SNA Adrenérgico y Antiadrenérgicos (Simpático)

Sería una respuesta contraria a lo que se vio en el sistema parasimpático. Se verá la

inervación del simpático, de los fármacos que van a actuar a este nivel y que van a producir
un efecto, ya sea un efecto por ej. agonista del simpático en el cual se puede tener muchos
efectos como taquicardia, dilatación pupilar, vasoconstricción, estreñimiento, inhibición de la
salivación, sequedad bucal, relajación bronquial (broncodilatador), aceleración del impulso
cardíaco, inhibición de la actividad digestiva (el peristaltismo está inhibido), estimulación de
la glucosa a nivel hepático, a nivel de la glándula adrenal se va secretar y a liberar
adrenalina, relajación de la vejiga, todo lo que tiene que ver con la 19:12 estimulación y
liberación de glucosa, se secreta adrenalina a nivel hepático, a nivel renal, etc. Todos estos
efectos se pueden ver con fármacos que pueden ser agonistas del sistema o antagonistas
en este efecto tendríamos un efecto contrario y sería un efecto más similar al sistema
parasimpático. Recordar que el sistema parasimpático sería como el efecto contrario a este
sistema simpático.
 Receptores adrenérgicos

Cualquier efecto que esté asociado al sistema simpático va a tener su contraparte en el

sistema parasimpático. Los fármacos que actúan a este nivel van a interactuar sobre los
receptores adrenérgicos, ya sea alfa o beta. Hay diferentes tipos de receptores alfa y beta.

Hay varios receptores adrenérgicos, receptores que pueden ser de tipo postsináptico y
receptores presinápticos.

❖ Están los receptores alfa2 que son los receptores presinápticos, estos receptores
tienen una acción moduladora sobre la liberación de noradrenalina(NA), por lo tanto,
ellos de alguna forma van a modular esta liberación de NA y lo que van a hacer es a
través de la inhibición de la adenilato ciclasa(AC), disminución de AMPcíclico e
 inhibir la liberación del NT a la hendidura sináptica. (Estos NT van a ser NA y por lo
tantos receptores alfa2 presinápticos van a tener una acción que va a ser
moduladora de la acción de la NA, que en este caso es el NT de este sistema.)
Entonces de ahí al interactuar un fármaco sobre un receptor de este tipo alfa2, va a
tener un efecto diferente al resto de los fármacos que van actuar sobre receptores
postsinápticos. Por lo tanto, los efectos del alfa 2 son efectos fisiológicos que vemos,
cuando un fármaco actúa sobre el alfa2 va a ser contrario al receptor alfa1, es decir,
por ej. sería un ejemplo de vasodilatación en vez de vasoconstricción lo cual es
importante (es vasodilatación porque habrá inhibición de la liberación del NT),
inotropismo negativo (disminución de la contractibilidad del músculo cardíaco), o
disminución del gasto cardíaco, hipotensión, disminución de la presión arterial y por
esa vía hay fármacos que van actuar como agonistas del receptor alfa 2. Estos son
los efectos a los que van a a estar asociados a la activación de este receptor alfa2 a
nivel presináptico.

❖ Están los receptores alfa1 de tipo postsináptico, se encuentran a nivel del músculo
liso vascular, venoso y arterial. Esto es importante porque ahí el efecto fisiológico es
fundamental de los fármacos que son agonistas alfa1. (Habrá activación de la
adenilato ciclasa, aumenta AMPc y la acción biológica correspondiente al sistema
simpático.)
Su principal acción es ser vasoconstrictor, va a ser contraria, excepto a nivel
gastrointestinal donde producen un efecto relajante.
Se tendría un efecto similar a la acción de los receptores muscarínicos.

❖ Están los receptores beta 1 principalmente y beta2. Estos receptores van a estar a
diferentes niveles, diferentes órganos, ya sea a nivel del corazón, a nivel de las
arterias, a nivel pulmonar. (Lo más importante que hay que recordar es que nivel
bronquial se tendrán receptores beta2 que van a provocar un efecto de
broncodilatación, un efecto importante si se hace una intervención sobre este
receptor como un fármaco agonista. Se tendrá también liberación de ácidos grasos
por parte de algunos beta2 y beta 3, además de relajación del músculo liso. El beta 1
va a estar fundamentalmente a nivel cardíaco y se encontrará el incremento de la
frecuencia cardíaca, de la contractibilidad, de la velocidad de conducción, etc. )
Estos receptores beta1 y beta2 van a ser receptores de tipo acoplados a proteína G
en todos los casos, no se van a tener receptores ionotrópicos como en el caso del
receptor nicotínico, aquí todos van a ser receptores que están acoplados a proteína
G.
En el caso de los receptores beta actúan por una estimulación de la 22:16 adenilato
ciclasa (AC) y aumenta el AMPc.
 Tipos y distribución por órganos, asi como respuesta s de los receptores
beta-adrenérgico

Hay una distribución de cada tipo de receptores, el órgano en el cual está presente y la
respuesta al estímulo. (Hay que recordar algunos efectos importantes, sobre todo a nivel de
los receptores beta 1 que están a nivel cardíaco, los receptores que están a nivel venoso,
arterial y los receptores que están a nivel pulmonar como receptor beta2 que es importante
desde el punto de vista farmacológico.

Desde el punto de vista farmacoquímico se verá cómo se van a farmacomodular o a tener

fármacos que tienen una acción de un tipo de la otra según la estructura química.
 Síntesis de catecolaminas

Según la estructura química se tiene la NA y la Adrenalina que son dos catecolaminas, ese
es el nombre químico de estos fármacos, también se conocen como Orto-Dihidroxibenceno
porque tienen esta estructura que es el Orto ​diloroxi benceno, que también se conoce con el
nombre catecolaminas o el grupo catecol y como es una amina, se tiene el catecolamina.

Existen diferentes fármacos que también pueden ser asociados a procesos que no son
directamente la unión al receptor. En el caso de las catecolaminas tienen un proceso de
biosíntesis y metabolismo que es bastante amplio, por lo tanto se pueden tener muchos
fármacos que intervienen en estos procesos, ya sea de biosíntesis o recaptación o en
procesos de metabolismo.
Partimos en la biosíntesis de catecolaminas con la Tirosina o L-Tirosina que es un
aminoácido (se observa su estructura). Mediante la acción de la Tirosina hidroxilasa ocurrirá
la adición de un grupo hidroxilo en posición orto en el benceno, por lo tanto se va a tener la
formación directamente del grupo catecol (se tiene la DOPA). Se tiene la DOPA y con la
interacción de la DOPA decarboxilasa se va a descarboxilar, es decir, se va a eliminar el
grupo carboxilo de la DOPA. Cuando se elimina el grupo carboxilo de la DOPA se va a tener
la Dopamina y la Dopamina también es un NT importante. La Dopamina va a unirse o va a
tener cierta afinidad por una enzima que es la Dopamina beta-hidroxilasa. La característica
importante de esta unión es que la Dopamina b-hidroxilasa va a hidroxilar a la Dopamina
pero de forma estereoespecífica, quiere decir que se va a introducir en posición beta en
esta cadena de la amina un grupo hidroxilo el cual va a generar un centro quiral que va a
tener una configuración R y esto es importante para la actividad, para la unión al receptor
que haya esta configuración absoluta R. Cuando ocurre esto ya la Dopamina pasa a NA que
es el NT “típico” del SNS. Luego mediante la acción de la Feniletanolamina
N-metiltransferasa transferimos un grupo metilo a la amina formándose la Adrenalina y esto
ocurre en la médula adrenal. Entonces se puede hacer intervención sobre algunos de estos
pasos para generar algún tipo de fármaco.

Primeros fármacos que intervienen en la biosíntesis

¿Qué fue lo primero que se pensó directamente? Fue en intervenir algún paso que en este
caso dentro de los pasos limitantes está la acción de la Tirosina hidroxilasa sobre la
L-tirosina o de L-aminoácido aromático descarboxilasa para generar la Dopamina. Y dado
intervenciones de formación de diferentes fármacos a partir de estas estructuras se logró la
Metirosina que es un inhibidor de Tirosina hidroxilasa y la (S)-alfa-metildopa que es un
inhibidor de la L-aminoácido aromático descarboxilasa.
Ambos fármacos se utilizan en crisis hipertensivas, son fármacos que tienen una utilidad
terapéutica restringida pero se pueden utilizar. Si se observan las estructuras tienen
estructuras similares, en este caso similar a la L-tirosina solamente por la adicción de un
grupo carboxilo y acá también una estructura similar por ej. a la dopamina con la
introducción de un carboxilo, por lo tanto se van a convertir como en unos falsos sustratos
en compuestos que van a intervenir o van a bloquear la acción de estas enzimas para que
ocurra normalmente la biosíntesis de NA.
Se va a utilizar en este caso la alfa-metildopa para la hipertensión esencial en el SNC y la
Metirosina para crisis hipertensivas por feocromocitoma.
Agonista alfa-2 presináptico

Podemos tener estos fármacos y estos fármacos van a tener cierta interacción a nivel
presináptico o la actividad que van a tener a nivel presináptico va a ser como un agonista
alfa 2 presináptico, además de que se comporta como un falso sustrato incorporándose en
la ruta metabólica, la alfa-metildopa va a generar un compuesto producto de esa ruta
“errónea” porque obviamente no va a ocurrir esa ruta normalmente y no se va a formar NA,
esa ruta va a estar distorsionada. Y esa ruta distorsionada puede generar
alfa-metilnoradrenalina que es un agonista alfa2 presináptico, entonces esto va a llevar
finalmente a que se inhiba la síntesis de NA como tal y también se puede convertir en un
falso transmisor, entre el impulso nervioso del sistémica simpático que va a desplazar a la
NA de sus vesículas de almacenamiento y por lo tanto va a liberarse por exocitosis en lugar
de esta NA. (Esto va a ocurrir debido a que son compuestos similares estructuralmente y
van a interferir en esta ruta. Estructuralmente se observan que son muy similares.)
Principales sitios de intervención farmacológica

¿Qué otros sitios de intervención podemos obtener desde el punto de vista farmacológico?
Se pueden tener diferentes sitios en el SNS. Aquí podemos tener lo mismo, agonistas que
ya se habían visto de los receptores alfa 2 como antagonistas, como agonistas betas ya
sean selectivos o no, agonistas de los receptores alfa1 que se comporta como
vasoconstrictores, los que inhiben la captación 1, la captación hacia la terminal presináptica
o hacia la postsináptica, todos los que inhiben los procesos de metabolismo de las
catecolaminas (Recordar que las catecolaminas tienen 2 procesos enzimáticos o de
biotransformación importante en la hendidura sináptica y estos van a ser los procesos
intervenidos por la MAO y por ta COMT. )
Entonces hay muchos sitios de intervención. Lo más importante de estos fármacos es que
estructuralmente se van a relacionar bastante con las catecolaminas, van a tener
estructuras muy similares a estos NT, ya sea en cualquier sitio en donde actúe.

Inhibidores del mecanismo de almacenamiento

Son fármacos muy antiguos que estructuralmente no tienen mucha relación. La única
relación estructural que presentan es básicamente que tienen un grupo que podría ser
similar al catecol, pero que en este caso está metoxilado y dos amina, eso sería la única
característica un poco similar.
Se está hablando de la Reserpina que es un alcaloide derivado del indol, se descubrió en el
año 1952 que se obtiene de la raíz seca y molida de la Rauwolfia serpentina, es la que tiene
gran cantidad de Reserpina. (La Reserpina se utilizaba como un fármaco antihipertensivo,
sobre todo en los año 50-60 porque inhiben todos los mecanismos de transporte activo
responsable del almacenamiento de las aminas biógenas, en este caso NA, pero también
otras aminas biógenas como Dopamina, Serotonina.) Efectos sedantes.
Tiene la característica de ser una estructura que es un poco liposoluble, atraviesa la BHE y
tiene efecto a estos otros niveles que puede ser a nivel de la Serotonina, de la Dopamina y
por lo tanto estos efectos adversos hicieron que se dejara de utilizar la Reserpina. Pero
estructuralmente es un alcaloide interesante y además es como el punto de partida para
luego la intervención para hacer otros tipos de fármacos antihipertensivos que se verán en
otras clases.

Inhibidores neuronales

Inhiben liberación del neurotransmisor NA tras la llegada del impulso nervioso.

Son fármacos que son poco selectivos, pueden actuar en varios niveles. Muchas veces son
fármacos que tienen como características no solamente una amina secundaria o primaria,
sino también como el caso del Tosilato de bretilio, sales de amonio, son compuestos
catiónicos y por lo tanto tienen la posibilidad de que no atraviesan fácilmente la BHE.
Metabolismo y recaptación

Dibujar la NA
Dentro de los metabolismos de recaptación se tienen dos rutas importantes y dentro de los
mecanismos de degradación se tienen también dos mecanismos importantes, uno es la
modificación a través de la monoaminooxidasa (MAO) y otra vez la modificación a partir de
la catecol-orto-metiltransferasa(COMT). Son importante las dos enzimas porque a partir de
la NA se puede ver que se interviene en la hendidura sináptica la MAO, se va a tener
desaminación oxidativa, esto quiere decir que hay un proceso influido por flavinas, por
diferentes coenzimas (se verán en el taller específicamente desde el punto de vista químico,
la ruta y mecanismo de acción).
Lo importante es que la MAO va a generar como intermediario un grupo aldehído con esa
amina y luego la aldehído deshidrogenasa (AD) va a oxidar ese aldehído para formar el
ácido 3,4-dihidroximandélico. Esta vía es importante como vía de metabolización de las
catecolaminas, en este caso NA y, ¿qué se requirió para esta vía? Si se van a tener
fármacos similares a las catecolaminas, ¿qué se requiere para que el fármaco se pueda
metabolizar por una ruta similar? Una estructura similar en la amina, se necesita la amina.
Todos los fármacos prácticamente que actúan a nivel del SNS van a tener dentro de su
estructura una amina que puede ser primaria o secundaria o una amina que se puede
protonar y se va a tener que esto es importante. En este caso cualquier fármaco que se
tiene con esas características estructurales, porque son requerimientos para la interacción
los los receptores y demás también va a ser susceptible al metabolismo de la MAO.
Entonces, con eso se quiere decir que prácticamente todos los fármacos que son aminas,
que se parecen estructuralmente a las catecolaminas van a tener también susceptibilidad de
ser transformadas por la MAO, esto es importante desde el punto de vista químico.

Y la COMT, es catecol orto metil transferasa, y lo que hace es transferir un grupo metilo al
grupo catecol. Entonces esta enzima que está presente en tejidos ​no neuronales lo que
hace es transferir el grupo metilo al grupo catecol, en donde luego pueden haber procesos
de intervención metabólica que pueden ser incluso por ej. a partir de la formación de este
grupo o de este fármaco que es la Normetanefrina se puede también metabolizar esa
estructura interviniendo la MAO y formar también el aldehído y luego también el ácido. O
también de acá directamente puede ser biotransformados por la COMT y transferir grupos
metilos a ese catecol.
Si se tienen fármacos que actúan a nivel del SNS, que los farmacomodulamos a partir de la
NA y dentro de los requerimientos estructurales está tener el grupo catecol y el grupo
amina, podemos decir que esos fármacos van a ser de alguna forma susceptibles a la
oxidación de la MAO y a la transformación de la COMT. Pero si ampliamos el requerimiento
estructural y decimos, si son metabolizados obviamente estos fármacos van a tener su
acción y rápidamente se van a transformar en compuestos que luego van a ser eliminados,
por lo tanto van a tener un efecto de la duración limitada. Pero si tenemos un fármaco en los
cuales el requerimiento estructural lo ampliamos y no necesitamos necesariamente el grupo
catecol, prescindimos de ese grupo catecol como por ej. las anfetaminas vamos a tener
estructuras que no van a ser susceptibles al metabolismo de la COMT y por lo tanto van a
ser menos metabolizadas, teniendo una duración de la acción mayor, teniendo mayor
incidencia a nivel del SNC porque van a ser más liposolubles.

Ariletilaminas-afrenérgicos de acción indirecta

Los primeros fármacos que veremos serán los Ariletilaminas que son adrenérgicos de
acción indirecta. Son los que tienen un requerimiento estructural más amplio.

Es una estructura muy general. Ariletilaminas, entonces decimos que lo que requiere es un
anillo aromático simple, una cadena etílica (una cadena de 2 átomos de carbono) y una
amina (que puede tener un resto R), estas son las ariletilaminas. La mayoría de los
fármacos que van actuar con una acción indirecta sobre el SNS van a tener esta estructura.

¿Qué significa que tengan una acción indirecta? Desde el punto de vista farmacológico es
que no actúan directamente en los receptores, que pueden actuar a todos estos niveles que
hemos visto, que pueden inhibir a lo mejor la recaptación, que pueden participar en los
procesos de biotransformación o impedir el almacenamiento de las aminas biógenas porque
se acomulan y van a tener estructuras similares y van a impedir el almacenamiento o
pueden impedir la recaptación o pueden intervenir en procesos de metabolismo.
Todos estos derivados que parten de estos ariletilaminas van a tener un requerimiento
estructural y una REA bastante amplia, no van a interactuar con el receptor por lo tanto se
pueden obviar algunos elementos.
● Sobre el nitrógeno se puede tener un grupo alquilo que es un metilo pero puede ser
otro grupo, puede ser un grupo isopropilo, terc-butilo, cualquier otro grupo, puede ser
un grupo más voluminoso que un grupo metilo.
(Recordar que la NA es nor sin este metilo y la A es cuando se incorpora el metilo en
la glándula adrenal.) Entonces aquí se va a tener sobre la sustitución sobre el N
grupos alquilos que pueden ser metilos, puede ser cualquier otro grupo, isobutilo,
terc-butilo.
● Se pueden incorporar también el átomo de Nitrógeno que es lo que se observa
donde dice análogos cíclicos, está representado, se puede unir ese nitrógeno a un
sistema heterocíclico y puede estar unido a un sistema heterocíclico de diferentes
formas, o sea, que por ej. si aquí tenemos dos restos R o se tiene acá una estructura
que podemos unir así (es un ejemplo hipotético) pero se puede unir ese nitrógeno a
un anillo heterocíclico, esto es una opción también y se mantiene todavía la actividad
indirecta.
● Se puede tener mono o disustitución en posición alfa con respecto al Nitrógeno, o
sea que acá podemos tener grupos sustituidos y mantenemos la actividad, se
pueden hacer muchas modificaciones.
● Se puede ciclar el nitrógeno para obtener otro sistema cíclicos pero no directamente
hacia los sustituyentes que están sobre el Nitrógeno, sino hacia la cadena. O sea, se
pueden formar también compuestos cíclicos hacia la cadena y también se obtienen
fármacos que actúan de forma indirecta y que tienen una actividad adrenérgica
indirecta.
● Los hidroxilos podrían no estar o podría estar uno o ninguno. (Las anfetaminas no
tienen hidroxilos, son ariletilaminas, tienen una estructura simple.)
● Pueden estar formando también algún tipo de asociación o formación de algún
anillo, ciclo pero incorporando un hidroxilo en la estructura. Entonces acá pueden
incorporar el oxígeno pero incorporando un ciclo. Y son también fármacos
adrenérgicos indirectos.
● En el sistema aromático estar sustituidos por otros compuestos o por otros ciclos
que pueden ser heterociclos o también este sistema aromático en vez de ser
aromático puede ser un ciclohexilo.
Todas estas modificaciones pueden existir. Y de todas esas combinaciones que se han
estructurado se han dado lugar a fármacos que si bien tienen una acción indirecta sobre el
sistema adrenérgico tienen acciones sobre todos los otros sistemas en los cuales participan
aminas biógenas como serotonina, Dopamina. Entonces son estructuras que tienen acción
sobre diferentes sistemas de síntesis de aminas biógenas, de recaptación de aminas
biógenas que como no tienen un requerimiento estructural tan restrictivo (pueden ser
bastantes liposolubles, atraviesan rápidamente BHE, esta amina se protona fácilmente y
pueden intervenir en cualquiera de los receptores asociados a por ej. la serotonina, la
dopamina, etc. por lo tanto son estructuras que tienen una amplitud estructural y desde el
punto de vista farmacológico también tienen una amplitud de efectos.
Ejemplos de adrenérgicos indirectos

Todos reúnen las características de las ariletilaminas adrenérgicas indirecta. Son muy
diversos.
Se observa una estructura ciclada con el Nitrógenos, también hay sustituyentes sobre la
cadena, el nitrógeno ciclado, también los grupos aromáticos sin sustituyente. En la
propilhexedrina los grupos un poco más conservadores en la amina y en la cadena, sin
embargo el anillo aromático pasa a ser un grupo ciclohexilo. En el metilfenidato también
intervención en la cadena de dos átomos de carbono y la formación de un ciclo formando
parte del nitrógeno, entonces hay muchas combinaciones.

Agonistas adrenérgicos mixtos

Los agonistas adrenérgicos mixtos también tienen los mismos requerimientos estructurales,
pero deben unirse al receptor porque estos ya tienen una acción indirecta y además la
acción también puede ser de unirse al receptor. Por lo tanto los requerimientos estructurales
son un poco más restringidos.

Por ej. se tiene la Efedrina, Metaraminol y la Fenilefedrina. En el caso de la Efedrina que

también es una especie natural, es un alcaloide obtenida de las especies de Efedra de
china. (Ahora se obtiene la Efedrina de forma sintética, pero se puede empezar de lo natural
para encontrar fármacos o compuestos que tenga una acción farmacológica, pero no se
puede terminar con el producto, por lo que se debe buscar una vía sintética o más factible
para tener grandes cantidades del compuesto.)
 La efedrina tiene un anillo aromático,
la cadena de dos átomos de
carbono, una sustitución en alfa con
respecto a la amina y el hidroxilo
beta con respecto a la amina y esto
genera dos grupos o centros
estereogénicos, dos carbonos
quirales. Estos dos carbonos
quirales sobre el hidroxilo y sobre el
metilo van a generar diferentes tipos
de isómeros. En el caso de la
Efedrina se ve que los isómeros van
a dar lugar a diferentes estructuras
que no todos van a tener la misma
actividad. Se requiere para que haya
un efecto farmacológico que haya un
isómero en particular que es el que
tienen mayor incidencia sobre el receptor, el que se acopla al receptor de una manera más
específica y a este isómero se le conoce como Eutómero, que es el que tiene una mayor
actividad farmacológica.

Todos son compuestos o

isómeros de la Efedrina. Y en
estos centros quirales, ya sea
cualquiera de los dos va a ver una
configuración específica, una
configuración absoluta. De todos
estos isómeros solamente el
1R,2R y el 1S,2S son los que
tienen acción como
descongestivo nasal tópico y por
vía oral, son los únicos que tienen
ese efecto farmacológico. Por lo
tanto, a la hora de sintetizar y
obtener la Efedrina se requiere
obtener estos isómeros
específicos que son los que
tienen la actividad farmacológica.

Acción directa sobre los receptores

Hay muchos de estos fármacos que se mencionaron que tienen una acción indirecta que
también pudieran tener una acción sobre algún receptor, pero son los que estructuralmente
son más restrictivos, los que mantienen la cadena de dos átomos de carbono, la amina y el
anillo aromático, por lo menos son los que pueden tener alguna interacción sobre el
receptor.

Para que haya interacción sobre los receptores se requieren ciertos requerimientos
estructurales. Estos requerimientos estructurales son el anillo aromático, ya sea con los
grupos catecol o con algunos de los hidroxilos, en algunos de los casos pero salvo en
contadas excepciones pueden estar sin algunos de los hidroxilos sobre el anillo aromático.
Se requiere la cadena de dos átomos de carbono, el hidroxilo y la amina. Esta amina puede
estar unida o sustituida o no, en el caso de que no esté sustituida los fármacos tienen más
similitud con la NA y van a tener mayor afinidad por los receptores alfa. En el caso de que la
amina esté más sustituida y entre el sustituyente sea más voluminoso va a tener mayor
afinidad por el receptor beta. Entonces esto es un requerimiento estructural importante.
Cualquier fármaco que se quiera hacer para que actúe sobre el SNS y tenga una similitud
estructural con la NA hay que tener en consideración el anillo aromático y la amina, y en la
medida en que esa amina esté sustituida por grupos más voluminosos se tendrán fármacos
que tendrán mayor actividad sobre los receptores beta, ya sea agonista o antagonista. Pero
será un indicativo de que el fármaco por ej. en el caso del Isoproterenol va a tener mayor
actividad o mayor afinidad frente al receptor beta. Entonces de ahí se tendrán diferentes
tipos de compuestos que van a ser agonistas más a nivel de los receptores alfa, agonistas
de los receptores beta y algunos más específicos, selectivos sobre algún receptor beta.
Afinidad de catecolaminas sobre receptores

Interacción agonista endógeno-receptor

¿Cómo es que
ocurre la
interacción entre el
fármaco agonista y
el receptor? El
agonista endógeno
que normalmente
es la NA tiene
varios puntos de
interacción con el
receptor. Uno de
los puntos de
unión importante
es la amina, en
este caso la amina
que se puede protonar, en el caso de la NA y hay un punto de interacción de esta amina
protonada que forma una carga positiva con un grupo que tiene una carga iónica negativa
en un resto del receptor. A nivel del grupo hidroxilo (recordar que en posición beta en esa
cadena hay un grupo hidroxilo) va a existir una interacción por puente de hidrógeno con un
resto del receptor. Habrán interacciones de Van der Waals, interacciones hidrofóbicas de
ese grupo aromático con el grupo aromático de la catecolamina o del fármaco en cuestión.
Y si ese fármaco o esa catecolamina, en este caso si es catecolamina tiene los dos grupos
hidroxilos o los grupos orto hidroxi sobre el benceno va haber interacción de esos grupos
hidroxilos mediante puentes de hidrógeno con restos de hidroxilos de serina, de
aminoácidos serina que están presentes en el receptor. Entonces se tendrán tres puntos de
unión importante que van a ser los puntos por puentes de hidrógeno, los puntos de
interacción con el anillo aromático y el carboxilo del receptor con la amina protonada de la
catecolamina o del fármaco en cuestión. Estos son los puntos que se requieren mantener
de alguna forma para tener un fármaco agonista alfa o beta o un fármaco que tenga alguna
actividad directa sobre receptores adrenérgicos. (Recordar que los receptores adrenérgicos
son receptores acoplados a proteína G, por lo tanto tienen toda la estructura de un receptor
acoplado a proteína G.)

Hay otros autores que refieren que se forman enlaces coordinados, enlaces más covalente
entre las catecolaminas o los hidroxilos de las catecolaminas y otras zonas accesorias al
receptor que tienen restos de magnesio que pueden formar quelatos, etc. Estos son
también diferentes tipos de autores, de teorías en las cuales se sugiere que habrán otros
enlaces iónicos con grupos fosfatos en zonas accesorias y esa amina de la cadena
carbonada de la catecolamina.
Lo importante es que al menos son tres uniones para que haya unión al receptor y actividad
agonista.

Afinidad de catecolaminas sobre receptores, estabilidad metabólica y absorción

Si se quiere intervenir con estructuras similares a estas catecolaminas hay que tener en
cuenta lo que se ha mencionado. Hay que tener en cuenta si se quiere hacer un fármaco
similar que sea por ej. agonista hay que tener en cuenta todas estas características. ¿Qué
características son? Debemos tener una estructura Feniletilamina, es lo primero. La
estructura de los agonistas y de aquellos fármacos que van a actuar sobre los receptores
van a ser feniletilaminas como agonistas. Van a tener mayor afinidad por un receptor alfa o
beta en dependencia del sustituyente sobre la amina. Si el sustituyente es mayor tiene
mayor actividad beta, si el sustituyente es solamente un metilo tiene o no tiene mayor
actividad frente a los alfa.
Van a tener grupos hidroxilos, estos grupos hidroxilos favorecen la solubilidad acuosa, pero
también van a favorecer la afinidad o la interacción mediante puentes de hidrógeno con el
receptor, va a favorecer también en el caso de que estén presentes en la catecolamina o
unidas al anillo aromático van a favorecer el metabolismo por la COMT y en el caso de que
no estén presentes van a favorecer la penetrabilidad a través de la BHE.
Y en el caso de que estén presentes los grupos hidroxilos y tengamos también algún otro
grupo asociado en la amina, se tendrán fármacos que van a ser fácilmente metabolizados,
que van a ser susceptibles a los mismos sistemas de metabolización de las catecolaminas,
esto es de forma general.

Ariletanolaminas-adrenérgicos de acción directa

Los adrenérgicos de acción directa se van a dividir en aquellos que son :
➢ Vasoconstrictores alfa-1
➢ Broncodilatadores beta-2
➢ Contra obesidad beta-3 (tienen requerimientos estructurales más generales.)
Estos fármacos se llamarán a Ariletanolaminas.

Estos eran los indirectos, estos tenían un requerimiento más amplio y van a ser
Ariletilaminas. Ahora los directos van a ser Ariletanolaminas, quiere decir que le sumamos el
OH en la cadena, porque es importante que existan por los menos tres puntos de unión al
receptor, entonces aquí tendríamos un punto de unión, otro y otro punto de unión (Con los
puntos de unión se refiere al anillo aromático, grupo OH y la amina.) Porque los fármacos
que actúan frente al receptor adrenérgico pueden quizás no tener los hidroxilos en el grupo
aromático, pero debe tener al menos este grupo hidroxilo para que interactúe frente al
receptor. Entonces estos van a ser Ariletanolaminas, van a ser directos.
REA de Ariletanolaminas
Va a ver diferentes REA de cada uno de ellos. En realidad esto es como un resumen de
todo lo que se ha mencionado.

Está explicada la selectividad para que puedan ser selectivos frente a alfa o beta.
En realidad cuando tienen grupos pequeños sobre el nitrógeno van a ser más selectivos a
alfa, sobre todo a alfa-1.
Cuando tienen grupos más voluminosos por ej. Isopropilo que es un grupo típico van a ser
más selectivo beta-1, beta-2 frente a cualquier receptor beta.
Cuando son estrictamente selectivos beta-2 es cuando tienen terc-butilo unido al nitrógeno.
O incluso tienen otros grupos, a veces tienen sulfonamidas, algunos otros grupos
voluminosos en esta amina. Cuando tienen estos grupos voluminosos en esta amina que
incluyen de hecho sulfonamidas son muy selectivos especialmente frente a receptores
beta-3. Entonces hay diferentes requerimientos según sea el sustituyente sobre esta amina
para ser más activo o más afines a un receptor u otro. (Después se verán las estructuras y
se dirá cual es más selectivo frente a alfa o beta, etc. Y cuando se vean las estructuras de
este tipo se va a decir estos son indirectos porque no tienen el hidroxilo, se van a poder
reconocer las estructuras.)

La selectividad va a ser importante en relación a los sustituyentes adyacentes al nitrógeno.

Si hay algún tipo de sustituyente, ya sea metilo o etilo en posición alfa con respecto al
nitrógeno se van a tener fármacos que van a ser selectivos beta y especialmente beta-2, o
sea todo lo que sean sustituyentes cercanos al nitrógeno va a dar lugar a fármacos que van
a ser más selectivos frente a los receptores beta.

Si se elimina el hidroxilo (OH) se tendrán agonistas indirectos, es decir, Ariletilaminas.

Si se tienen estructuras acá o sustituyentes sobre el anillo aromático normalmente si son
directos vamos a poder tener ya sea un hidroxilo o dos hidroxilos sobre el anillo aromáticos,
estos hidroxilos pueden estar en cualquier posición, en 3 o 4. Y cuando tenemos grupos que
son muy voluminosos en posición 3 y que son polares, si son grupos muy polares vamos a
tener fármacos que van a ser muy selectivos frente al receptor beta-2 como agonistas.
Cuando tenemos fármacos que tienen una acción o un efecto más bien indirecto es cuando
acá no hay hidroxilos e incluso este anillo aromático podría desaparecer y podría estar
formando un ciclohexilo o cualquier otro anillo que no necesariamente tiene que ser
aromático.

Para el antagonismo no lo verá (lo verá después) pero para tener una idea hay varias
modificaciones que son sencillas, están relacionadas con esta estructura tan sencilla que
puede Ariletilaminas o Ariletanolaminas, eso es lo importante.

Agonistas adrenérgicos alfa-1

La Fenilefrina, Norfenefrina, Metoxamina, estas requieren estas características. Igual por ej.
la Efedrina tienen estas características de Ariletanolaminas y aquí se tiene por ej. grupo
hidroxilo sobre el anillo aromático, la cadena de dos átomos de carbono, acá el resto R es H
o CH3, en todos los casos da la idea de que es un adrenérgico alfa-1, o sea actúa y es a fin
sobre el receptor alfa. Luego se va a tener el hidroxilo en beta, en todos los casos el
hidroxilo en beta y se puede ver alguna modificación como en este caso en el cual en lugar
del hidroxilo en una posición en 3 o en 4 está en posición 2 y 5, en este caso y el grupo
hidroxilo está metoxilado, esto hace que sea más afín a la BHE, mucho más liposoluble y
pueda penetrar más el SNC.
Agonistas beta

En el caso de los agonistas beta se mantiene la estructura de Ariletanolaminas con la

salvedad que hay grupos polares en posición 3. Entonces se tiene el Soterenol, grupos
polares en posición 3, es una sulfa. Salbutamol grupos polares también y Salmefamol,
Carbuterol, etc. Para saber que son agonistas frente al receptor beta hay que mirar el
sustituyente sobre la amina, se puede observar que es isopropilo o terc-butilo, esa es la
diferenciación. Entonces cuando se tiene el Salbutamol se tienen todos los requerimientos y
estos son fármacos agonistas beta-2, selectivos porque son Ariletanolaminas, por lo tanto
son adrenérgicos directos, mantienen el grupo hidroxilo en posición beta en la cadena,
pueden mantener aquí grupos dentro del anillo aromático y especialmente para ser
agonistas beta-2, grupos en posición 3 voluminosos y polares. Y para que sean agonistas
sobre el receptor beta grupos voluminosos en el nitrógeno, o sea, isopropil o terc-butil. Este
el es abc de cualquier farmacomodulación sobre los agonistas o sobre el sistema
adrenérgico. Estos son los requerimientos estructurales más importantes que hay que tener
en cuenta.

Se tienen otros también como el Fenoterol, Terbutalina en la cual tiene un metilo también
con respecto a la Orciprenalina que tiene un hidrógeno, el cual obviamente al tener un
hidrógeno es un poco más pequeña la estructura, entonces es menos selectivo beta-2 en
este caso.
Se tienen otros también como el Fenoterol, Terbutalina en la cual tiene un metilo también
con respecto a la Orciprenalina que tiene un hidrógeno, el cual obviamente al tener un
hidrógeno es un poco más pequeña la estructura, entonces es menos selectivo beta-2 en
este caso.
Se tienen otros también como el Fenoterol, Terbutalina en la cual tiene un metilo también
con respecto a la Orciprenalina que tiene un hidrógeno, el cual obviamente al tener un
hidrógeno es un poco más pequeña la estructura, entonces es menos selectivo beta-2 en
este caso.

Otros agonistas beta que son especialmente agonistas beta-3 son aquellos en los cuales
tienen sustituyentes como sulfonamidas y estos han sido muy selectivos sobre receptores
beta-3 que se encuentran en los adipocitos. Y lo que va a conducir a un aumento de la
hidrólisis de los lípidos. Son fármacos relativamente modernos, de hecho algunos todavía
están en estudios y hay ejemplos que tienen código de fabricante. Todos son muy similares
y reúne esas características de tener la cadena Ariletanolaminas como se pueden ver, pero
con sustituyentes sulfonamidas en la estructura. Acá la salvedad es que parece ser que no
hay un requerimiento tan importante con respecto a este anillo aromático, porque en
muchos casos se han cambiado por otros anillos aromáticos o anillo como por ej. piridina,
como otros anillos que tienen naturaleza aromática pero no necesariamente es el benceno.
Desde agonista a antagonistas
¿Cómo se obtuvieron los antagonistas? Para que sean agonistas hay estos requerimientos,
pero si se quiere hacer un antagonista y se tiene que basar en algunos de estos
requerimientos hay que saber qué se puede cambiar o que puede variar y que
modificaciones se puede hacer.
Lo primero es que se sigue manteniendo la selectividad tanto para agonistas como para
antagonistas con respecto a la selectividad de los receptores alfa o beta con respecto al
sustituyente de la amina, esto se sigue manteniendo. ¿Qué quiere decir esto? Que si se
quiere hacer un antagonista selectivo beta igual hay que mantener estos grupos
voluminosos, si se hacen otras modificaciones en las estructuras pero no mantengo esto el
efecto antagonista no va a ser selectivo frente a los beta, esto se sigue manteniendo.

En el año 1960 se obtuvo por un efecto de bioisostería el Dicloroisoproterenol, que era

sencillamente el Isoproterenol que en un inicio es esta misma estructura pero con dos
grupos hidroxilos acá(?) o el grupo catecolamina. El Isoproterenol era dentro de las aminas
más primarias, aminas biógenas más primarias la que tenía una mayor afinidad frente a los
receptores, en este caso a los receptores beta porque tenían en la amina un grupo
voluminoso. Entonces vieron qué requerimiento estructural tan importante a nivel del anillo
aromático para poder hacer algún fármaco o alguna intervención de un fármaco que sea
más bien antagonista. Sustituyeron los cloros bioisostericamente por tamaño molecular, el
cloro es un bioisostero de tamaño del hidroxilo (recordar que hay diferentes tipos de
bioisosteros, bioisisteros de características electrónicas, algunos isósteros de lipoafinidad,
etc.) En este caso el cloro y el hidroxilo no tienen ninguna lipoafinidad similar porque el cloro
es mucho más liposoluble que el hidroxilo, tampoco en cuanto a las características
electrónicas, pero sí en cuanto al tamaño, al volumen. Entonces sustituyeron el hidroxilo de
la catecolamina por cloro y dio lugar al Dicloroisoproterenol (60) y este compuesto fue
agonista parcial, no tenía un efecto agonista del 100%, tenía un efecto agonista parcial.
Y también modificaron esa estructura, eliminar los cloros y colocar una sulfonamida. (Las
sulfonamidas siempre son grupos funcionales que salvan, entonces se han ubicado siempre
y se han modificado muchos fármacos buscando diferentes efectos sustituyendo
sulfonamidas porque tienen buena lipofilia, por su poca toxicidad, por las características
ácido-base, las diferentes propiedades y porque también intervienen frente a diferentes
sistemas receptoriales en el organismo. Entonces modificaron y existe el Sotalol, en donde
se observa una estructura diferente y además tiene cierta afinidad agonista parcial tirando a
antagonista.
 Y con todas estas ideas buscaron
estructuras que mantuviera las
características en este caso de la
amina con un grupo voluminoso,
el grupo todavía etanolamina y
dentro del anillo aromático
modificaciones diversas, y ahí
surge el Labetalol que se
considera bloqueador de los
receptores alfa o beta. ¿Por qué
de los receptores alfa o beta?
Porque se dieron cuenta que en dependencia de la estereoquímica de los grupos
estereogénicos, de los centros quirales podían ser bloqueador alfa-1 o bloqueador beta.
Entonces investigaron, si es bloqueador beta qué requerimientos se requieren, ¿por qué?
porque desde el punto de vista farmacológico también se requieren buscar fármacos que
sean interesantes, o sea porqué se buscan, porqué se encontraron fármacos que son
agonistas mixtos o agonistas indirectos o mixto porque tienen una intervención en todas las
aminas biógenas, porque pueden tener efectos a nivel central y por ahí una serie de
fármacos que pueden ser interesantes que vimos, por ej. las anfetaminas y un montón de
fármacos. ¿Por qué se buscaron fármacos que fueran agonistas indirectos o agonistas por
ej. especialmente frente al receptor alfa-1? Porque da lugar a fármacos que son de tipo
descongestivos nasales que han sido utilizados con este efecto farmacológico. ¿Por qué se
requiere un fármaco que sea agonista beta y especialmente agonista beta-2? Porque tiene
un efecto broncodilatador como es el caso del Salbutamol y todos estos fármacos que son
útiles farmacológicamente. ¿Por qué se requiere bloquear el receptor beta, especialmente
receptor beta-1? Porque se obtienen fármacos cardioselectivos. Con esa idea es que se
comenzaron a modificar las estructuras, para buscar antagonistas, en este caso beta
selectivos.

Antagonistas beta-Ariloxipropanolaminas
Desde su punto de clasificación farmacoquímico se llaman Ariloxipropanolaminas.
(Tenemos los directos, indirectos y ahora los antagonistas beta que son
Ariloxipropanolaminas.) ¿Qué dice que sean Ariloxipropanolaminas? Que estructuralmente
ya no se requiere específicamente este anillo aromático, pero tampoco puede ser un anillo
pequeño como un ciclohexilo, debe ser un grupo ariloxi, un grupo más voluminoso. Y para
que sean antagonistas beta se deben mantener acá los grupos voluminosos, entonces eso
es lo más importante.
Si se observa todos aquellos grupos que son antagonistas beta por ej. el Pronetalol que fue
uno de los primeros y el Propranolol. El Propranolol se considera cabeza de serie de los
antagonistas beta, tiene un grupo ariloxi porque tiene una estructura de arilo que no
necesariamente es un anillo aromático propiamente tal, pueden ser varios anillos en este
caso. En el caso del Propranolol es un grupo naftiloxi, porque además en esa estructura
intermedia no hay una cadena de dos átomos de carbono, sino que como dice el nombre
Ariloxipropanolaminas es de tres átomos de carbono, incluido un grupo oxígeno intermedio
que es un éter. Qué características o grupos esenciales para la unión con el receptor beta y
para que bloquee ese receptor beta tenemos que tener los antagonista.

Estos heterociclos que pueden ser variables pero voluminosos que pueden ser grupos
naftiloxi, pueden ser anillos aromáticos asociados a otros heterociclos, etc (este anillo). Este
grupo o esta cadena que es una cadena de propanol porque tiene acá el hidroxilo que es
esencial para la unión (recordar que acá estaban las etanolaminas y acá propanolaminas
para los antagonistas) y grupos voluminosos que mejorar la afinidad por el receptor beta,
estos son los requerimientos importantes.
Otros ejemplos como el Pindolol, algunos otros que tienen características estructurales
similares dentro de ese grupo.

Equivalencia entre Ariletanolaminas y Ariloxipropanolaminas

Analizando las estructuras y la interacción con el receptor se dieron cuenta que había una
equivalencia y similitud y semejanzas entre las Ariletanolaminas y las
Ariloxipropanolaminas. Estas semejanzas y diferencias tenían que ver con la formación y la
configuración.

Con la conformación se observa que tanto las Ariletanolaminas como las

Ariloxipropanolaminas van a tener una conformación que va a ser más bien de tipo sinclinal,
podemos tener dos aspectos a considerar importante. Uno es la interacción entre el
hidroxilo y el nitrógeno que tiene un acercamiento sinclinal en ambas partes, (si se observa
la amina protonada y allá la amina también protonada, interacciona el hidroxilo, al hidroxilo
que está presente en la cadena carbonada, tiene una conformación o una acercamiento
sinclinal). Y por otra parte entre el anillo aromático o los grupos arilos o los grupos ariloxi y
la amina va haber un acercamiento antiperiplanar en ambos casos, ahí hay una cierta
semejanza que tiene que ver con la interacción y con las distancias de interacción frente al
receptor.

Pero más específicamente desde el punto de vista de la configuración las Ariletanolaminas

van a tener en este carbono quiral una configuración absoluta R (que se había visto desde
la biosíntesis de la NA había una beta-hidroxilasa que introducía un grupo hidroxilo que es
este grupo hidroxilo y este grupo hidroxilo se introducía con una configuración absoluta R,
siendo esta configuración importante para la interacción con el receptor.) En el caso de las
Ariletanolaminas recordar que son agonistas directos, por lo tanto mantienen esa
configuración en ese centro quiral. Pero para el caso de las Ariloxipropanolaminas ese
grupo hidroxilo que está en la cadena de propanol tenía una configuración absoluta S, tenía
otros isómeros pero el Eutómero que es el isómero que tiene la actividad farmacológica
tiene una configuración absoluta S y esto es contrario entre los directos y los indirectos, es
una característica específica en cuanto a la unión al receptor. (Recordar que las
Ariloxipropanolaminas como son antagonistas se van a unir a ese receptor y lo van a
bloquear, no van a generar una actividad.) Entonces estas tienen la configuración absoluta
que genera la actividad, pero estas no, estas sencillamente tienen la configuración contraria,
se unen, tienen afinidad pero no generan la actividad.

Derivados análogos de Propanolol

El propanolol es la cabeza de serie. ¿Qué derivados hay? Están los siguientes:

Todos están con esta configuración o tienen sus enantiómeros que son los activos
farmacologicamente. Hay diferentes tipos de estructuras que mantienen el grupo ariloxi, el
propanol y la amina, siendo la amina siempre con una sustitución voluminosa.
Todos son similares y obtenidos de forma de farmacomodulación por sustitución a partir del
propanolol.

¿Cuál es el problema del propanolol desde el punto de vista farmacológico? Es que no tiene
selectividad ​beta-1,​ beta-2 y al ser antagonista del receptor beta-2 se tiene una especie de
reacción adversa que no se quiere tener para un paciente.

Se siguió la farmacomodulación a partir de los ya conocidos y empezaron a ver otro tipo de

modificaciones. Se dieron cuenta que el anillo aromático podía tener asociado otro anillo
que fuera aromático o no, que este otro anillo aromático podía tener de 5 a 8 miembros
(esto es parte de la REA) que dentro de ese anillo aromático podía haber heteroátomos que
podían ser N,S, O. Que es importante que hubiese una interacción o podía haber un anillo
adicional formando parte del anillo aromático y la cadena ariloxi o la cadena de
propanolamina. Y finalmente que estos grupos fueran voluminosos, incluso podría haber
haber a lo mejor dentro de la amina algún grupo que no necesariamente tenía que ser o
isopropilo o terc-butilo, podía ser también otro grupo voluminoso aunque estos fueron los
que dieron mejores resultados (Isopropilo y terc-butilo, por eso es que están considerados.)

Después se obtuvieron otras estructuras como el Pindolol, Carazolol que ya tienen

incorporado estructuras y anillos, el Nadolol, Bunolol, pero estos no eran suficientes, porque
todavía no tenían tanta afinidad frente al receptor beta-1.

Antagonistas beta-1 selectivos

En 1970 se obtuvieron los Aroloxipropanolaminas cardioselectivas a partir del Practolol.
Porque de todas las series que formaron el Practolol era la única que tenía mayor afinidad
frente al receptor beta-1. (Practolol, cabeza de serie de las ariloxipropanolaminas
cardioselectivas)

Entonces, ¿por qué el

Practolol tiene actividad frente al receptor beta-1? Tiene el grupo ariloxi, la propanolamina
con el grupo voluminoso y tiene acá un grupo acetamido.
Al analizar el grupo acetamido y al ponerlo en diferentes equilibrios conformacionales se
dieron cuenta que cuando este grupo acetamido estaba en una posición cisoide con
respecto al anillo aromático no había selectividad, solamente había selectividad cuando
estaba en esta posición transoide y de ahí que empezaron a modular y hacer estructuras en
las cuales no era necesario tener tantos anillos asociados, sino que lo importante para la
selectividad y la cardioselectividad era que hubiese una cadena carbonada en posición para
con respecto a la propanolamina.

Y así surgen los antagonistas beta-1 cardioselectivos Atenolol, Betaxolol, Acebutolol,

Metroprolol en la cual el anillo aromático, el anillo ariloxi es un anillo simple, no es que hay
que colocar anillos y heterocíclicos aromáticos adyacente al benceno, sino es que en el
benceno tiene que haber una cadena en para con respecto a la cadena principal y esa es la
condición fundamental para generar un antagonista beta-1 selectivo. (El grupo ariloxi es
importante para la actividad con una cadena en para con la propanolamina, con el hidroxilo
que genera un centro quiral que tiene que ser configuración S, una amina con un grupo
voluminoso para que sea afín al receptor beta y ahí se tienen los cardioselectivos, los
beta-bloqueadores cardioselectivos.)

Derivados de Ariletanolamina
Primera generación presentan un puente de hidrógeno intramolecular y una mala
selectividad entre receptores beta-1 y beta-2.

Otra cosa importante o interesante desde el punto de vista de la estructura de estos

fármacos que fue parte del estudio que se fue haciendo cuando se fue conociendo la
interacción con el receptor. Se dieron cuenta que los de primera generación tenían un
puente de hidrógeno intramolecular y esto también hacía que tuviera una mala selectividad
frente a los receptores beta-1 y beta-2. Este puente de hidrógeno intramolecular se observa
que también está en las Ariletanolamina (recordar el Log P, el cálculo a través de los
fragmentos de ​Hans.. en la contribución de los fragmentos o de cada grupo funcional como
contribuía el Log P de forma teórica y se calculaba y contaba. Y viendo la contribución de
los fragmentos no solamente contribuyen los grupos funcionales, sino que habían los que
contribuían al Log P y era la formación de puentes de hidrógeno intramolecular. Y esta
formación de puentes de hidrógenos intramolecular tenía un peso positivo, porque
disminuye la solubilidad acuosa porque impedía la posibilidad de que estos grupos pudiesen
interactuar mediante puentes de hidrógeno con el agua porque formaban primeramente una
interacción intramolecular entre ellos. El Atenolol lo puso en la solemne del primer
semestre.)

En el caso de las Ariletanolamina se forma solo un puente de hidrógeno entre la amina y el

hidroxilo.
En el caso de las Ariloxipropanolamina se van a formar dos puentes de hidrógeno, porque
se va a formar entre el éter intermediario de ese grupo ariloxi con la amina y entre el
hidroxilo de la propanolamina con la amina.

Derivados de Ariloxipropanolamina
Segunda generación- presentan una mayor selectividad entre los receptores beta-1 no
afectan los beta-2 pulmonares -presentan un doble puente de hidrógeno intramolecular.

Entonces esta segunda generación se dieron cuenta que al tener estos puentes de
hidrógeno también tenían una cierta afinidad, mayor selectividad por los receptores beta-1 y
que esta mayor afinidad por los receptores beta-1 estaba dada porque de alguna manera
los receptores beta-2 influían esta formación de puente de hidrógeno intramolecular en la
cadena carbonada. Por lo tanto esto es un entendimiento más de porqué eran
cardioselectivos y más selectivo frente al receptor beta-1.
Este es un resumen en el cual se pueden ver los diferentes fármacos que fueron existiendo
y que se fueron modificando las estructuras del Isoproterenol, manteniendo acá el grupo
voluminoso en la amina. El Pindolol en el cual hay un anillo heterocíclico y hay un grupo
ariloxi. El propranolol que es el naftiloxi como tal y que mantiene las características y el
Atenolol en donde tiene todos los requerimientos estructurales para que el antagonismo sea
selectivo frente a beta-1 y no frente a beta-2

(Los agonistas alfa-2 se verán en la clase de antihipertensivos. No tienen una estructura

similar, sino que son diferentes a los fármacos adrenérgicos. Aunque recuerda de alguna
manera una ariletilamina, aunque su estructura es una imidazolina, tiene otras
características y interacción especial, pero lo verá después...)

Fármacos derivados de productos naturales

Dentro de los adrenérgicos que son los alcaloides del cornezuelo del centeno porque estos
fármacos se utilizan mucho como adrenérgicos o como fármacos del SNS. Acá también son
alcaloides de origen natural proveniente del hongo Claviceps purpurea. Cuando se hace un
extracto de este hongo se obtienen estos compuestos que son alcaloides que son de una
estructura muy compleja. Estos también se llaman los alcaloides del Ergot y es porque la
estructura principal es la Ergotamina, es una estructura muy compleja, tiene muchos grupos
funcionales, pero hay ciertas características estructurales que son similares y hace recordar
a una catecolamina o a una Ariletilamina y es este anillo aromático, la cadena de dos
átomos de carbono y la amina. También puede haber interacción mediante el grupo indol
que también puede ser interesante para la actividad.

El punto es que estos fármacos

son muy complejos porque tienen
una acción farmacológica, ya sea
bloqueando los receptores alfa-1,
son los bloqueadores de
receptores alfa-1 que más se
utilizan y conocen. Pero la
estructura o las características de
porqué lo bloquean es compleja,
no se ha dilucidado bien, se sabe
que de alguna manera como
tienen la estructura Ariletilamina
como media solapada en su gran
estructura puede tener puntos de
unión con el receptor y a la misma vez por el gran volumen que tienen bloquean el receptor.

Se utilizan porque tienen una acción bloqueadora de los receptores alfa-1 y eso hace que
sean utilizados como antimigrañosos, también por su acción citotóxica.
Lo interesante es que hay diferentes tipos de alcaloides naturales como Ergotamina,
Ergocristina, Ergocriptina, Ergocornina, todos son similares, la diferencia es el resto R1 y el
resto R2 que son grupos o cadenas. E interesante es que los derivados 9,10-dihidro que es
cuando este anillo, este doble enlace está eliminado se obtiene la Dihidroergotamina,
Dihidroergocriptina, etc. Y estos derivados son los que tienen un mayor efecto
antimigrañoso, esta eliminación del doble enlace hace que sean alcaloides dihidrogenados
que tienen una mayor actividad cuando desaparece ese doble enlace permanece solo el
efecto vasoconstrictor, no se sabe bien por qué esa característica estructural, pero ahí
donde permanece ese efecto vasoconstrictor y hace que estos fármacos sean utilizados
para jaquecas, incluso cuando hay profilaxis de jaqueca o cuando está presente ya. Tienen
​ e serotonina. Tienen
otros efectos a nivel por ej. de los receptores ​5 y 2 y criptanina(???) d
diferentes características que hacen que sean fármacos un poco complejos desde el punto
de vista de su uso. Y es que tienen esta gran estructura, sin embargo no tienen una buena
absorción a nivel GI, no son tan liposolubles de forma tal que no tienen efecto a nivel central
tan importante.

Se puede decir que hay diferentes

tipos de fármacos de tipo alcaloidal
que son derivados de ergotamina.
Los alcaloides naturales que ya se
comentaron que pueden ser no
polipeptídicos y polipeptídicos en
dependencia de otras cadenas que
tienen asociadas. Los alcaloides
dihidrogenados que son los más
importantes desde el punto de vista
clínico y a partir de estos, los
alcaloides semisintéticos y sintéticos
que han surgido por modificaciones
de estas estructuras. Por ej. hay
otros alcaloides del cornezuelo del
centeno que no son polipeptídicos y
que han sido muy estudiados, que
son los derivados del Ácido Lisérgico
que es esta estructura que es
superponible a una Ariletillamina, es
liposoluble tiene también actividad a
nivel del sistema adrenérgico, dopamínico, serotoninérgico.

Han sido muy

estudiados porque
han sido modificado
sus estructura
química para obtener
el ácido dietil
lisérgico (LSD). Esta
es la estructura
modificada en la cual
hay una amida, a
partir de un ácido que
es el ácido lisérgico
se forma la amida y
no hay ningún efecto
clínicamente útil, solo una similitud estructural entre la serotonina, las catecolaminas y esta
estructura solapada dentro del ácido lisérgico y que dio lugar a esta droga.
Los fármacos más importantes son los que ya se utilizan por su efecto vasoconstrictor como
antimigrañosos.

Dentro de los antagonistas alfa serían estos los más importantes, en realidad no hay otras
estructuras u otra clasificación de fármacos y REA referente a esto, solamente este apunte.
Lo más interesante es la eliminación del doble enlace en 9,10, cuando está el doble enlace
son los alcaloides naturales y se tienen muchos efectos, y asociado al efecto antimigrañoso
es efecto oxitócico, entonces es como una reacción adversa. Por eso la única modificación
importante fue la eliminación del doble enlace y todos los fármacos que hay hasta el
momento son todos derivados de este y asociados a cafeína.