ALZHEIMER

El aumento del promedio de vida de la población mundial se ha acompañado de un Incremento de

las patologías asociadas al proceso de envejecimiento. En la EA se observa una pérdida
selectiva de neuronas en el hipocampo y la corteza. Los cerebros de los
pacientes con EA muestran dos lesiones características: las placas seniles, o de
amiloide, que son extracelulares, y los ovillos neurofibrilares, formados por
proteína Tau hiperfosforilada, intracelulares

Las manifestaciones clínicas primarias son alteraciones de carácter cognitivo, disminución o

pérdida de las funciones mentales superiores como memoria reciente, orientación, cálculo, juicio,
etc., progresivas que se asocian a trastornos motores, conductuales y a veces de personalidad.

El Alzheimer empeora con el tiempo. Aunque los síntomas pueden variar mucho, el primer
problema que muchas personas notan es el olvido lo suficientemente grave como para afectar su
capacidad para funcionar en el hogar o en el trabajo, o para disfrutar de pasatiempos
permanentes. La enfermedad puede causar que una persona se confunda, se pierda en lugares
conocidos, extravíe las cosas o tenga problemas con el lenguaje

El diagnóstico clínico incluye exploración neurológica cognitiva y laboratorial. Afortunadamente

también se han logrado avances tecnológicos que permiten un diagnóstico precoz y adecuado
utilizando métodos no invasivos de neuroimágenes. Estos aportan información morfológica y
funcional del cerebro, tanto en condiciones de normalidad como ante la presencia de patologías.

La demencia afecta al 1-6% de la población mayor de 65 años de edad y al 10-20% de la de más de

80 años con una incidencia anual de aproximadamente el doble por cada 5 años de edad entre los
75 y los 89 años. Por consiguiente y según las anteriores cifras estimadas, en los próximos 35 años
se espera que entre 10-20 millones de sujetos de edad avanzada presenten deterioro cognitivo de
grado leve a severo, lo cual representa importantes pérdidas humanas y económicas, La
prolongación de la vida tiene poco interés si no se conserva su calidad. Uno de los principales
objetivos de la investigación del envejecimiento no es sólo el de prolongar la vida sino, lo que es
igual de importante, el de mantener y mejorar su calidad.

Según un punto de vista, las mutaciones y las anomalías cromosómicas se acumulan con la edad.
Otra hipótesis mantiene que los errores de la duplicación del ADN aumentan con la edad debido a
las lesiones aleatorias que se producen con el tiempo (desgaste, efectos radiactivos, etc.); cuando
se acumula un número significativo de errores genéticos, se forman ARNm y proteínas aberrantes,
lo que finalmente conduce a la senescencia. Pero el número total de divisiones es limitado: a lo
largo de un periodo de 7-9 meses, los fibroblastos humanos normales cultivados no se duplican
más que unas 50 veces. Aproximadamente tras la división número 35, su capacidad para seguir
dividiéndose disminuye, y finalmente las células dejan de hacerlo y mueren. Por lo tanto, el reloj
biológico de las células parece estar situado en el núcleo.

Muchos ancianos se mantienen intelectualmente intactos, y algunos incluso llegan a hacer

importantes contribuciones a una edad avanzada, Sin embargo, muchos otros ancianos
experimentan un ligero deterioro de la memoria y la capacidad intelectual, y algunos más
desarrollan demencia. Por lo tanto, por la simple exploración física es difícil determinar si una
persona con una leve pérdida de memoria asociada al envejecimiento se mantendrá relativamente
estable o empeorará hasta una demencia grave. El método más preciso para analizar las anomalías
relacionadas con la edad consiste en medir la capacidad intelectual y la memoria del mismo
paciente varias veces a lo largo de un periodo prolongado incluso de años.

Otros factores considerados como causas primarias de envejecimiento son aquéllos inducidos por
las radiaciones ambientales, el incremento de uniones de aldehído en el colágeno y los efectos de
los radicales libres resultantes de las reacciones óxido-reducción. Como consecuencia de estos
factores, la persona de edad avanzada tiene predisposición por presentar algunas enfermedades
cuya manifestación principal es el envejecimiento acelerado. Existen muchas otras causas
secundarias, cuya incidencia aumenta con la edad, algunas de ellas son potencialmente tratables,
como la arteriosclerosis, enfermedades metabólicas, entre ellas la diabetes mellitus, hipertensión
arterial, depresión, intoxicaciones, infecciones y algunas neoplasias entre otras. En suma, el
envejecimiento cerebral puede considerarse como la consecuencia de la declinación de reservas
neuronales o de una falla de los mecanismos de neuroplasticidad, que determinan alteraciones
funcionales y estructural.

En caso de sospecha de demencia deberá realizarse un estudio de imagen como la tomografía

computada de cráneo y si es necesario resonancia magnética de encéfalo, además de pruebas de
la función tiroidea, niveles de ácido fólico y vitamina B12 y ya en casos específicos, seleccionados
en base a la historia clínica: tamizaje para drogas, metales o toxinas y deberá aplicarse un
instrumento para evaluar depresión.

Alois Alzheimer había descrito aspectos clínicos y patológicos de la demencia orgánica que
actualmente se conoce como enfermedad de Alzheimer. Kraeplin opinó que la causa más
frecuente de demencia entre personas menores de 65 años (o preseniles) era la enfermedad de
Alzheimer, y que una causa frecuente de demencia senil probablemente eran enfermedades
“vasculares”, las cuales no definió más detalladamente.

La enfermedad de Alzheimer es un proceso degenerativo que se caracteriza por una serie de

alteraciones cerebrales que afectan de forma selectiva a regiones específicas, en particular la
neocorteza, el área entorrinal, el hipocampo, el núcleo amigdalino, el núcleo basal, el tálamo
anterior y varios núcleos monoaminérgicos del tronco encefálico (es decir, el locus coeruleus y el
complejo del rafe).

En las regiones dañadas del cerebro, la disfunción y la muerte de las neuronas se asocian con
anomalías citoesqueléticas y reducen el nivel de proteínas sinápticas en las regiones del cerebro a
donde van a parar estas neuronas.

Las neuronas colinérgicas del núcleo basal, el núcleo septal interno y la banda diagonal de Broca,
que proporcionan las principales vías colinérgicas a la neocorteza y al hipocampo, están
destruidas, lo que reduce el nivel de acetilcolina y de marcadores colinérgicos (es decir, la
actividad de la acetiltransferasa de colina) en las zonas de destino de esas células.

La enfermedad de Alzheimer se asocia con anomalías citoesqueléticas de las neuronas En las

neuronas afectadas, el citoesqueleto a menudo está alterado. El trastorno más frecuente son los
ovillos neurofibrilares, unas inclusiones filamentosas de los cuerpos celulares y la parte proximal
de las dendritas, que contienen filamentos helicoidales apareados y filamentos rectos de 15 nm.
Estas inclusiones anormales constan de isoformas hiperfosforiladas poco solubles de tau, una
proteína que se une a los microtúbulos y que normalmente es soluble.
El citoesqueleto es esencial para mantener la estructura celular y el tráfico intracelular de
proteínas y organelas, incluido el transporte a lo largo de los axones. Por lo tanto, sus alteraciones
pueden modificar fácilmente el transporte axonal y de esta forma afectar a las funciones de los
terminales sinápticos y, finalmente, la viabilidad de las neuronas. Las neuronas afectadas acaban
por morir, dejando atrás los ovillos neurofibrilares extracelulares como lápidas de las células
destruidas por la enfermedad. Según mueren esas neuronas se pierden los terminales sinápticos
en regiones del cerebro, fundamentales para la función cognitiva y de la memoria normal.

DIAGNOSTICO

Entender el problema Estar preparado para que el médico pregunte: » ¿Qué tipo de síntomas han
ocurrido? » ¿Cuándo comenzaron? » ¿Con qué frecuencia se producen? » ¿Han empeorado?

Revisión de la historia clínica El médico entrevistará a la persona que se somete a las pruebas y a
otras personas cercanas a ella para reunir información sobre las enfermedades mentales y físicas
actuales y pasadas. Es útil llevar una lista de todos los medicamentos que la persona está
tomando. El médico también solicitará los antecedentes de las condiciones médicas claves que
afectan a otros miembros de la familia, especialmente si pueden padecer o padecieron la
enfermedad de Alzheimer u otras demencias.

Evaluación del estado de ánimo y del estado mental Las pruebas de estado mental evalúan la
memoria, la capacidad de resolver problemas simples y otras habilidades de pensamiento. Esta
prueba brinda una idea general si una persona: » Es consciente de los síntomas. » Conoce la fecha,
la hora y dónde está. » Puede recordar una lista corta de palabras, seguir instrucciones y hacer
cálculos sencillos. El médico le puede preguntar a la persona su dirección, qué año es o quién es el
presidente. 14 También se le puede pedir que deletree una palabra al revés, que dibuje un reloj o
que copie un diseño. El médico también evaluará el estado de ánimo y la sensación de bienestar
para detectar depresión u otras enfermedades que pueden causar pérdida de memoria y
confusión.

Examen físico y pruebas de diagnóstico Un médico hará lo siguiente: » Evaluar la dieta y la

nutrición. » Revisar la presión arterial, la temperatura y el pulso. » Escuchar el corazón y los
pulmones. » Realizar otros procedimientos para evaluar la salud general. El médico recolectará las
muestras de sangre y orina, y puede solicitar otros análisis clínicos. La información de estos
análisis puede ayudar a identificar trastornos tales como la anemia, infecciones, diabetes,
insuficiencia renal o enfermedad hepática, deficiencias de vitaminas, anomalías tiroideas y
problemas relacionados con el corazón, los vasos sanguíneos o los pulmones. Todas estas
enfermedades pueden causar confusión en el pensamiento, problemas de concentración, de
memoria u otros síntomas similares a la demencia. Examen neurológico Un médico evaluará de
cerca a la persona para verificar si hay problemas que puedan ser señal de trastornos cerebrales
diferentes a la enfermedad de Alzheimer. El médico también evaluará lo siguiente: » Reflejos »
Coordinación » Tono y fuerza muscular » Movimiento de los ojos 15 » Habla » Sensación El médico
busca síntomas de apoplejías grandes o pequeñas, enfermedad de Parkinson, tumores cerebrales,
acumulación de líquido en el cerebro y otras enfermedades que puedan afectar la memoria o el
pensamiento. El examen neurológico también puede incluir un estudio sobre imágenes cerebrales.
Los tipos más comunes son la imagen por resonancia magnética (IRM) o la tomografía
computarizada (TC). La IRM y la TC pueden revelar la presencia de tumores, evidencias de
apoplejías pequeñas o grandes, daños causados por un trauma grave en la cabeza o acumulación
de líquido. Los investigadores están analizando otras técnicas de diagnóstico por imágenes, de
manera que puedan realizar un mejor diagnóstico y hacer el seguimiento del progreso de la
enfermedad de Alzheimer

Etapa temprana (leve) En el etapa temprana es posible que la persona con la enfermedad de
Alzheimer funcione independientemente. Tal vez aún pueda conducir un auto, trabajar e
involucrarse en actividades sociales. A pesar de esto, la persona puede sentir que está
experimentando lagunas en la memoria, como olvidar palabras conocidas o la colocación de
objetos comunes de la vida cotidiana. La familia, los amigos, o los colegas empiezan noten
dificultades. Durante una entrevista medica detallada, el medico puede detectar problemas con la
memoria o la concentración. Dificultades comunes incluyen: » Problemas para acordarse de la
palabra o nombre correcto. » Problemas para recordar el nombre de una persona luego de haber
sido presentada. » Mayor desafíos en realizar tareas en entornos sociales

Etapa moderada (intermedia) La etapa moderada del Alzheimer típicamente es la más larga y
puede durar varios años. A medida que la enfermedad progresa, los que padecen del Alzheimer
requiren un nivel de cuidado más alto. Usted puede notar que la persona confunde las palabras,
tiene dificultades para abotonarse una camisa, se siente frustrada o enojada, o actúa de manera
desconcertante, como, por ejemplo, negarse a bañarse. Daño a las células del cerebro dificultan la
expresión de pensamientos y cumplir con tareas rutinas. Los síntomas que comenzaron a
manifestarse en la etapa temprana, ahora se vuelven más notorios y pueden incluir: » Pérdida de
la memoria de su propia historia personal. » Comenzar a tener un carácter alterado o introvertido,
especialimente en situaciones desafiantes a nivel social o mental.

Etapa avanzada (severa) En la etapa final de la enfermedad, las personas pierden la capacidad de
responder al etorno, sostener una conversación y, finalmente, controlar el movimiento. Las
personas aún pueden decir palabras o frases, pero comunicar el dolor se vuelve más difícil. De
manera que la memoria y las destrezas cognitivas continúan a disminuir, es posible que se
presenten cambios significativos en la personalidad y que las personas necesiten un nivel
considerable de ayuda con las actividades cotidianas. En esta etapa, la persona puede: » Requiere
ayuda las 24 horas del día con actividades y para el cuidado personal cotidiano. » Perder la
concienca de experiencas recientes así como de su etorno.

El APP es una proteína de membrana con una región extracelular de gran tamaño, un dominio
transmembrana único y una región citoplasmática pequeña Aunque se desconoce su función con
certeza, se piensa que podría tener función como un factor de crecimiento. La isoforma que se
encuentra en el sistema nervioso contiene sitios de unión a heparina y a cobre. Este último podría
regular la dimerización o el procesamiento proteolíco del APP, o bien podría funcionar como un
transportador de metales.

Todavía no está claro el mecanismo mediante el cual el A produce daño celular. Se

plantea la existencia de diversas maneras mediante las cuales podría dañar a las
neuronas: activando la microglia (células del sistema inmune innato del sistema
nervioso central - SNC), activando la respuesta inflamatoria y liberación de citoquinas
neurotóxicas y produciendo daño oxidativo en células vecinas, induciendo mecanismos
de apoptosis, dificultando la perfusión(5) por la acumulación de amiloide en capilares y
arteriolas y afectando los contactos sinápticos interneuronales. El péptido A también
puede unir metales, lo cual induciría el cambio conformacional hacia sábana  -plegada,
lo que resultaría en un aumento de su agregación.
La microglía activada y los astrocitos son los generadores principales de factores pro-inflamatorios,
aunque también las neuronas secretan citoquinas en forma constitutiva(17). El Ab activaría a la
microglía, ya sea activando la fagocitosis e induciendo daño sobre neuronas vecinas en forma
directa, o agrediéndolas indirectamente, al liberar citoquinas inflamatorias, óxido nítrico y otras
neurotoxinas capaces de dañar neuronas cercanas. Esto podría autopropagar el proceso
inflamatorio en caso que fallen los mecanismos de regulación normales ejercidos por los astrocitos
y las neuronas.

Los ovillos neurofibrilares están formados por filamentos helicoidales pareados, compuestos
principalmente de la proteína asociada a microtúbulos -Tau- hiperfosforilada de manera anormal.
En las neuronas, Tau normalmente estabiliza los microtúbulos, siendo esencial para el transporte
axonal y por ende, para la función neuronal(21). La agregación de Tau reduce su habilidad para
estabilizar los microtúbulos, y llevaría eventualmente a la muerte neuronal(22). Su aparición es un
evento relativamente temprano en la EA.

La EA parece asociarse a un fenotipo pro-inflamatorio, con aumento de la reactividad glial y de la

actividad citotóxica en el SNC. La disminución de la agregación proteica, del estrés oxidativo, el
daño mitocondrial, la respuesta inflamatoria y la acumulación de metales pesados, como también
el re-establecimiento de la neurotransmisión y bloquear la excitotoxicidad son aproximaciones
terapéuticas experimentales hoy día, pero que pueden demostrar ser beneficiosas como
tratamiento el día de mañana.

El alelo ε4 del gen APOE es el factor de riesgo genético más fuerte para la EA 7.

ApoE es una lipoproteína de 299 aminoácidos, que presenta tres isoformas: ApoE2
(alelo ε2), ApoE3 (alelo ε3) y

ApoE4 (aleloε4). La frecuencia alélica es de 8.4%, 77.9% y 13.7% respectivamente14.

ApoE regula la homeostasis lipídica mediante el transporte de lípidos entre células y

tejidos. En el sistema nervioso central, ApoE es principalmente producido por los
astrocitos y transporta colesterol a los neuronas mediante los receptores de ApoE

Tau es una proteína multifuncional, siendo su principal función promover y mantener la

estructura de los microtúbulos (MT). Dicha proteina se une a los microtúbulos
estabilizando esta estructura subcelular, a través de su dominio C-terminal. La unión a
los MT es mediada a través de los dominios repetidos (R1-R4) codificados por los
exones 9 a 12 y que son llamados también MTBR (del inglés, "microtubule binding
repeat domain")21. La proteína tau es una fosfoproteína y su unión a los microtúbulos
es mediada por la fosforilación de residuos de serina y treonina en sitios
inmediatamente adyacentes a MTBR y también presentes dentro de dichas regiones 23.

Los MT son polímeros proteicos formados por dos subunidades, α y β tubulina, que
forman parte del citoesqueleto y que participan en diversos procesos celulares tales
como mitosis, estabilización de la forma celular y el transporte de sustancias y
organelas dentro de la célula20.

Tau puede sufrir una serie de modificaciones postraduccionales como nitración,

ubiquitinización, truncación, glicación, oxidación, glicosilación, y poliaminación, las
cuales parecen reducir la afinidad de unión de tau hacia los microtúbulos y pueden
llevar a una acumulación intraneuronal de esta proteína

Las placas amiloides del péptido Aβ y los ovillos neurofibrilares, constituidos

principalmente por tau hiperfosforilado, constituyen a nivel molecular los principales
hallazgos de la EA.

El péptido Aβ presenta un gran polimorfismo y se considera que en realidad existe

como una mezcla compleja de moléculas de Aβ de diferente longitud y conformación.

La proteína tau promueve y estabiliza los microtúbulos y su hiperfosforilación ocasiona

una alteración microtubular que podría ocasionar parte de la disfunción celular
observada en la EA.

Tanto Aβ como tau hiperfosforilada se caracterizan por su capacidad para agregarse,

originando conglomerados insolubles. La capacidad para autoagregarse viene dada por
una transición en la conformación de α hélice a un predominio de una estructura β
plegada.

En el proceso que lleva a la formación de las placas amiloides y del NFT se originan
oligómeros solubles de diverso tamaño y estos oligómeros se mencionan como la
forma más tóxica para ambas moléculas.

Aunque Aβ parece estar más involucrada en la patología de la EA, ambas moléculas

han sido implicadas en la patogénesis de la EA. Con toda probabilidad las acciones de
los péptidos Aβ extracelulares y la proteína tau intracelular están estrechamente
relacionadas a través de una serie de procesos y eventos.

Se han propuesto diversos mecanismos para tratar de explicar la patogénesis de la EA.