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Justificativa e Objetivos - Devido à alta incidência de efeitos Backgrounds and Objectives - Due to the high incidence of
colaterais relacionados aos antiinflamatórios não hormonais NSAID-related side-effects, the discovery of two
(AINES), a descoberta de duas isoformas da enzima cycloxygenase isoforms, classified as: COX-1 or constitutive
ciclooxigenase, classificadas como: COX-1 ou constitutiva e and COX-2 or inductive, has formulated the paradigm that
COX-2 ou indutiva, formulou o paradigma que as propriedades NSAIDs anti-inflammatory properties would be mediated by
antiinflamatórias dos AINES seriam mediadas através da COX-2 inhibition, and side-effects, by COX-1 blockade. How-
inibição da enzima COX-2; já os efeitos colaterais, do bloqueio ever, COX-2 has been constitutively detected in normal tissues
da COX-1. Entretanto, a isoforma COX-2 tem sido detectada raising the question of how really safe are specific inhibitors of
constitutivamente em tecidos normais, levantando a dúvida such enzyme. This review aimed to report new clinical and ex-
sobre o quão realmente são seguros os inibidores específicos perimental evidences involving COX-2 and its specific inhibi-
desta enzima. O objetivo desta revisão é relatar as mais tors.
recentes evidências clínicas e experimentais envolvendo a
Contents - New concepts on structural differences between
COX-2 e os compostos inibidores desta isoforma.
COX-1 and COX-2, the existence of these isoforms in different
Conteúdo - São exibidos os novos conceitos sobre as organic tissues, and animal and human experiments are re-
diferenças estruturais entre COX-1 e COX-2, a existência ported, in addition to clinical observations of specific COX-2 in-
destas isoformas nos diversos tecidos, os resultados de hibitors (coxibs). Potential new therapeutic indications of
experimentos em animais e humanos, além da observação NSAIDS, mainly coxibs, for Alzheimer’s disease and cancer are
clínica dos compostos inibidores específicos COX-2 (coxibs). emphasized.
Algumas prováveis novas indicações de antiinflamatórios não
Conclusions - Coxibs are an important pharmacological ad-
esteróides, principalmente coxibs, na demência de Alzheimer e
vance for anti-inflammatory treatment, decreasing the inci-
em neoplasias são exemplificadas.
dence of gastrointestinal adverse effects and probably playing
Conclusões - Os coxibs representam importante avanço a role in the prevention of cancer and neurological diseases.
farmacológico no tratamento antiinflamatório, reduzindo a However, similar side-effects from conventional NSAIDs still
incidência de lesões gastrointestinais e apresentando possível exist, and also, coxibs are high-cost drugs. Like any new medi-
indicação na prevenção de neoplasias e doenças neurológicas. cation, further evaluations are needed to determine the actual
No entanto, tais compostos apresentam efeitos colaterais safety profile of such compounds.
indistinguíveis dos AINES convencionais e são drogas de alto
custo. Como toda medicação de recente lançamento no arsenal KEY WORDS - ANALGESICS, Anti-inflamatory: cycloxyge-
m é d i c o , m a i o r e s a v a l i a ç õ e s s ã o n e c e s s á r i a s pa r a o nase-2 inhibitors
estabelecimento da real segurança destes compostos.
UNITERMOS - ANALGÉSICOS, Antiinflamatório: inibidores da
ciclooxigenase-2
Diante de um trauma tissular, o acúmulo local de prostaglan- No entanto, há evidências recentes da presença de COX-2
dinas, tromboxanos e outros mediadores químicos (subs- em determinados tecidos humanos e de animais, pondo em
tância P, serotonina etc) ocasionam a “sensibilização perifé- discussão se o uso de agentes antiinflamatórios com inibi-
rica” da dor, que se caracteriza por uma alteração no limiar de ção específica desta isoforma teriam realmente vantagens
nociceptores, com conseqüentes hiperalgia (sensibilidade sobre os AINES convencionais.
exacerbada ao estímulo nóxico) e/ou alodinia (sensações O objetivo da presente revisão é descrever recentes evidên-
não dolorosas sendo experimentadas como dor). Estes noci- cias de funções adicionais da COX-2 e o possível impacto clí-
ceptores sensibilizados enviam sinais, via fibras nervosas nico do uso de AINES inibidores específicos desta enzima.
aferentes A delta e C, para o corno posterior da medula, onde
fazem sinapses principalmente com neurônios das lâminas ÁCIDO ARACDÔNICO E PROSTAGLANDINAS
I,II e V e, como conseqüência, geram a “sensibilização cen-
tral” da dor. A partir da medula, o estímulo doloroso ainda O ácido aracdônico (AA) apresenta papel regulador chave
prossegue via trato espinotalâmico para estruturas como tá- na fisiologia celular. Consiste em um ácido graxo de 20 car-
lamo e córtex cerebral, onde existe muito mais a se esclare- bonos, liberado a partir de fosfolipídios de membrana atra-
cer sobre a sensibilização dolorosa nessas áreas (Figura 1). vés da enzima fosfolipase A2, a qual pode ser ativada por di-
Vane 4 foi o primeiro a propor que os efeitos terapêuticos e cola- versos estímulos (químico, inflamatório, traumático, mitogê-
terais dos antiinflamatórios não esteroidais resultavam da inibi- nico). É convertido pela prostaglandina (PG) G/H sintase ci-
ção da enzima ciclooxigenase por estes compostos. Assim, tosólica, também denominada ciclooxigenase (COX), nos
tais agentes reduzem a síntese de prostaglandinas, diminuin- compostos intermediários PGG2 e PGH2 (Figura 2).
do a intensidade do processo inflamatório e conseqüentemen- A enzima prostaglandina G/H sintase, apresenta dois sítios
te a nocicepção periférica 5,6.Também tem sido atribuído a tais catalíticos: o sítio ciclooxigenase e o sítio peroxidase. O sítio
agentes um possível efeito antinociceptivo central 7. ciclooxigenase converte o AAem PGG2, que por sua vez é re-
A enzima ciclooxigenase apresenta duas isoformas intitula- duzida ao intermediário instável, PGH2 pelo sítio peroxida-
das COX-1 e COX-2. A partir de descobertas que rotulavam a se, o qual não é inibido pelos AINES 9.
COX-1 como fisiologicamente constitutiva, agindo como ci- A PGH 2 é convertida pelas isomerases tissulares específi-
toprotetora gástrica e mantenedora da homeostase renal e cas em múltiplos prostanóides (prostaglandinas e trombo-
plaquetária e COX-2 ou indutiva, a qual surgia apenas em si- xanos). As PGs podem agir de forma parácrina ou autócrina
tuação de trauma tissular, inflamação etc 6,8, surgiu a idéia de através de duas classes de receptores: os receptores de
que inibidores específicos da COX-2 impediriam o processo membrana ligados à proteína G, e os receptores nucleares
inflamatório sem os efeitos colaterais indesejáveis, princi- PPAR (peroxisome proliferator activated receptors) 1 (Figu-
palmente distúrbios gastrintestinais, advindos do bloqueio ra 3).
inespecífico da COX.
MODULAÇÃO
IMPULSO DESCENDENTE
ASCENDENTE PGG2 PGG2
COX P
Prostaglandina
Prostaglandina G/H sintase 2
G/H sintase 1 (COX-2)
TRATO (COX-1)
PGH2 HOX PGH2
ESPINOTALÂMICO
AINES?
MEDULA
ISOMERASES TISSULARES
GÂNGLIO DA RAIZ DORSAL
NOCICEPTORES
PERIFÉRICOS
Figura 2 - Produção de Prostanóides (tromboxanos e prostagandi-
nas) a partir do metabolismo do ácido aracdônico. Adaptada
de Fitzgerald e col 12
Figura 1 - Vias de Transmissão da Dor e Locais de Intervenção dos Legendas: COX= Ciclooxigenase; HOX= Hidroperoxidase;
AINES. Adaptado de Gottschalk e col. PG= prostaglandina; TX= tromboxano
Tabela I - Relação COX-2/COX-1 para alguns dos AINES quado funcionamento deste órgão, por exemplo: idosos, in-
Convencionais mais Prescritos divíduos com insuficiência cardíaca, doenças renais prévias,
AINES COX-2/COX-1 AINES COX-2/COX-1 diabéticos, cirróticos, hipovolêmicos. São pacientes nos
Meloxican 0,8 Naproxen 0,6 quais o uso de AINES implica maior incidência e gravidade
dos efeitos colaterais renais.
Piroxican 250 Ibuprofen 15
O fato do avançar da idade ser associado com declínio pro-
Diclofenaco 0,7 Paracetamol 7,4 gressivo da função renal gera sérias implicações para a se-
Indometacina 60 Aspirina 166 gurança do uso de antiinflamatórios em pacientes idosos 20.
Já em adultos jovens, sem história prévia de alterações re-
nais, os AINES não parecem interferir na função deste órgão
Dois agentes que mostram algum grau de inibição “preferen-
podendo ser indicados sempre que necessário 26.
cial” COX-2 são o meloxican e o nimesulide. Para estes com-
A síntese de prostaglandinas em túbulos renais distais inter-
postos tem sido difícil atribuir relação de “segurança” gastro-
fere com o metabolismo de sódio e água, sendo produzidas
intestinal quando comparados com os demais AINES con-
principalmente por intermédio da COX-1. AINES convencio-
vencionais, já que apesar de preferencial inibição COX-2, as
nais, conseqüentemente, podem ocasionar edema e reten-
doses terapêuticas destas drogas também resultarão em re-
ção de sal, os quais estão entre os mais comuns efeitos ad-
dução na atividade COX-19.
versos AINES-associados envolvendo o rim 20.
Se em sua dosagem terapêutica um determinado antiinfla-
Entre outras complicações, existem: hipercalemia, hipona-
matório inibe apenas a isoforma COX-2, sem interferência
tremia, ou mesmo o desenvolvimento de falência renal agu-
na atividade COX-1, denomina-se agente inibidor específico
da, síndrome nefrótica, necrose papilar aguda 20.
COX-2. Tais compostos foram intitulados coxibs. O primeiro
Quase todas as classes de agentes anti-hipertensivos, com
composto a ser aprovado pela Food and Drug Administration
exceção dos bloqueadores de canais de cálcio e antagonis-
(FDA) para uso nos Estados Unidos foi o celecoxib 20, em de-
tas da angiotensina II, necessitam de síntese normal de PGs
zembro de 1998. Meses após, em maio de 1999, foi introduzi-
vasodilatadoras para completa atividade anti-hipertensiva.
do outro inibidor específico COX-2, chamado rofecoxib 21.
Assim, AINES impedem a completa efetividade terapêutica
Por pouparem a COX-1, os coxibs foram introduzidos como
de muitos compostos anti-hipertensivos e, inclusive, de dro-
uma nova classe de antiinflamatórios não esteroidais de efi-
gas diuréticas 20.
cácia equivalente 22 e provável menor índice de complica-
Pelos conseqüentes efeitos antinatriuréticos e vasoconstri-
ções que os tradicionais AINES 23. Recentemente foi introdu-
tores dos AINES convencionais, oriundos principalmente da
zido no mercado o parecoxib, o primeiro inibidor específico
inibição da COX-1, o advento dos inibidores específicos da
da COX-2 para uso parenteral e com propriedades farmaco-
COX-2 trouxe a possibilidade de menor índice destes efeitos
lógicas semelhantes aos demais coxibs 24,25.
colaterais.
No entanto, estudos recentes têm mostrado a presença da
COX-2 constitutivamente na mácula densa e em células in-
INIBIDORES DA COX-2 E EFEITOS TECIDUAIS
tersticiais da medula renal de animais 1 . Em situações expe-
rimentais como: deprivação de sódio, estados de hiperfil-
Função Renal tração, inibição de enzima de conversão da angiotensina,
administração de diuréticos ou ainda hipertensão renovas-
Prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos cular, foi detectada maior expressão da COX-2 na região da
do tônus vascular e equilíbrio hídrico em rins de mamíferos, mácula densa renal, o que aumenta a probabilidade de
incluindo modulação da hemodinâmica glomerular, reabsor- prostanóides gerados por esta isoforma serem importantes
ção tubular de sódio e água e regulação da secreção de reni- mediadores da produção de renina e do feedback tubulo-
na 1. glomerular 16,26-28 .
Diante de hipovolemia, o sistema renina-angiotensina-al- A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas
dosterona renal é ativado, o que contribui para vasoconstri- e apresenta importante expressão de COX-1 e também
ção sistêmica e maior reabsorção de sódio e água, na tentati- COX-2. A COX-1 predomina nos ductos coletores medula-
va de manter níveis tensionais adequados. Ao mesmo tem- res; e a COX-2, em células medulares intersticiais 13. Desi-
po, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas re- dratação e conseqüente hipertonicidade medular em coe-
nais vasodilatadoras, as quais são sintetizadas às custas da lhos resultou em maior indução de COX-2 nesta região 13, 29.
COX-1 16, a qual está presente no endotélio, glomérulo e duc- Esta isoforma parece manter a viabilidade das células inters-
tos coletores renais. Assim o rim consegue manter RFG e ticiais medulares, pois em situações experimentais de desi-
FSR durante condições iniciais de vasoconstrição sistêmi- dratação e posterior tratamento com inibidores da COX-2,
ca. Na presença de AINES, e conseqüente inibição de pros- houve indução da apoptose (morte celular programada). To-
taglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo ocasio- davia, a simples deprivação de água não interferiu na sua so-
nar isquemia e dano renal irreversível. brevivência 30. Estes dados podem ter importantes implica-
Determinados pacientes encontram-se em maior dependên- ções no entendimento da patogênese da lesão medular re-
cia das prostaglandinas renais vasodilatadoras para o ade- nal associada com AINES, além de propor o possível papel
da COX-2 como coadjuvante na preservação da função re- distúrbios hidroeletrolíticos (hipercalemia, hiponatremia,
nal. edema, insuficiência cardíaca). Interrupção da droga e trata-
Prostaglandinas derivadas da COX-2 também podem ter pa- mento clínico de suporte em torno de 3 a 4 semanas resulta-
pel critico na manutenção do fluxo sangüíneo medular renal ram na normalização da função renal em todos os doentes.
e excreção de sódio. A medula renal interna parece apresen- Alguns pacientes ainda precisaram de hemodiálise por gra-
tar importante papel na homeostase hidroeletrolítica 31. PGs ve acidose metabólica e hipercalemia.
medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto Apesar do risco de toxicidade renal associada com o uso de
e água também através de efeitos diretos na absorção de só- AINES convencionais ser relativamente baixa, cerca de 5%
dio pelo ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A dos indivíduos em uso de tais agentes podem desenvolver
perda do efeito inibitório tônico da PGE 2 (derivada da uma ou mais das complicações renais descritas previamen-
COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode te 20. Tal estimativa pode aumentar principalmente diante de
contribuir para a retenção deste íon e conseqüente resistên- fatores de risco como idade avançada, insuficiência cardía-
cia a terapêuticas anti-hipertensivas, vistos com o uso de ca, cirrose hepática, doença renal prévia, uso concomitante
AINES 32. Juntas, estas observações sugerem que a inibição de outros medicamentos e hipovolemia, dentre outros.
da COX-2 na medula renal deve aumentar a retenção de só- Portanto, a isoforma COX-2 também encontra-se constituti-
dio, comprometer o fluxo sangüíneo medular, piorando a le- vamente no rim e parece contribuir para o adequado funcio-
são hipóxica e prejudicando a viabilidade da célula intersticial namento deste órgão. Deste modo, inibidores específicos
medular. desta isoforma são capazes de desenvolver efeitos colaterais
Ao avaliar a influência da COX-2 no desenvolvimento renal, no sistema renal semelhantes aos ocasionados pelos
ratos com ausência completa do gene para esta isoforma, AINES convencionais.
demonstraram graves interrupções na gênese deste órgão
e progressiva deterioração funcional com o avançar da ida- Função Gastrointestinal
de 1,16 .
Relatos de casos mostrando disgenesia renal em re- Lesões agudas gastrointestinais estão entre os efeitos cola-
cém-nascidos de mulheres usuárias de AINES convencio- terais mais freqüentes e graves associados com AINES con-
nais durante a gestação, sugerem papel das PGs no desen- vencionais. O risco de perfuração e ulceração gástrica apre-
volvimento renal e, conseqüentemente, da enzima COX. Na senta incidência 3 a 4 vezes maior em usuários destes com-
tentativa de analisar o papel da COX-2, inibidores específi- postos 36.
cos desta isoforma administrados a ratos previamente ao A COX-1 parece ter fundamental papel em manter a arquite-
nascimento limitaram a nefrogênese e o desenvolvimento tura glandular do estômago. Constitui-se na única isoforma
glomerular 33. Tais fatos levantam a hipótese da participação identificada na mucosa gástrica de animais normais, incluin-
da COX-2 no desenvolvimento renal normal. do humanos, estando intimamente envolvida na prevenção
Recentes trabalhos sugerem que a COX-2 é também expres- de erosões e ulcerações 16.
sa em podócitos glomerulares e células endoteliais de arté- Entretanto, diante de infecções ou úlceras gástricas já for-
rias e veias no rim humano 16. Em indivíduos com mais de 60 madas, assim como infecção pelo Helicobacter pylori 12, de-
anos foi detectada expressão renal da COX-2 tanto na mácu- tecta-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do
la densa quanto em células intersticiais medulares, o que estômago, induzindo a formação de prostaglandinas que
pode ser secundário à diminuição basal da produção de reni- contribuem para a cicatrização destas lesões 1,37. Tais pros-
na associada à idade 34. Tais fatos aumentam a probabilida- taglandinas, dentre elas a PGE2 com atividade predominan-
de do envolvimento da COX-2 no sistema renina-angiotensi- te, agem estimulando a secreção de fluidos e cloretos pela
na e conseqüentemente no equilíbrio hidroeletrolítico. mucosa, o que impede a invasão de bactérias na circulação
Em pacientes hígidos, inibidores da COX-2 induziram mar- sistêmica 38. Logo, tratamento com inibidores específicos da
cada redução na excreção da 6-ceto-PGF1a, metabólito da COX-2 podem retardar a cicatrização de úlceras já formadas
prostaciclina renal; no entanto, não houve alteração na taxa ou ainda reduzir a capacidade de defesa diante da presença
de filtração glomerular 16. Tais resultados relacionam-se com de microorganismos invasores, apesar de provavelmente
o fato da produção de prostaciclina renal poder ser depen- não iniciarem o dano gástrico como observado com AINES
dente da atividade da COX-2, possivelmente na vasculatura convencionais 39.
renal, contribuindo para o balanço de sódio. Novas evidên- O uso de AINES convencionais está relacionado a alto risco
cias também apontam para possível ação da COX-2 na filtra- de dano na mucosa gastrointestinal, incluindo úlceras, ero-
ção glomerular 26. sões e, ainda, complicações como sangramento gastroin-
Há relatos recentes de casos associando o uso de coxibs testinal, perfuração e obstrução 16. O provável mecanismo
com lesão renal diagnosticada clínica e laboratorialmente para tal toxicidade é a inibição da atividade da isoforma
8,35
. Em tais casos, os pacientes apresentavam fatores de ris- COX-1, que produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2
co para nefrotoxicidade induzida por drogas, tais como: doen- e PGI2. Estas são responsáveis pela manutenção da integri-
ça cardiovascular, nefropatia preexistente e já estavam em dade da mucosa gástrica, reduzem a secreção de ácido, au-
uso corrente de várias medicações diferentes. Os quadros mentam a secreção de bicarbonato e melhoram o fluxo san-
clínicos e laboratoriais consistiram em falência renal aguda, güíneo na microcirculação da mucosa 36,38. O sangramento
gastrointestinal relaciona-se também à inibição da atividade sencadearia reação de natureza alérgica, devendo ser evita-
da COX-1 plaquetária 40. do em indivíduos intolerantes à sulfa 43. No entanto, ainda
Dentre os AINES, usuários de piroxican e azapropazona persistem dúvidas sobre a possibilidade de reação cruzada
apresentaram os maiores riscos de desenvolvimento de le- entre celecoxib e outras medicações sulfonamidas (ex: anti-
são gástrica. Todos os outros AINES convencionais apre- bióticos), já que o radical sulfa deste inibidor COX-2 não pos-
sentam risco semelhante 36. sui estrutura amina aromática, a principal envolvida com rea-
Inibidores seletivos da COX-2 são associados com menos ções alérgicas adversas 46.
dano gastrointestinal que AINES convencionais. No entan- A patogênese da pancreatite associada a AINES pode ser
to, ainda apresentam moderados efeitos adversos, como explicada também com base em experimentos animais, os
dispepsia e náusea 1. Mecanismos que tentam explicar a per- quais sugerem um papel protetor das prostaglandinas nas
sistência destes sintomas ainda não são claros. Hipóteses células pancreáticas 45.
têm sido levantadas como a possível ação de AINES, con-
vencionais ou não, em células neuronais (centrais ou perifé-
ricas), evocando tais sintomas 36,37. Sistema Cardiovascular e Função Plaquetária
Dois grandes ensaios clínicos, envolvendo cerca de 8000
pacientes, avaliaram a eficácia dos coxibs e o risco associa- A manutenção do fluxo sangüíneo normal e a apropriada res-
do de complicações gastrointestinais: o Vioxx Gastrointesti- posta trombogênica à lesão vascular necessitam de um ade-
nal Outcomes Research (VIGOR), e o Celecoxib Long-term quado equilíbrio entre a atividade do tromboxano A2 (TXA2)
Arthritis Safety Study (CLASS). A conclusão em ambos foi a produzido pela plaqueta, e a ação da prostaciclina (PGI2) de-
de que os coxibs são realmente mais seguros que os AINES rivada da célula endotelial.
não seletivos, apresentando cerca de 40 a 60% de redução As plaquetas, por serem anucleadas, apresentam apenas
nas complicações gastrointestinais. Os inibidores específi- um suprimento da isoforma COX-1, não sendo capazes de
cos da COX-2 (coxibs) não inibem a COX-1 em doses tera- produzir enzimas em situações de ativação 1,40. O TXA2 é o
pêuticas, mas o efeito poupador da COX-1 nunca é comple- principal eicosanóide originado pela COX-1 nestas células,
to, principalmente em altas dosagens 12. e sua biosíntese encontra-se aumentada em síndromes de
No entanto, ainda existem pontos a serem esclarecidos, pois ativação plaquetária, como angina instável e doença oclusi-
a probabilidade de desenvolvimento de lesões gástricas em va arterial periférica. Apresenta potencial agregador plaque-
paciente em uso de AINES depende de fatores de risco tário, vasoconstritor, além de estimular a proliferação de
preexistentes (ex: fumantes, indivíduos em uso de anticoagu- músculo liso 47.
lante, corticosteróides, pacientes que necessitam de altas do- Contrabalançando o TXA2, a formação de eicosanóides em
ses de AINES, em uso de aspirina, alcoólatras, idosos, histó- síndromes de ativação plaquetária também parece prover
ria de úlcera péptica e/ou dispepsia prévia) 41. Indivíduos com maior expressão de COX-2 pelas células endoteliais, resul-
historia de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal em tando na produção de PGI2 , a qual possui ação vasodilatado-
uso de AINE têm risco de complicações gastrointestinais em ra, antiagregante e inibidora da proliferação de músculo liso
torno de 5% ao ano, em contraste com uma incidência de 0,4% vascular 12,16,47. Maior expressão tanto da COX-1 quanto da
de chance em pacientes sem história prévia 12. COX-2 tem sido detectada em artérias ateroscleróticas 14,48.
Pacientes com úlcera gástrica diagnosticada devem prefe- Há estudos experimentais mostrando que a inativação do re-
rentemente ter outra forma de analgesia que não seja AINES ceptor genético para PGI2 resulta em maior susceptibilidade
enquanto se submetem ao tratamento da lesão. Caso não para trombose in vivo 47.
seja possível a suspensão do antiinflamatório, deve ser Na presença de aspirina, um inibidor irreversível da COX-1
prescrito um protetor gástrico potente, como por exemplo, plaquetária, não ocorre formação do TXA2 e, ao mesmo tem-
um inibidor da bomba de prótons e manter vigilância para as po, não há interferência com a biossíntese basal de PGI2, o
possíveis complicações gastrointestinais 42. que justifica a eficácia deste composto em reduzir significan-
temente a incidência de infarto agudo do miocárdio, morte
Funções Hepática e Pancreática súbita e acidente vascular cerebral em pacientes com alto
risco para tais complicações 48,49.
Antiinflamatórios não-esteroidais, particularmente diclofe- Recentemente foi descrito que o estresse de cizalhamento
naco de sódio, têm sido associados a graves quadros de he- endotelial (shear stress), o qual se refere à força exercida
patotoxicidade 43. Em uma revisão de casos clínicos envol- pelo fluxo sangüíneo na parede do vaso, induz a expressão
vendo 7400 pacientes, ocorreu disfunção hepática em 0,8% da COX-2 nas células endoteliais e, também, que substan-
daqueles tratados com celecoxib comparados com 0,9% dos ciais quantidades de prostaglandinas endoteliais resultam
tratados com placebo e 3,7% dos que usaram diclofenaco de da ação da COX-2 12,16.
sódio 44. AINES não seletivos geram um impacto equilibrado nestes
Recentes relatos de casos mostraram que o celecoxib foi as- fatores pró e antitrombóticos, e por conta de sua ação rever-
sociado ao desenvolvimento de hepatite e pancreatite 43,45. sível na COX, não se constituem em agentes cardioproteto-
Uma explicação possível para tal associação é a presença res ideais. Pacientes que necessitam de prevenção devem
de sulfonamida na estrutura química do celecoxib, o que de- ser tratados com aspirina em baixas doses 39,47.
Inibidores específicos COX-2 suprimem a produção de PGI2 Inibição da COX-2 por AINES pode explicar a infertilidade
pelas células endoteliais, enquanto não apresentam efeito secundária ao retardo ou bloqueio da ruptura folicular asso-
na produção de TXA2 plaquetário 50. O conseqüente dese- ciados com seu uso 1.
quilíbrio a favor de fatores pró-trombóticos pode levar à agre- O efeito tocolítico de AINES convencionais e inibidores
gação plaquetária e vasoconstrição, com maior tendência COX-2, já tem sido descrito, assim como sua indicação no
para oclusão vascular e isquemia tissular 37. Apesar de ser trabalho de parto prematuro 53,54. Entretanto, pelo provável
uma preocupação teórica, ainda não existem evidências clí- envolvimento da COX-2 na gênese renal e potencial dano
nicas que suportem tal risco 39. dos inibidores desta isoforma no rim do feto 55, é prudente pe-
Investigações têm sido realizadas a fim de determinar a com- sar risco-benefício antes da indicação de AINES convencio-
binação terapêutica ideal para pacientes que necessitem de nais ou inibidores COX-2 específicos a gestantes ou mulhe-
profilaxia cardiovascular e, ao mesmo tempo, terapêutica res em planejamento gestacional.
antiinflamatória. A combinação freqüentemente prescrita é
aspirina em baixas doses associada a AINES convencionais Câncer e Antiinflamatórios Não Esteróides
e, pelo risco aditivo de complicações gastrointestinais, é
também associado um protetor gástrico (inibidores da bom- Tumores colo-retais, gástricos e esofágicos, tanto em ani-
ba de prótons). No entanto, AINES competem com a aspirina mais de experimentação como também em humanos, ex-
pelo mesmo local de ligação, o que pode levar ao antagonis- pressam altos níveis de COX-2, ao contrário da mucosa in-
mo competitivo entre estes agentes e menor eficácia da pro- testinal normal, que apresenta baixos a indetectáveis níveis
filaxia cardiovascular. Já os inibidores seletivos da COX-2, desta isoforma 1. Tais achados levantam a hipótese do envol-
pela possível tendência trombótica, não parecem ser benéfi- vimento da COX-2 na progressão e disseminação do câncer
cos nestes pacientes, mas ao mesmo tempo, quando usados nestes órgãos.
em conjunto a baixas doses de aspirina, não apresentam in- Nestes tumores, a COX-2 é responsável também pelos altos
teração competitiva 47,51. níveis de PGE2, a qual parece promover o desenvolvimento
tumoral inibindo a atividade supressora neoplásica e estimu-
Sistema Nervoso lando a proliferação de células epiteliais 56.
Estudos com células em meio de cultura têm mostrado que a
As prostaglandinas são conhecidas por mediarem febre, re- expressão da COX-2 contribui para o potencial tumorigênico
ações inflamatórias no tecido neural e mais recentemente, da célula epitelial por aumentar sua adesão à matriz extrace-
por influenciarem na função cerebral 1,16. lular, tornando-a resistente à apoptose, aumentando a viabi-
Também foi detectado o papel da COX-2 no desenvolvimen- lidade tumoral. Tais alterações foram reversíveis com a as-
to do sistema nervoso e como importante modulador da res- sociação de inibidores COX-2 1.
posta neural durante a vida adulta. Níveis desta isoforma au- Recentes evidências mostram relação da COX-2 com a re-
mentam dramaticamente após convulsões e atividade media- gulação da angiogênese associada a células tumorais neo-
da pelo receptor NMDA 1. plásicas. Tal fato já está bem estabelecido e consiste em uma
O papel da COX-2 e de inibidores específicos desta isoforma das formas através da qual a superprodução de PGE2 favo-
na função cerebral humana ainda é desconhecido. Estudos rece a progressão do câncer de próstata 57.
mostram que altas doses de AINES podem ser associadas Através de estudos observacionais, mostrou-se que aspiri-
ao reversível deficit cognitivo em idosos. Por outro lado, o na em baixas doses provavelmente reduz os riscos de cân-
uso prolongado destes compostos em baixas doses pode cer de cólon, assim como cânceres gástrico e esofágico 49. O
prevenir o declínio da função cognitiva, mas ainda precisa mecanismo para tal proteção ainda não está claro 56.
ser determinado se tal proteção é oriunda de efeito antiinfla- Polipose adenomatosa familiar apresenta maior expressão
matório (o qual modifica a evolução da Demência de Alzhei- da isoforma COX-2 58. Celecoxib foi recentemente aprovado
mer) ou mediada por efeito plaquetário (reduzindo o risco de pelo FDA (Food and Drugs Administration) nos Estados Uni-
doença cerebrovascular) 52. dos como adjuvante no tratamento desta doença 59.
Apesar da observação epidemiológica de menor incidência Corticosteróides parecem agir como reguladores fisiológi-
da Doença de Alzheimer entre usuários de AINES, avalia- cos da expressão do RNAm da COX-2, o que talvez explique
ções clínicas mais profundas são necessárias para tal indi- em parte a característica imunossupressiva desta enzima 1.
cação terapêutica destes agentes 49. Estudos clínicos com Vários estudos têm mostrado que AINES podem atuar redu-
inibidores seletivos COX2 para possível prevenção e su- zindo a progressão de tumores, através de mecanismos de-
pressão desta condição patológica já foram iniciados 37. pendentes ou não da habilidade de inibir COX 57. Entretanto,
ainda existem dúvidas sobre o real mecanismo possivelmen-
Função Uterina e Ovariana te envolvido com a ação de AINES na progressão de tumores.
para o sistema gastrointestinal. Além de possuírem determi- spinal cord posterior horn, where they especially synapse
nadas indicações terapêuticas como polipose adenomatosa with the neurons of blades I, II and V and, as a consequence,
familiar e, provavelmente, na prevenção de doenças neuro- generate a “central sensitization of pain”. As from the spinal
lógicas, como a demência de Alzheimer. Inibidores COX-2 cord, painful stimulation still continues via spinothalamic
têm demonstrado interferir com tumorigênese e apoptose, tract to structures such as thalamus and brain cortex, where
podendo ser opção terapêutica e quimiopreventiva para pa- there are a lot more to be explained about painful sensitiza-
cientes com outros tipos de neoplasias. Maiores avaliações tion (Figure 1).
são necessárias para confirmação destas recentes indica-
ções clínicas.
No entanto, persistem os potenciais efeitos adversos na fun-
ção renal, moderados sintomas gastrointestinais (dispep- PAIN TRANSMISSION PATHWAYS
PERIPHERAL NERVE
PERIPHERAL
Carmen Luize Kummer, TSA, M.D., Tereza Cristina R. B. NOCICEPTORS
Coelho, TSA, M.D.
COXIBS
Arachidonic Acid
As a consequence of this multiple role of prostaglandins in
the human physiology, it is not surprising the possibility of se-
PGG2
COX
PGG2
P
Prostaglandin G/H
veral NSAID-induced side-effects.
Prostaglandin G/H synthase 2
synthase 1 (Cox-2)
(Cox-1)
PGH2 HOX PGH2
CYCLOXYGENASE (COX)
b) COX-2 inhibitor binding site is structurally around rential COX-2 inhibition, therapeutic doses of such drugs will
25% larger than that of COX-1 9, with a secondary also result in decreased COX-1 activity 9. If a certain anti-in-
binding site in addition to the catalytic site. This has flammatory drug in therapeutic doses inhibits only the iso-
allowed for the development of agents blocking form COX-2, without interfering with COX-1 activity, it is cal-
COX-2 activity in concentrations with minimum led specific COX-2 inhibitor. Such compounds are called co-
COX-1 effects. The same compound may act as a xibs. The first compound approved by the Food and Drug
COX-2 inhibitor in low concentrations and as competi- Administration (FDA) to be used in the USAwas celecoxib 20,
tive COX-1 inhibitor in high doses 16. Molecular basis in December 1998. Some months later, in May 1999, other
for such differences are not yet totally understood 10; specific COX-2 inhibitor was introduced, called rofecoxib 21.
c) COX-1 is present in most tissues. Faced to inflam- For sparing COX-1, coxibs were introduced as a new class of
matory processes, the activity of such isoform seems nonsteroid anti-inflammatory drugs with equivalent efficacy
22
to remain unchanged or with a mild increase of 2 to 4 and probably less complications as compared to conventi-
times its expression 1,12. In smaller amounts, COX-2 onal NSAIDs 23. The first specific COX-2 inhibitor, pareco-
is found in certain tissues such as brain, intestines, xib, for parenteral use and with pharmacological properties
kidneys, testis, thyroid gland and pancreas 17; in the similar to other coxibs, has been recently introduced 24,25.
presence of an inflammatory process its expression
is increased approximately 20 fold or more;
d) In addition to the arachidonic acid, COX-2 is also COX-2 INHIBITORS AND TISSUE EFFECTS
able to act in the metabolism of other substances
such as: linolenic and linoleic acid 14. Renal Function
It has been recently proposed the existence of a third isoform Prostaglandins are major physiological modulators of vascu-
of the enzymatic family, called COX-3, which, as opposed to lar tone and water balance in mammalian kidneys, including
COX-1 and COX-2, would not produce pro-inflammatory glomerular hemodynamic modulation, tubular sodium and
prostanoids, but anti-inflammatory substances 18. Such evi- water reabsorption and rennin secretion regulation 1.
dence could explain remission periods seen in cases of chro- In the presence of hypovolemia, renal rennin-angiotensin-al-
nic inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis. dosterone system is activated, contributing for systemic va-
NSAIDs in general inhibit in a variable fashion both COX iso- soconstriction and more sodium and water reabsorption in an
forms in their therapeutic doses and started to be characteri- attempt to maintain adequate tensional levels. At the same
zed according to their ability to inhibit COX-1 and COX-2. time, angiotensin causes the synthesis of vasodilating renal
Such characteristic is expressed in IC50 (concentration nee- prostaglandins which are synthesized at the expenses of
ded to inhibit 50% of COX activity) using in vitro tests. COX-1 COX-1 16, which is present in the endothelium, glomerulus
and COX-2 IC50 ratios have been calculated to evaluate the and renal collecting ducts. This way, the kidney is able to ma-
inhibition ability of each isoform; a low COX-2/COX-1 ratio intain GFR and RSF during early systemic vasoconstriction.
implies a relatively selective agent for COX-2. Table I shows In the presence of NSAIDs and consequent prostaglandins
ratios published in the literature for some compounds. Such inhibition, this protective mechanism fails and may cause is-
ratios may be used as a guide for a possible in vivo selectivity chemia and irreversible renal damage.
of a certain compound, but since these are in vitro tests, they Some patients are more dependent on vasodilating renal
are influenced by the technique and by the different species prostaglandins for the adequate functioning of this organ, for
used for measurements (human, bovine, swine, etc.), among example: elderly, cardiac failure patients, previous renal di-
others 9,19 (Table I). sease, diabetes, patients with cirrhosis and hypovolemia.
These are patients in whom the use of NSAIDs implies a hig-
Table I - COX-2/COX-1 Ratio for Some Most Commonly her incidence and severity or renal side-effects.
Prescribed Conventional NSAIDs Since aging is associated to progressive renal function de-
crease, the use of anti-inflammatory drugs in the elderly
NSAIDs COX-2/COX-1 NSAIDs COX-2/COX-1
brings severe safety implications 20. In young adults, howe-
Meloxican 0.8 Naproxen 0.6 ver, without previous history of renal changes, NSAIDs do not
250 15
seem to interfere in kidney function and may be indicated
Piroxican Ibuprofen
whenever needed 26.
Diclofenac 0.7 Paracetamol 7.4 Prostaglandin synthesis in distal renal tubules interferes with
Indometacin 60 Aspirin 166 sodium and water metabolism and is mainly produced by
COX-1. As a consequence, conventional NSAIDs may cause
edema and salt retention, which are among the most com-
Two agents with some degree of “preferential” COX-2 inhibi- mon NSAID-related side-effects involving the kidney 20.
tion are meloxicam and nimesulide. It is difficult to attribute Among other complications, one may mention: hyperkale-
the gastrointestinal “safety” ratio to those compounds, as mia, or even the development of acute renal failure, nephrotic
compared to conventional NSAIDs, because in spite of prefe- syndrome and acute papillary necrosis 20.
Almost all hypertensive agents, except for calcium channel quence, for the COX enzyme. In an attempt to analyze the
blockers and angiotensin II antagonists, need normal role of COX-2, specific inhibitors of this isoform administered
synthesis of vasodilating PGs for a total anti-hypertensive to rats before birth have limited nephrogenesis and glomeru-
activity. So, NSAIDs prevent the full therapeutic effective- lar development 33. Such facts raise the hypothesis of COX-2
ness of several anti-hypertensive compounds, including diu- participation in normal kidney development.
retics 20. Recent studies have suggested that COX-2 is also expres-
Because of the anti-natriuretic and vasoconstricting effects sed in glomerular podocytes and endothelial cells of human
of conventional NSAIDs, mainly originated from COX-1 inhi- kidney arteries and veins 16. In individuals above 60 years of
bition, the advent of specific COX-2 inhibitors has brought age, renal COX-2 expression was detected both in the macu-
about the possibility of a lower incidence of side-effects. la and in medullary interstitial cells, which may be secondary
Recent studies, however, have shown the presence of to the baseline decrease in rennin production associated to
COX-2 constitutively in the macula densa and in interstitial age 34. Such facts increase the probability of COX-2 involve-
cells of the medulla renalis of animals 1. In experimental set- ment in the rennin-angiotensin system and, as a consequen-
tings, such as: sodium deprivation, hyperfiltration states, an- ce, in the hydroelectrolytic balance.
giotensin conversion enzyme inhibition, administration of di- In healthy patients, COX-2 inhibitors have induced marked
uretics, or even renal-vascular hypertension, a higher decrease in 6-Keto-PGF1a excretion, which is a renal pros-
COX-2 expression has been detected in the renal macula tacycline metabolite, but there has been no change in glome-
densa, increasing the probability of prostanoids generated rular filtration rate 16. Such results are related to the fact that
by this isoform be important mediators of rennin production renal prostacyclins production may be dependent on COX-2
and of tubuloglomerular feedback 16,26-28. activity, possibly in the renal vasculature, contributing for so-
The medulla renalis is the site of highest prostaglandin dium balance. New evidences also suggest a possible
synthesis and presents an important COX-1 expression, in COX-2 action in glomerular filtration 26.
addition to COX-2. COX-1 is predominant in medullary col- Recent case reports have associated coxibs to renal injury di-
lecting ducts and COX-2 in interstitial medullary cells 13. agnosed by clinical and lab evaluations 8,35. In such cases,
Dehydration and the consequent medullary hypertonicity in patients had risk factors for drug-induced nefortoxicity, such
rabbits has resulted in more COX-2 induction in this region as: cardiovascular disease and preexisting nephropaties,
13,29
. This isoform seems to maintain the viability of medullary and were already using several different drugs. Clinical and
interstitial cells because, in experimental settings of dehy- lab results consisted in acute renal failure and hydroelec-
dration and further treatment with COX-2 inhibitors, there trolytic abnormalities (hyperkalemia, hyponatremia, edema,
has been apoptosis induction (programmed cell death). Ho- heart failure). Drug withdrawal and support treatment for 3 to
wever, water deprivation alone has not influenced survival 30. 4 weeks have resulted in renal function normalization in all
Such data may be important for the understanding of patients. Some patients still needed dialysis due to severe
NSAID-related renal medullary injury pathogenesis and for metabolic acidosis and hyperkalemia.
the proposal of a potential role of COX-2 as a coadjuvant in In spite of the low renal toxicity risk with conventional
preserving renal function. NSAIDs, approximately 5% of patients in use of such agents
COX-2-derived prostaglandins may also be critical in mainta- may develop one or more renal complications previously
ining renal medullary blood flow and sodium excretion. The described 20. Such number may increase, especially in the
internal renal medulla seems to play an important role in presence of risk factors, such as advanced age, heart failure,
hydroelectrolytic homeostasis 31. Interstitial medullary PGs cirrhosis, previous renal disease, concomitant use of other
may also modulate solute and water reabsorption through di- drugs and hypovolemia, among others.
rect effects on sodium absorption by the ascending branch of So, the isoform COX-2 is also constitutively found in the kid-
Henle’s loop and collecting duct. The loss of PGE2 tonic inhi- ney and seems to contribute for its adequate function. This
bitory effect (derived from COX-2) in sodium reabsorption in way, specific inhibitors of this isoform are able to develop
such segments, may contribute for the retention of such ion side-effects in the renal system similar to those caused by
and consequent resistance to anti-hypertensive therapies conventional NSAIDs.
seen with the use of NSAIDs 32. Together, these observations
suggest that COX-2 inhibition in the renal medulla should in-
crease sodium retention and impair medullary blood flow, Gastrointestinal Function
worsening the hypoxic injury and impairing medullary inters-
titial cell viability. Acute gastrointestinal injuries are among the most frequent
In evaluating the influence of COX-2 in renal development, and severe side-effects associated to conventional NSAIDs.
rats with total absence of the gene for this isoform have The risk for perforation and gastric ulcer is 3 to 4-fold increa-
shown severe interruptions in the genesis of such organ with sed in users of this compound 36.
progressive functional deterioration with aging 1,16. COX-1 seems to play a critical role in maintaining stomach’s
Case reports showing renal dysgenesia in neonates of wo- glandular architecture. It is the only isoform identified in the
men users of conventional NSAIDs during gestation, sug- gastric mucosa of normal animals, including humans, being
gest a role for PGs in renal development and, as a conse- closely involved in preventing erosions and ulcers 16.
However, in the presence of already formed gastric ulcers, a proton pump inhibitor while maintaining surveillance for
as well as of infections by Helicobacter pylory 12 , there is a possible GI complicatios 42.
higher COX-2 expression in the epithelial cells of the sto-
mach, inducing the formation of prostaglandins which con- Hepatic and Pancreatic Functions
tribute to the healing of such injuries 1,37 . Such prostaglan-
dins, among them PGE 2 with predominant activity, act by sti- Non-steroid anti-inflammatory drugs, especially sodium di-
mulating mucosal secretion of fluids and chlorides, preven- clofenac, have been associated to severe hepatotoxicity 43.
ting the invasion of bacteria in the systemic circulation 38 . In a review of clinical cases involving 7400 patients, liver
So, the treatment with specific COX-2 inhibitors may delay dysfunction was present in 0.8% of those treated with celeco-
the healing of already formed ulcers or even decrease the xib, as compared to 0.9% of those treated with placebo and
defense ability in the presence of invading organisms, alt- 3.7% of those treated with sodium diclofenac 44.
hough probably not triggering gastric damage as seen with Recent case reports have shown that celecoxib was associa-
conventional NSAIDs 39 . ted to hepatitis and pancreatitis 43,45. A possible explanation
Conventional NSAIDs are related to a high risk for gastroin- for such association would be the presence of sulfonamide in
testinal mucosa damage, including ulcers, erosions and celecoxib’s chemical stucture, which would trigger an aller-
even complications such as gastrointestinal bleeding, perfo- gic reaction and should be avoided by individuals intolerant
ration and obstruction 16. The possible mechanism for such to sulfa 43. However, there are still questions on the possibility
toxicity is the inhibition of COX-1 activity, which produces of cross-reaction between celecoxib and other sulfonamides
cytoprotecting prostaglandins PGE2 and PGI2. These are (e.g.: antibiotics), since the sulfa radical of this COX-2 inhibi-
responsible for maintaining gastric mucosa integrity, decrea- tor does not have aromatic amine structure, primarily invol-
sing acid secretion, increasing bicarbonate secretion and im- ved in adverse allergic reactions 46.
proving blood flow in mucosal microcirculation 36,38. GI blee- NSAIDs-induced pancreatitis may also be explained by ani-
ding is also related to the inhibition of platelet COX-1 activity 40. mal studies which suggest a protecting role of prostaglandins
Users of piroxicam and azapropazone are at higher risk for in pancreatic cells 45.
developing gastric injury. All other conventional NSAIDs
pose a similar risk 36. Cardiovascular System and Platelet Function
Selective COX-2 inhibitors are associated to less GI damage
than conventional NSAIDs. However, they still present mo- The maintenance of normal blood flow and adequate throm-
derate side-effects, such as dyspepsia and nausea 1. Mecha- bogenic response to vascular injury requires an adequate
nisms trying to explain the persistence of such symptoms are balance between thromboxane A2 (TXA2) produced by plate-
still not clear. Hypothesis have been raised, such as the pos- lets, and the action of prostacyclins (PGI2) derived from the
sible action of NSAIDs, conventional or not, on neuronal cells endothelial cell.
(central or peripheral), evoking such symptoms 36,37. Platelets, for being anucleate, have only one supply of iso-
Two large clinical essays, involving approximately 8000 pati- form COX-1, being unable to produce enzymes when activa-
ents, have evaluated coxibs efficacy and the associated risk ted 1,40. TXA2 is the major eicosanoid produced by COX-1 in
for GI complications: Vioxx Gastrointestinal Outcomes Re- those cells and its biosynthesis is increased in platelet activa-
search (VIGOR) and Celecoxib Long-Term Arthritis Safety tion syndromes, such as unstable angina and peripheral ar-
Study (CLASS). Both studies conclusion was that coxibs are tery occlusive disease. It has a vasoconstrictor, platelet ag-
really safer than non-selective NSAIDs, with approximately gregation potential, in addition to stimulating smooth muscle
40% to 60% decrease in GI complications. Specific COX-2 proliferation 47.
inhibitors (coxibs) do not inhibit COX-1 in therapeutic doses, Counterbalancing TXA2, the formation of eicosanoids in pla-
but COX-1 sparing effect is never complete, especially in telet activation syndromes also seems to provide a higher
high doses 12. COX-2 expression by endothelial cells, resulting in the pro-
However, there are still questions to be answered because duction of PGI2, which has a vasodilating, antiaggregant and
the probability of developing gastric injuries in patients using vascular smooth muscle proliferation inhibiting activity
12,16,47
NSAIDs depends on preexisting risk factors (e.g.: smokers, . Higher COX-1 and COX-2 expression has been detec-
users of anticoagulants, steroids, patients needing high ted in atherosclerotic arteries 14,48. There are experimental
NSAID doses, using aspirin, alcohol abusers, elderly, peptic studies showing that the inactivation of generic PGI2 receptors
ulcer and/or dyspepsia history) 41. Individuals with a previous results in higher susceptibility for in vivo thrombosis 47.
history of peptic ulcer and GI bleeding and using NSAIDs In the presence of aspirin, an irreversible platelet COX-1 inhi-
have an approximately 5% risk a year for developing GI com- bitor, there is no TXA2 formation and, at the same time, there
plications, as compared to 0.4% in patients without previous is no interference with PGI2 basal biosynthesis, thus justif-
history 12. ying the efficacy of this compound in significantly decreasing
Patients with diagnosed gastric ulcer should preferably rece- the incidence of acute myocardial infarction, sudden death
ive a different type of analgesia while submitted to treatment. and stroke in patients at high risk for such complications 48,49.
When it is not possible to interrupt the anti-inflammatory It has been recently described that endothelial shear stress,
drug, a potent gastric protector should be prescribed, such as or the strength of blood flow against the vessel wall, induces
COX-2 expression in endothelial cells and also that substan- Unterine and Ovarian Function
tial amounts of endothelial prostaglandins result from COX-2
action 12,16. In addition to the classic relationship with labor, prostaglan-
Non-selective NSAIDs generate a balanced impact in those dins and COX-2 have been implied as mediators of other ges-
pro and anti-thrombotic factors and, due to the reversible tation stages, including ovulation and implantation 39,53.
COX action, they are not ideal cardioprotective agents. Pati- NSAID-induced COX-2 inhibition may explain infertility se-
ents needing prevention should be treated with low aspirin condary to late follicular rupture or blockade associated to its
doses 39,47. use 1.
Specific COX-2 inhibitors suppress PGI2 production by en- Conventional NSAIDs and COX-2 inhibitors tocolytic effects
dothelial cells, while not affecting the production of platelet have already been described, as well as their indication for
TXA2 50. The consequent balance favoring pro-thrombotic premature labor 53,54. However, due to the possible involve-
factors may lead to platelet aggregation and vasoconstricti- ment of COX-2 in renal genesis and potential damage of this
on with a higher trend for vascular occlusion and tissue ische- isoform inhibitors to fetal kidney 55, it is prudent to consider
the risk-benefit ratio before indicating conventional NSAIDs
mia 37. Although being a theoretical concern, there are still no
or specific COX-2 inhibitors to pregnant women or those in
clinical evidences to support such risk 39.
gestational planning.
Investigations are on their way to determine the ideal thera-
peutic combination for patients needing cardiovascular
Cancer and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
prophylaxis and, at the same time anti-inflammatory therapy.
The combination often prescribed is low aspirin doses asso-
Colo-rectal, gastric and esophageal tumors, both in experi-
ciated to conventional NSAIDs and, due to the additive risk
mental animals and in humans, express high COX-2 levels,
for gastrointestinal complications, it is also associated to a
as opposed to normal intestinal mucosa which present low to
gastric protector (protons pump inhibitors). NSAIDs, howe-
undetectable levels of this isoform 1. Such findings raise the
ver, compete with aspirin for the same binding site, which
hypothesis of COX-2 involvement in cancer progression and
may lead to a competitive antagonism between those agents
dissemination in those organs.
and less effective cardiovascular protection. Conversely,
COX-2, in those tumors, is also responsible for high PGE2 le-
COX-2 inhibitors, for their possible thrombotic trend, do not
vels, which seem to promote tumor development by inhibiting
seem to be beneficial for those patients but, at the same time,
neoplastic suppressive action and stimulating epithelial cells
when used together with low aspirin doses, do not show com-
proliferation 56.
petitive interaction 47,51.
Studies with culture cells have shown that COX-2 expression
contributes for the tumor potential of the epithelial cell by in-
Nervous System creasing its adhesion to the extracellular matrix, making it re-
sistant to apoptosis and increasing tumor viability. Such
Prostaglandins are known for mediating fever, neural tissue changes were reversible with the association of COX-2 inhi-
inflammatory reactions and, more recently, for influencing bitors 1.
brain function 1,16. Recent evidences have shown a correlation of COX-2 with
A COX-2 role has also been detected in nervous system de- angiogenesis regulation associated to neoplastic cells.
velopment and as a major neural response modulator in Such fact is already well established and is a way through
adulthood. Its levels dramatically increase after seizures and which PGE 2 overproduction favors prostate cancer pro-
NMDA receptor-mediated activity 1. gression 57 .
The role of COX-2 and its specific inhibitors in human brain Observations have shown that low aspirin doses probably
functions is still unknown. Studies have shown that high decrease the risks for colon cancer, as well as gastric and
NSAID doses may be associated to elderly reversible cogni- esophageal cancer 49. Such protection mechanism is still not
tive deficits. On the other hand, the prolonged use of low do- clear 56.
ses of these compounds may prevent cognitive function de- Familial adenomatous polyposis has a higher COX-2 expres-
ficits, but it is still to be determined whether such protection sion 58. Celecoxib was recently approved by the FDA (Food
is a function of the anti-inflammatory effect (which changes and Drug Administration) in the USAas an adjuvant for this di-
Alzheimer’s disease evolution), or if it is mediated by a pla- sease 59.
telet effect (decreasing the risk for cerebrovascular disea- Steroids seem to act as physiologic regulators of COX-2 RNA
se) 52 . expression, which may partially explain the immunosuppres-
In spite of the epidemiological observation of a lower inciden- sive characteristic of such enzyme 1.
ce of Alzheimer’s disease among NSAID users, deeper clini- Several studies have shown that NSAIDs may act by decrea-
cal evaluations are needed for the therapeutic indication of sing tumor progression through mechanisms dependent or
such agents49. Clinical studies with selective COX-2 inhibi- not of the ability of inhibiting COX 57. However, there are still
tors for a possible prevention and suppression of such patho- questions about the actual mechanism involved with NSAIDs
logy are already on their way 37. action in tumor progression.
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3s-5s. en la demencia de Alzheimer y en neoplasias.
51. Boers M - NSAIDS and COX-2 inhibitors: competition between Conclusiones - Los coxibs representan importante avanzo
gastroprotection and cardioprotection. Lancet, 2001;357: farmacológico en el tratamiento antiinflamatorio, reduciendo la
1222-1223. incidencia de graves lesiones gastrointestinales y presentando
52. Karplus TM, Saag KG - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs posible indicación en la prevención de neoplasias y
enfermedades neurológicas. Sin embargo, persisten efectos
and cognitive function: have a beneficial or deleterious effect?
colaterales indistinguibles de los AINES convencionales y son
Drug Saf, 1998;19:427-433
drogas de alto costeo. Como toda medicación de reciente
53. Norwitz ER, Robinson JN, Challis JR - The control of labor. N lanzamiento en el arsenal médico, mayores evaluaciones son
Engl J Med, 1999;341:660-666. necesarias para el establecimiento de la real seguridad de
estos compuestos.