imunitatea indusa :
 Activa – vaccinarea.Orice vaccin reprezinta o suspensie de germeni sau subfractiuni ale acesteia,tratate in
laborator, astfel incat si-au pierdut capacitatea patogena,pastrandu-si-o pe cea imunogena. Vaccinul trebuie sa fie eficient
si sa prezinte un grad inalt de siguranta(sa nu determine efecte secundare defavorabile). In generel,vaccinurile se
administreaza inainte de a se produce infectia cu tulpina salbatica a agentului patogen.
 Pasiva - seroprofilaxia si seroterapia, reprezinta administrarea preventiva sau terapeutica de ser animal,
hiperimunizat in prealabil cu anatoxine (toxine bacteriene tratate in vitro cu formol).
-administrarea concentratelor de IgG umane normale sau specifice,in scop profilactic.
 Imunitatea antibacteriana – antigenele bacteriene pot fi solubile sau corpusculare (legate de capsula:
pneumococi, de peretele celular,de cili,fimbrii: gonococi. ).
Forme ale imunitatii antibacteriene:
 Imunitatea umorala - sistemica si locala ,exercitata la nivelul tegumentelor si mucoaselor,datorita IgA.
 Imunitatea mediata celular – intervine prioritar in infectiile cronice,cu tendinta de localizare a germenilor in
profunzimea tesuturilor,descarcari periodice in sange .

 Imunitatea antivirala
1) Imunitatea umorala in viroze
 Imunitatea sistemica – raspunsul umoral primar se caracterizeaza prin aparita precoce a IgM,urmata de cea a
IgG,cu un tritru in ambele cazuri,nu prea ridicar. In raspunsul umoral sistemic secundar,concentratia IgG creste
exponential. Factorii care influenteaza dinamica Ig antivirale sistemice : numarul stimularilor cu antigen
viral,concentratia antigenului imunizant,ritmul imunizarilor.
 Imunitatea locala – la nivelul tegumentelor si mucoaselor ,antigenele virale pot fi neutralizate specific datorita
IgA secretorii ,care impiedica intrarea virusurilor dincolo de poarta de intrare.
2) Citotoxicitatea naturala si virusurile – virusurile reprezinta factori biologici care stimuleaza cel.NK si
macrofagele,in determinarea citolizei naturale,fie direct,fie indirect,prin stimularea sintezei de interferon endogen(factor
de activare a acestei forme de citotoxicitate).
3) Autoimunitatea si virusurile –infectia virala poate declansa procese autoimune prin:
- Modificarea antigenelor self catre non-self (artrita reumatoida,lupus eritematos diseminat)
- Alterarea capacitatii normale de recunoastere a antigenelor de catre limf.B sau T,prin modificarea structurii
receptorului BCR sau TCR
- Instalarea unui dezechilibru al limfocitelor imunomodulatoare.
4) Imunosupresia virala – dpdv clinic,se cunoaste evolutia severa a unor infectii antibacteriene ,asociate sau survenite
consecutiv unor viroze:rujeola,gripa.
Mecanisme ale imunosupresiei virale:

37
 - Efectul citocid(distrugerea celulelor) direct al virusurilor limfotrope asupra limfocitelor organismului :virusul
HIV, hepatic B,C,D.
- Fixarea virusului pe receptorii BCR sau TCR,impiedicand exercitarea functiei de recunoastere.
- Interferarea agentului viral cu unele cai metabolice de activare a limfocitelor purtatoare de receptori BCR sau
TCR, stopand procesul de transformare blastica specifica in prezenta antigenului.
5) Imunotoleranta si virusurile - in unele viroze,starea de imunotoleranta reprezinta un “echilibru” intre virusul
infectant si organism. Agentul viral circula liber in umori,se multiplica chiar in tesuturi ,fara a declansa un raspuns imun
aferent si nici fenomene patologice evidente.

 Imunitatea antiparazitara
Pe suprafata parazitilor se exprima un numar mare de epitopi antigenici; multi dintre paraziti parcurg mai multe
stadii ale ciclului lor de multipilcare in organismul gazdei purtatoare,existand antigene proprii anumitor stadii.
Unii paraziti(protozoare,helminti) sunt capabili sa mimeze diverse antigene self din organismul gazdei
umane,ducand la asocierea in procese autoimune pe linie umorala. Parazitii pot fixa pe peretele celular antigene de
histocompatibilitate self umane,ducand la un fenomen de “ecranare”,antigenele specifice parzitului nu mai pot fi
recunoscute de sistemul imun al gazdei.
 Imunitatea umorala sistemica antiparazitara : Ig sistemice pot fixa antigenele parazitare prin
aglutinare,precipitare,liza complement-dependenta sau neutralizare.Efectele protectoare ale Ig antiparazitare se exercita
numai in perioadele de circulatie libera a parazitului in umori.
IgG pot actiona prin neutralizarea,aglutinarea sau precipitarea parazitului in perioadele de circulatie libera in umori si
prin citoliza anticorpodependenta prin eozinofile.
IgE – mastocitele locale acoperite cu IgE elibereaza unii mediatori (factorul chemotactic pt eozinofile) care aduc un
aport eozinofilic in teritoriile de cantonare si multiplicare a parazitului.
 Imunitatea umorala locala : efectele imunoprotectoare ale IgA secretorii antiparazitare la nivelul unor suprafete
bilogice au fost demonstrate in giardioza,oxiuroza,ascridioza,tricocefaloza,tricomoniaza.
 Imunitatea mediata celular : in unele parazitoze,imunitatea mediata celular se manisfesta cu tenta protectoare
,gratie stimularii de catre unii epitopi antigenici parazitari ai limfocitelor CD4+ Th1.

Aspecte imunopatologice in parazitoze

 Stari de hipersensibilitate
1) Hipersensibilitate imediata tip I (atopica) – prin mecanism alergic adevarat sau pseudoalergic ,pot aparea
manifestari de tip histaminic in unele helmintiaze,infectii cu protozoare.
2) Hipersensibilitatea imediata tip II sau tip III – unele protozoare incorporeaza antigene eritrocitare,urmat de
declansarea unui conflict imun cu interventia anticorpilor anti-eritrocitari litici,care determina liza parazitului .
In malarie,tripanosomiaza,onco-cercoza poate fi implicata HPS imediata tip III,prin complexe imune depozitate in
teritoriile de localizare a parazitului.
3) Hipersensibilitatea tardiva tip IV – in unele infectii parazitare cu helminti,protozoare,granuloamele tisulare ,avand
la baza imunitatea mediata celular ,pot sugera prin intensitatea mai pronuntata a fenomenelor inflamatorii si prin aflux
exagerat de limf.T si macrofage,instalarea unei astfel de stari de HPS.
 Imunosupresia – s-a dovedit ca unii paraziti ,implicati in patologia omului,secreta factori imunosupresivi
umorali(Trypanosoma,Toxoplasma.),fapt ce scade rezistenta la alte infectii.

 Imunitatea in micoze
Imunitatea protectoare umorala poate interveni in special in candidomicoza,prin anticorpi sistemici care lizeaza
agentul fungic.
Imunitatea mediata celular este dominanta,atat in candidomicozele sistemice,cat si in micozele profunde,unde
granulomul caracteristic aflat in diferite tesuturi ,reflecta interventia limfokinelor.(in special a celor care actioneaza pe
macrofag).
Hipersensibilitatea atopica – implicata in alergizarile pe cale respiratorie,cu pulberi.
Hipersensibilitatea imediata tip III,in asociere cu cea de tip IV, stau la baza alveolitelor alergice extrinseci.
Imunodeficienta si imunosupresia,se leaga de : micozele oportuniste generalizate,de tip candidian,aparute pe un teren
imunodeficient; efectele imunosupresive,datorate eliberarii de catre fungii patogeni de factori solubili.

Capitolul 18

Proprietatile limfocitelor efector

Functiile efector ale celulelor T implica interactiunea cu o celula tinta, care prezinta antigenul specific. Proteinele
efector eliberate de limfocitele T sunt focalizate spre celula tinta potrivita, prin mecanisme de recunoastere a antigenului
de pe suprafata tintei, comune tuturor tipurilor de celule T efector.
38
 Cand celula T efector si-a finalizat diferentierea la nivelul tesutului limfatic, trebuie sa gaseasca celulele tinta
care exprima complexele MHC:peptid specifice.
Interactiunea initiala dintre limfocitul T efector si tinta sa este una antigen non-nespecifica, care este in mod
normal tranzitorie daca celula T nu intalneste antigenul specific pe suprafata tintei. Recunoasterea antigenului duce la
cresterea afinitatii pentru liganzii de pe celulele tinta.
Legarea TCR (T cell receptor) la complexul MHC:peptid de pe celulele tinta determina cresterea fortei de atasare a
celulei T la tinta si reorganizarea citoscheletului.
Functiile efector ale limfocitelor T sunt determinate de un grup de molecule efector: citotoxinele, citokinele si
moleculele asociate membranei inrudite citokinelor.

Citotoxicitatea mediata de celulele T

Virusurile si unele bacterii se multiplica in citoplasma celulelor infectate. Astfel, acestea sunt inaccesibile anticorpilor,
putand fi eliminate doar prin distrugerea sau modificarea celulelor infectate de care depind. Aceasta functie este
indeplinita de celulele T citotoxice, care sunt foarte puternice si perfect tintite.
Cand limfocitele T citotoxice sunt amestecate cu celulele lor tinta, ele au capacitatea de a programa tintele
antigen-specifice sa moara in interval de 5 minute prin apoptoza (moarte celulara programata). Acest proces se
realizeaza prin eliberarea de molecule efector performante.
Principalul mecanism de actiune al celulelor T este eliberarea calciu-dependenta a granulelor litice specializate,
declansata de recunoasterea antigenului de pe suprafata celulei tinta. Aceste granule contin cel putin 2 clase de
citotoxine: perforina si granzime.
Apoptoza celulelor tinta poate fi indusa si de proteinele exprimate de limfocitele T citotoxice, si de unele celule
T CD efector.

Activarea macrofagelor de catre limfocitele 1 CD

Unele microorganisme sunt patogeni intracelulari, inaccesibili actiunii anticorpilor si a celulelor T citotoxice. Aceste
microorganisme sunt eliminate prin activarea macrofagului de o celula 1.
Pentru activarea macrofagelor sunt necesare 2 semnale:
-unul furnizat de IFN-gama,
-celalalt necesar pentru sensibilizarea macrofagelor de a raspunde IFN-gama.
!Limfocitele efector sunt capabile sa livreze ambele semnale!
Desi toate macrofagele exprima receptori pentru IFN-gama, este activat doar macrofagul care a prezentat antigenul
limfocitului 1 efector. Activarea macrofagelor declanseaza o serie de evenimente biochimice, care transforma
macrofagul intr-o celula cu o puternica actiune antimicrobiana, fiind induse modificari care ajuta la amplificarea
raspunsului imun.

Capitolul 19

Toleranta la self si autoimunitatea

Fenomenul prin care sistemul imun are capacitatea de a recunoste si raspunde fata de antigenele straine, dar nu si fata
de antigenele self, este denumit discriminare self/non-self.
Incapacitatea sistemului imun de a reactiona fata de propriile structuri este denumita toleranta la self.
Pierderea tolerantei la self duce la reactii imune dirijate impotriva antigenelor proprii. Aceste reactii sunt numite
autoimunitate, iar bolile pe care le produc, boli autoimune.
Toleranta la self reprezinta un proces in cadrul caruia limfocitele self-reactive fie sunt impiedicate sa devina
functionale, fie sunt reactivate dupa contactul cu antigenele self.
Toleranta centrala reprezinta inducerea tolerantei la nivelul organelor limfoide centrale, drept consecinta a
recunoasterii antigenelor self de catre limfocitele self-reactive imature.
Toleranta perferica este indusa la nivelul organelor periferice prin contactul dintre limfocitele mature self-reactive
si antigenele self, in anumite conditii.
Mecanismele principale de tolerizare a clonelor de limfocite specifice pentru antigene self sunt deletia clonala si
anergia clonala.
Toleranta centrala este consecinta deletiei, iar in cazul tolerantei periferice contribuie ambele mecanisme.
Autoimunitatea rezulta prin esuarea sau ruperea mecanismelor responsabile de mentinerea toalerantei la self .
Toti indivizii prezinta potential pentru dezvoltarea bolilor autoimune.
La dezvoltarea autoimunitatii contribuie: fondul genetic predispozant la autoimunitate, sexul, injuriile tisulare,
infectiile microbiene etc.
39
 Bolile autoimune sunt sistemice sau organ-specifice si pot fi determinate de diferite tipuri de antigene sau de diferite
anomalii imunologice.

40