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El propósito de estos cuadernillos es el de otorgar una base racional para la utilización de los
nuevos antimicrobianos, así como para la consideración de las nuevas indicaciones de las viejas
drogas y para el uso de los métodos de diagnóstico. Se hará énfasis en las indicaciones, la
dosificación -y las necesarias adecuaciones a peso y otras variables fisiológicas-, así como en
aspectos de la reconstitución y conservación. No se pretende hacer una revisión bibliográfica
exhaustiva de los temas, sino mostrar los resultados de esa tarea efectuada por miembros de la
CUAR, pasada por el tamiz de la consideración de la evidencia disponible, con el objetivo de
mejorar los resultados de nuestros pacientes y combatir la resistencia devenida del uso
inadecuado de los antimicrobianos.
MARZO 2018
Revisores/autores:
Gañete M, Osuna C, Di Libero E, Bejarano G, Scapellato P
INTRODUCCIÓN
Mecanismo de acción
Trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol (SMX) inhiben la síntesis bacteriana del
ácido tetrahidrofólico, la forma fisiológicamente activa del ácido fólico y un
cofactor necesario en la síntesis de timidina, purinas y ADN bacteriano. De esa
manera bloquean dos pasos diferentes en el metabolismo del folato dentro de
las bacterias, pero sin afectar su metabolismo en la célula humana. Este
bloqueo secuencial de dos enzimas en una misma ruta da como resultado una
acción bactericida efectiva (1).
Características farmacológicas
El Cotrimoxazol es una asociación entre TMP y SMX en una proporción fija de
1:5, la que ocasiona unas concentraciones plasmáticas en proporción 1:20, lo
cual produce óptima actividad antibacteriana (2).
Las recomendaciones de dosis actuales para cotrimoxazol (TMP-SMX) se
establecieron en base a estudios realizados en niños y luego se extrapolaron a
la población adulta. Estudios de farmacocinética que utilizaron modelos no
compartimentales en pacientes inmunocomprometidos y en estado crítico han
apoyado en gran medida el mismo régimen de dosificación.
La dosis recomendada es 100 mg / kg para SMX y 20 mg/kg para TMP, sobre
la base de peso corporal total del paciente. En pacientes obesos, debido a que
al aumento del volumen de distribución tiene un profundo efecto en el
metabolismo xenobiótico de TMP-SMX, es posible que se requieran dosis
mayores (3), por lo que se recomienda dosificar según peso ajustado, con un
coeficiente de 0.4 (ver Cuadernillo Uso de Antibióticos en pacientes obesos).
Se encuentran altas concentraciones de ambos fármacos en el esputo, el
líquido cefalorraquídeo, el líquido prostático y la bilis. TMP se excreta
principalmente sin cambios en la orina, mientras que SMX se metaboliza
principalmente en el hígado, tras lo cual aproximadamente el 30% se excreta
sin cambios en la orina.
La vida media estimada de ambos agentes está en el rango de 8 a 14 horas,
por lo que requiere ser dosificado dos veces al día.
En sujetos con disfunción renal es preciso ajustar las dosis según los valores
de aclaramiento de creatinina: con aclaramiento de creatinina de hasta 30
mL/min usar dosis estándar, si el mismo es de entre 15 y 30 mL/min hay que
emplear la mitad de la dosis estándar, y en los casos con valores menores de
15mL/min se debe usar la dosis estándar pero cada 24 horas, aunque algunos
autores recomiendan no utilizarlo (2,4,34).
Ambos componentes atraviesan la placenta y aparecen en la leche materna.
Existe una posibilidad teórica de que esta droga produzca deficiencia de ácido
fólico en el feto, causando así anomalías congénitas. Se debe evitar
especialmente en el 3er trimestre del embarazo, debido a la posibilidad de la
aparición de kernicterus en el recién nacido (5). Por ese motivo se encuentra
en la Categoría C de embarazo de la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE.UU (1).
Con respecto a la toxicidad y efectos adversos, los síntomas gastrointestinales
(3 al 8%) y cutáneos (3-4%) son los más frecuentes. Estos últimos incluyen
erupción maculopapular, urticaria, eritema difuso, lesiones morbiliformes,
eritema multiforme, púrpura y fotosensibilidad. Reacciones severas, incluído el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, han sido
reportadas, aunque poco frecuentemente, y se han atribuido a la porción de
sulfonamida del fármaco. Estas reacciones tienden a estar relacionadas con la
dosis y son reversibles. Aunque son difíciles de establecer, las tasas de
reacciones graves o potencialmente mortales parecen ser bajas en pacientes
inmunocompetentes.
A nivel renal la TMP disminuye la secreción tubular de creatinina, lo que lleva a
elevaciones leves del nivel de creatinina sérica sin una verdadera disminución
de la tasa de filtración glomerular. Estos aumentos tienden a ser leves
(aproximadamente 10%), y revertir con la interrupción de la droga. El TMP-
SMX se ha asociado en raras ocasiones con nefrotoxicidad directa.
TMP-SMX puede producir hiperpotasemia, aún con dosis habituales, en
pacientes mayores con función renal normal. Se debe tener precaución
sobretodo en pacientes con daño renal preexistente, en aquellos que
consumen diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina.
Las sulfonamidas se han asociado con varios otros trastornos hematológicos,
que incluyen formas múltiples de anemia, granulocitopenia, agranulocitosis y
trombocitopenia. Estas reacciones también se han informado con TMP-SMX,
aunque sólo en raras ocasiones y en tasas consideradas similares a otras
sulfonamidas (1).
La escasa evidencia disponible que evalúa la concentración frente al tiempo de
muerte, sugiere que TMP/SMX tiene actividad concentración dependiente
frente a organismos Gram positivos como Staphylococcus aureus (6).