BIOGERONTOLOGIA: Envejecimiento

y Muerte Celular
"Lo más sorprendente del envejecimiento es que, tras el milagro de la
morfogénesis, la creación de un organismo a partir de una masa de células, el
cuerpo es incapaz de mantenerse tal y como se formó" (Kirkwood, 1979)

Explicaciones
Cambios
Introduccion geneticas y Teorias
celulares
evolucionistas

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Preguntas de Referencias
Resumen Web de
revision bibliograficas
interes

1. Introducción.
¿En qué consiste el envejecimiento? Los biologos no acaban de llegar a un
claro consenso para definir el envejecimiento. Si aceptamos que el
envejecimiento es un proceso genéticamente programado, entonces ¿Cuando
empieza realmente? ¿Es el desarrollo embrionario, que resulta en la
diferenciación de tejidos, una forma especializada de envejecimiento?. Por
otra parte ¿Hemos de considerar el envejecimiento como un proceso evolutivo
normal o mas bien como un proceso involutivo o patológico?

Para evitar controversias podemos definir el ENVEJECIMIENTO como "los

cambios que ocurren en la morfología y funcionamiento celular como
consecuencia del paso del tiempo". Por tanto cualquier explicación sobre el
envejecimiento debe aclarar:

 Porqué la capacidad de adaptación de un organismo disminuye con el

paso del tiempo
 Porqué la vida media de un individuo depende de la especie a la que
pertenece (así por ejemplo un raton vive alrededor de 2.5 años mientras
que la vida media actual de un ser humano es de aproximadamente
unos 80 años).

2. Explicaciones genéticas y evolucionistas.

La mayoría de las células normales
muestran una sorprendente dificultad
para proliferar indefinidamente. Por
ejemplo los fibroblastos tomados de
un feto humano normal, mantenidos
con un medio de crecimiento
standard, sólo efectuan unas 50 ± 10
duplicaciones. Hacia el final de este
periodo la proliferación se va
frenando y acaba por detenerse (todas las células, después de pasar a un estado
quiescente mueren). Si por contra tomamos fibroblastos de una persona de 40
años y los mantenemos en igualdad de condiciones, se observa que estos
detienen sus divisiones después de unos 40 ciclos, mientras que si los
fibroblastos proceden de una persona de 80 años lo detención de la división se
produce después de unas 30 duplicaciones. Además los fibroblastos de
animales con una vida media más corta dejan también de dividirse después de
un menor número de ciclos de división. Estos datos parecen apoyar un cierto
control genético de la longevidad, que por otra parte no ha sido totalmente
clarificado a pesar de la considerable atención que le dedican los gerontólogos
moleculares (no parecen existir genes que controlen específicamente la
duración de la vida).

Otras ideas sugieren que el proceso del envejecimiento se debe comprender

como un resultado, positivo o negativo, de la evolución (Strehler, 1977). Por
tanto se pueden concebir dos razones para la aparición del envejecimiento: o
bien la involución senil de los individuos aumenta las posibilidades de
sobrevivir de la especie, o bien el envejecimiento es un efecto secundario de
otras características que sí tienen un efecto positivo por favorecer la
adaptación de los organismos a su medio (Miquel, 1987). La primera hipótesis
fue ya enunciada por Weissman en 1891: "Los individuos envejecidos y
enfermos no son inocuos para la especie, sino perjudiciales puesto que ocupan
el lugar de los sanos. Por ello, gracias a la selección natural, la vida de los
individuos hipotéticamente inmortales... se reduce a un límite que proporciona
las condiciones más favorables para la existencia simultánea de un número tan
elevado como sea posible de individuos vigorosos". Estos razonamientos no
parecen tener ninguna validez formal (Comfort, 1979; Miquel, 1987) dado el
caracter de circulo vicioso de su lógica, pues si no se envejeciera no haría falta
eliminar a los "individuos envejecidos y enfermos", ya que todos conservarían
el vigor inicial de la juventud y tendrían las condiciones óptimas para la
supervivencia de la especie.

La hipótesis opuesta es que el envejecimiento es una consecuencia no

planificada (y sin relevancia desde el punto de vista evolucionista) de una
adaptación positiva al medio. ¿Cuales son entonces las posibles causas que
conducen a este proceso?
3. Teorías sobre el envejecimiento.
La tabla 1 muestra algunas de las teórias mas utilizadas para explicar los
cambios que se producen durante el proceso del envejecimiento.

Debido a que
el
envejecimiento
se manifiesta
en un gran
número de
alteraciones a
cada nivel de
organización
biológica, es
probable que
todas estas
teorías (o al menos algunas de ellas) tengan algo de razón, por lo que
comentaremos brevemente las más importantes. En cualquier caso en la
actualidad las teorías que propognan una causa única del envejecimiento
(molecular, celular o fisiológica) están siendo abandonadas en favor de
"teorías integradoras" que combinan conceptos clásicos y modernos y dan una
explicación más satisfactoria del proceso del envejecimiento.

3.1. Teoría de las mutaciones somáticas

Esta teoría establece que el envejecimiento es debido a mutaciones aleatorias

que ocurren en las células postmitóticas, como resultado de la acción de
mutágenos químicos, agentes ionizantes.... A favor de esta idea tenemos el
hecho de que los animales sometidos a irradiación, normalmente presentan un
acortamiento de su vida media. En este sentido el periodo medio de vida de
una especie podría estar determinado por el tiempo que tardan sus miembros
en sucumbir a dosis letales de mutágenos.

El valor de esta teoría es limitado ya que no puede responder a fenómenos

importantes como por ejemplo:

 Explicar porqué algunos mutágenos químicos como el Clorambucil y el

Metanosulfonato no siempre acortan la vida
 Explicar porqué porque algunos animales, como la Drosophila,
expuestos a altas dosis de radiación viven más que los no tratados.
 Explicar porqué muchas especies son bastante resistentes a las
radiaciones y sin embargo viven poco tiempo, mientras que especies
radiosensibles presentan largas vidas
Así pues esta teoría, aunque puede explicar algunas abnormalidades que se
presentan durante el curso del envejecimiento, no puede considerarse como un
mecanismo a nivel general.

3.2 Teoría del Uso o Desgaste (Wear and Tear)

Propone que las partes integrantes de los organismos se desgastan debido

simplemente al uso repetido. Esta teoría supone que la actividad normal de las
células conlleva a una serie de desordenes. Así por ejemplo puede ocurrir un
daño en el DNA o en otros sistemas enzimáticos como consecuencia de la
acción de radicales libres, de un aumento de la temperatura....

Esta teoría permite explicar porqué los organos adultos sufren una
degeneración gradual con la edad. Sin embargo es demasiado simplista al
intentar igualar el desgaste biológico y físico. En este sentido podemos
encontrar ejemplos en los que el uso repetido no sólamente no deteriora las
células y los organismos, sino todo lo contrario: por ejemplo el uso muscular
repetido (=gimnasia), fortalece los organismos, y el mantenimiento de una
cierta actividad mental tiene un efecto favorable sobre las funciones
cognitivas en los sujetos de edad.

3.3. Teoría de la acumulación catastrófica de errores

Sugiere que la senescencia tisular es el resultado de la acumulación

catastrófica de errores que se autopropagan en la maquinaria biosintética de
las células. Está teoría no permitiría explicar como las células de las lineas
germinales e incluso células somáticas ordinarias mantenidas en condiciones
adecuadas son capaces de proliferar indefinidamente.

 Las investigaciones más recientes sugieren que aunque se den

alteraciones en la síntesis de proteínas, no existe un fallo en la fidelidad
del proceso de transmisión de la información, sino más bien una
disminución del aporte de energía (en forma de ATP) necesario para la
síntesis.

3.4 Teoría de la regulación genética del envejecimiento

Propone que el mecanismo del envejecimiento es análogo al de la

diferenciación y desarrollo. Antes de exponerla conviene recordar dos
importantes características de los individuos en el contexto del desarrollo:

 La regulación genética del desarrollo esta ampliamente aceptada. De

acuerdo con esta teoría, la diferenciación celular ocurre por la
expresion secuencial de diferentes genes.
  La vida media de cada especie parace estar determinada genéticamente
(tabla 2).

Esta teoría del control

genético de la longevidad no
es totalmente aceptada.
Hasta ahora no se han
encontrado (aunque se han
buscado exahustivamente)
genes que controlen
específicamente la duración
de la vida, sin embargo es
bien conocido que un buen
número de células tumorales
o aquellas en las que se
introduce un oncógeno
virico o celular son
inmortales.. Por ejejmplo la
introducción en fibroblastos
embrionarios de roedores del
virus SV40 conduce a su inmortalización. Parece ser que en este proceso, se
halla implicado el antígeno LT (larte T antigen), lo que se ha observado a
través del virus allel tsA58, agente termosensible del gen.

Esta hipótesis también mantiene que el envejecimiento es una consecuencia

propia de la diferenciación, ligada al acúmulo durante la evolución de genes
deletéreos de acción tardía, que provocarían la desconexión irreversible de los
procesos de síntesis. De esta forma, la limitación de la vida puede ser, en sí
misma, una adaptación al medio ambiente, que da al organismo un mecanismo
destructor en forma de genes autodestructores o de genes desconectores de los
procesos de síntesis y que constituye una fase más del desarrollo:
morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento, todos ellos
codificados genéticamente. En este sentido, la fusión de células jóvenes, con
viejas, formando células heterocariotas, o la inyección a células jovenes
demRNA procedente de células viejas, frena su disposición para la mitosis,
inhibiendo la sintesis de DNA en los núcleos jovenes. Este efecto se debe a un
factor que difunde de las células viejas y que parece ser la misma proteína que
previene a las células de entrar en nuevos ciclos mitóticos. A su vez, el
análisis del DNA de los fibroblastos viejos ha puesto en evidencia que los
genes senescentes muestran algunos cambios como metilaciones,
reorganizaciones o amplificaciones. En todo este proceso podrían participar la
activación de oncogenes o la inactivación de antioncogenes.
3.5. Teoría de la pérdida o inactivación del DNA nuclear o Mitocondrial.

Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en

los mecanismos de información genética, con el paso del tiempo se alteren las
moléculas del DNA nuclear a causa de reacciones no programadas que
conduzcan a su inactivación. Sin embargo los datos experimentales no apoyan
esta hipótesis, ya que las propiedades fisico-químicas del DNA nuclear
parecen ser idénticas en las células de los animales jovenes y viejos.

Otro grupo de autores mantienen que no es el genóma nuclear sino el

mitocondrial el blanco inicial de la desorganización que ocurre durante el
proceso del envejecimiento. La especial vulnerabilidad del DNA mitocondrial
(que conlleva a su total desaparición en algunos tipos de células) se debe
fundamentalmente a:

 La localización del DNA mitocondrial en las proximidades de la

membrana mitocondrial interna, donde se liberan grandes cantidades de
peróxidos reactivos.

 El DNA mitocondrial no posee ni histonas ni mecanismos de

reparación con el DNA nuclear.

Fig. 2. Localización del genoma mitocondrial

3.6. Teoría de los radicales libres.

Los datos experimentales parecen sugerir (al menos en Drosophila y

nemátodos) que el aumento en la duración de la vida esta en relación con una
cierta depresión del metabolismo. Esto apoya las ideas sobre el papel
desorganizador que juegan los radicales de oxígeno que se liberan durante la
respiración mitocondrial.

Aproximadamente el 1% del O2 utilizado en las mitocondrias es transformado

en radicales superóxido (O2-), de forma que aproximadamente se producen
107 moléculas de O2- por mitocondria y día. Este radical es altamente tóxico y
aunque es detoxificado por la enzima mitocondrial superoxido dismutasa, este
mecanismo no es perfecto puesto que produce H2O2. A su vez el H2O2 (que
no es totalmente eliminada por la catalasa y lás peroxidasas
intramitocondriales) reacciona con los radicales superoxido para producir
hidroxilo (OH-). Este hidroxilo, junto a las moléculas de O2 (también
liberadas en la cadena respiratoria) puede llegar a producir la peroxidación de
los lípidos de las membranas mitocondriales y por tanto inducir alteraciones
en la función de estos orgánulos.

3.7. Otras teorías

Aparte de las comentadas anteriormente existen otras teorías que pretenden

explicar los cambios que se producen durante el envejecimiento. Entre estas
teorías estan:

 La Peroxidación de las membranas celulares, que causa alteraciones en

la fluidez de las membranas, lo cual conlleva a alteraciones en la
función celular

 Alteraciones en la biosintesis de proteinas (en la transcripción del

DNA, en la traslación del mensajes de los mRNA, ...)

3.8. Teoría Integradora: Desgaste metabólico, Diferenciación celular y

Radicales libres.

Unos de los conceptos clásicos sobre las causas del envejecimiento es la teoría
del desgaste de las células somáticas como consecuencia de su trabajo
fisiológico. Una versión mas moderna, expresada en lenguaje bioquímico, es
la teoría de la toxicidad residual del oxígeno según la cual el envejecimiento
tiene lugar a una ligera insuficiencia de las defensas contra la toxicidad del
oxígeno y los radicales libres. Lás teorias de PEARL que sostienen que la
intensidad del metabolismo aerobio controla el ritmo de la desorganización
senil, estan de acuerdo con la observación de que en las células viejas se dá
una disminución de las mitocondrias (que son los orgánulos donde se liberan
la mayor parte de los radicales libres de oxígeno).

Un fallo en las teorías sobre el oxígeno y las radicales libres, tal y como
fueron enunciadas originalmente, es que no explican porque una gran cantidad
de células como las espermatogonias del tejido testicular y las células de las
criptas de Lieberkhún del intestino evitan el ataque de los radicales libre y
gozan de aparente inmortalidad. Además los radicales libres no siempre son
nocivos, sino que desempeñan un importante papel biológico en procesos tales
como la detoxificación microsomal y la fagocitosis.
Fig. 3. Cascada de sucesos que contribuyen a la muerte celular en funcion del
tiempo y relacion de sus posibles causas (Modificado de Ruiz Torres, 1995)

La reconciliación de todas estas teorías puede encuentrarse en los conceptos

de Weisman y Minot sobre el nexo entre el envejecimiento y la diferenciación
celular. Así estos autores mantienen que la causa fundamental el
envejecimiento radica en los procesos de diferenciación celular, que conllevan
una perdida del potencial regenerador. Según Weismann los animales
multicelulares que derivaron de los organismos unicelulares e inmortales
perdieron su capacidad de vivir para siempre debido al principio de división
del trabajo que produjo células especializadas destinadas al apoyo de las
células encargadas de la reprodución. Esta ideas estan avaladas por los
estudios de Microscopía Electrónica que demuestran que las células capaces
de dividirse no sufren degeneración ultraestructural al envejecer los
organismos que las contienen. También se confirman por la observación de
que incluso in vitro, los fibroblastos han de pasar por un proceso de
diferenciación antes de que se inicie la involución senil.

Las investigaciones teóricas y experimentales apoyan el concepto de que en

las células diferenciadas irreversiblemente (por ejemplo las neuronas
humanas) el conflicto entre la desorganización mitocondrial inducida por los
radicales de oxígeno, y la protección antioxidante de este orgánulos se
resuelve a favor de una progresiva desorganización estructural y bioquímica.
Estas alteraciones que dificultan la síntesis intramitocondrial de ATP resultan
en los altos niveles de O2 que se liberan en la cadena respiratoria de las
células diferenciadas. La Figura tal muestra una explicación lógica del
envejecimiento de los organismos basada en la aplicación del método de
análisis de sistemas. Los procesos que ocurren a nivel molecular se indican a
la izquierda, mientras que los efectos a niveles más evidentes se presentan a la
derecha.

Según esta teoría no habría envejecimiento mitocondrial en las células que no

han perdido la capacidad mitótica, debido a que estas mitocondrias estan
protegidas por un mecanismo rejuvenecedor de gran eficacia que es la
frecuente renovación de macromoléculas (incluidos los lípidos estructurales y
las proteínas hidrofóbicas de las membrana mitocondrial interna). Esta
renovación se produciría fundamentalmente a través del proceso de división
mitocondrial que tiene lugar durante la mitosis. Por el contrario en las células
diferenciadas, el recambio de los componentes de las membranas
mitocondriales es mucho mas lento y por lo tanto estas membranas son más
vulnerables a la desorganización y a la degradación lisosomal. Esto
conllevaría a la aparición de cantidades crecientes de mitocondrias
degeneradas, que se manifiestan ultraestructuralmente como granúlos de
lipofuscina.

La lipofuscina o pigmento del

envejecimiento se acumula con el paso del
tiempo en las células diferenciadas. Gran
parte de estos orgánulos proceden de
mitocondrias que han sido objeto de
alteracion peroxidativa y subsiguiente
digestión por lisosomas, por lo cual las
células que contienen cantidades elevadas
de lipofuscina probablemente poseen una
disminución de su capacidad bioenergética.
Este daño mitocondrial da lugar a una
disminución de la cantidad disponible de energía (en forma de ATP) que
ocasiona alteraciones secundarias en el resto de orgánulos celulas.

Fig. 4. Granulos de lipofuscina en neuronas (flechas)

En esencia esta hipótesis mantiene que a causa del ambiente mutagénico y la

relativa desprotección del genoma mitocondrial, el envejecimiento surge
debido a una gradual perdida del contenido mitocondrial, lo cual conllevaría a
la desorganización del resto de organelas y a cambios bioenergéticos y
fisiológicos a nivel celular y de los organismos, que se traducirían en la
disminución de la resistencia al estres que caracteriza al envejecimiento.

4. Cambios celulares que acompañan al

envejecimiento.
Durante el proceso del envejecimiento se poducen a nivel celular una sere de
cambios morfológicos y fisiológicos. Algunos de estos cambios se presentan
en la tabla 3.

Un estudio cuidadoso de la literatura demuestra que se pueden añadir muchas

otras modificaciones. Paradójicamente, todas esas alteraciones biológicas
tienen lugar sin un deterioro evidente en la conducta y en muchas de las
funciones fisiológicas de los individuos senescentes.

El cambio más relevante en la función celular es la diminución de la síntesis

proteica. Se trata de un fenómeno íntimamente vinculado con las
modificaciones celulares del envejecimiento, aunque en algunos enzimas,
como por ejemplo la síntesis de proteínas fibrilares ocurre lo contrario. El
DNA sufre importantes daños debidos a la acción de agentes tanto endogenos
(como los radicales libres) como exógenos, lo que junto con la capacidad de
reparación del mismo disminuida, parece justificar estas alteraciones en la
síntesis proteica. A su vez, un buena serie de modificaciones funcionales
celulares esta intimamente vinculada a alteraciones en la interacción de los
efectores humorales (hormonas, factores de crecimiento,... ) con sus
receptores celulares y en los procesos de trasducción de estas señáles.

El envejecimiento modifica también la relación de las células con su entorno.

El fenómeno más llamativo es la pérdida paulatina del contenido celular y su
sustitución por material conectivo. Aún cuando exista una disminución en la
síntesis, hay una disminución asociada del catabolismo, lo que da lugar a este
aumento de los tejidos conjuntivos.

En definitiva, lo que parece ser que sucede es que la maquinaria enzimática

diseñada para escindir y reparar los errores presentes en el ADN nuclear y
mitocondrial va perdiendo su eficacia. Esto unido a las reacciones inducidas
por los radicales libres da lugar a peroxidación lipídica y cambios en las
membranas celulares, especialmente en organelas como las mitocondrias y los
lisosomas. También se producen cambios en moléculas de larga vida, como el
colágeno, la elastina y el material cromosómico. Además las reacciones por
radicales libres rompen las cadenas de hexosaminoglicanos y conducen a la
acumulación intracelular de materal metabólicamente inerte, como son el
ceroide y el pigmento de la edad o lipofuscina. Esto se traduce
morfológicamente en la acumulación de lipofuscina en diversas células
(neurónas, células miocárdicas, hepatocitos...). En casos extremos, la
lipofuscina desplaza al núcleo y a las organalas citoplasmáticas hacia la
periferia, alterando la función celular normal.

 El pigmento de
envejecimiento o lipofuscina,
está formado por restos de
lisosomas cargados de
sustancias residuales no
digeribles por un aparato
enzimático en declive, lo que
provoca su almacenamiento en
el citoplasma celular.

Fig. 5. Deposito de acumulos de Lipofuscina en el citoplasma celular

(flechas)

Dado que las manifestaciones

más notables de la senescencia
se producen en el plano
cognitivo, es en el sistema
nervioso central donde se han
estudiado mas a fondo los
cambios morfológicos con la
edad. A este nivel se observa,
además del acúmulo de
lipofuscina, una pérdidad de
número de neuronas de hasta un
30 por ciento, con disminución de contactos sinápticos y de la actividad de
diversos neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, GABA, neuropéptidos),
proliferación astrocitaria y aparición de placas seniles y ovillos
neurofibrilares.

Fig. 6. Degeneracion neurofibrilar del tejido nervioso

Además se producen modificaciones químicas en la composición de los
lípidos de las membranas neuronales, que provocan alteraciones en las
propiedades de conductividad y un descenso en la fluidez de las mmbranas de
las vesículas sinápticas. Esto determina una disminución de la velocidad y
eficacia con la que las fibras nerviosas propagan los impulsos eléctricos.

5. Resumen.
Ninguna de las teorías del envejecimiento, basadas en un mecanismo único,
como mutación genética o error en la síntesis de proteínas, da una explicación
satisfactoria de la involución senil a todos los niveles de organización
biológica, desde el molecular al fisiológico.

Actualmente parece ser más adecuado entender el proceso del envejecimiento,

como una combinación de diversas causas, que son secundarias al proceso de
diferenciación celular. De esta forma las células diferenciadas tienen que
distribuir una cantidad limitada de la energía, que obtienen a través de la
respiración mitocondrial, entre la reparación y la función de las propias
células. En las mitocondrias (con niveles muy altos de consumo de oxígeno)
predomina la desorganización peroxidativa sobre los mecanismos de
regeneración de organelas, lo que desencadena una alteración progresiva de
las mismas, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de su
capacidad bioenergética. Esto, a su vez, se traduce en una disminución de la
función fisiológica y de la resistencia al estrés de las células.

El fenómeno del envejecimiento individual se entiende mejor desde la

perspectiva de la especie.. Hay que tener en cuenta que el animal multicelular
es una simbiosis entre células reproductores y células somáticas qie se
descartan cuando han cumplido su función.
 Fig. 7. Teoria integradora del envejecimiento

6. Preguntas de Revisión.
Hay quien dice que si quieres vivir una larga vida debes elegir elegir unos
longevos padres; ¿Existe algún apoyo científico para tal idea?

En general, los cambios histoquímicos que aparecen en la senescencia

pueden ser considerados como anormales, en el sentido de que no se
encuentran en los adultos jovenes y sanos, por tanto, la vejez ¿debe ser
considerada como una enfermedad?

¿Mantener o incrementar la actividad fisiológica, puede frenar o acelarar

el declive de los organismos durante los años finales de vida?

¿La inactivación de los radicales libres de oxígeno utilizando sustancias

antioxidantes como la N-terbutil a-feniltrona o la vitamina E, podría tener
algún papel para frenar el proceso del envejecimiento?

Algunos autores mantinen que una medida paliativa para disminuir o

retrasar el envejecimiento puede ser el control sobre las calorías ingeridas.
¿Existe alguna razón científica para proponer esto?

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