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Resumen
Los ritmos cardíacos surgen de la actividad eléctrica generada
por la apertura y el cierre preciso de los canales iónicos en
miocitos cardíacos individuales. La apertura del canal primario
de sodio regulado por voltaje (Na v 1.5) inicia la
despolarización celular y la propagación de un potencial de
acción eléctrico que promueve la contracción coordinada del
corazón. La regularidad de estas ondas contráctiles es
sumamente importante ya que impulsa la función principal del
corazón: actuar como una bomba que suministra sangre al
cerebro y a los órganos vitales. Cuando la actividad eléctrica
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1. CANALES DE Na + : I NA EL CANAL DE Na +
FLUIDO DE VOLTAJE RÁPIDO
Visión general
Los canales de sodio regulados por voltaje (Na v ) son
proteínas transmembrana de aproximadamente 260 kDa que
subyacen a la rápida despolarización para iniciar potenciales de
acción en células excitables eléctricamente, como neuronas y
miocitos cardíacos. Están organizados topológicamente en
subunidades primarias y auxiliares, α y β ( Fig. 1 ). La
subunidad α primaria contiene dominios de formación de poros
y sensores de voltaje (VSD) que controlan las funciones de
selección de iones y selección de canales del canal. Las
subunidades β auxiliares modulan la activación, regulan la
expresión y también desempeñan un papel en la
oligomerización de canales individuales ( Isom, 2001 ;
Namadurai et al., 2015 ; Yu y Catterall, 2003 ).
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Figura 1
Topología de membrana de Na V 1.5.
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Figura 2
Modelo de homología del dominio poro de canal Na V 1.5.
figura 3
La microscopía crioelectrónica revela elementos
estructurales de Ca V 1.1.
Subunidad β
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3. INACTIVACIÓN
La inactivación de Na V 1.5 es de importancia crítica porque la
integridad del proceso de inactivación influye tanto en la
duración del potencial de acción como en la frecuencia del
potencial de acción (restitución) en el miocardio. Existen al
menos tres formas distintas de inactivación que se han
identificado en los canales de Na V 1.5: rápido, intermedio y
lento ( Goldin, 2003 ; Wang et al., 2000 ).
4. INACTIVACIÓN RÁPIDA
La inactivación rápida en Na V 1.5 es un proceso dependiente
del tiempo y el voltaje que se produce a través de un
mecanismo de "tapa articulada" en el que la región de enlace
citoplásmica entre DIII y DIV se une al poro hidrófobo,
ocluyendo así la conducción de iones ( Kellenberger et al.,
1997 ; McPhee et al., 1998 ; Smith & Goldin, 1997 ). Una
estructura de solución de RMN de esta región de enlace, o
partícula de inactivación, se ha resuelto como un péptido de 53
aminoácidos, que consiste en una única estructura de hélice
alfa flanqueada por dos regiones de cola desordenadas ( Rohl et
al., 1999). Varios estudios iniciales de mutagénesis han
implicado la importancia de una secuencia hidrofóbica de
isoleucina, fenilalanina y metionina (IFM) dentro del enlazador
DIII-DIV como elemento crítico para la inactivación del canal
de sodio: una mutación a glutamina (Q) en uno o más de los
residuos de IFM inactivación disminuida o abolida ( Eaholtz et
al., 1999 ; Eaholtz, Scheuer y Catterall, 1994 ; Eaholtz,
Zagotta, and Catterall, 1998 ; Goldin, 2003 ; Patton et al., 1992
; West et al., 1992 ) Fig. 4 .
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Figura 4
Solución de la estructura de RMN del bucle de
inactivación DIII-DIV.
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5. INACTIVACIÓN LENTA
La inactivación lenta de Na V 1.5 es un proceso que abarca
segundos o decenas de segundos que pueden ocurrir durante la
despolarización prolongada o repetitiva ( Kass, 2004 ). La
inactivación lenta es independiente del enlazador DIII-DIV
asociado con la inactivación rápida y es más probable que sea
el resultado de la deformación estructural del poro, como la
inactivación de tipo C en los canales de potasio, aunque aún no
se conoce el mecanismo exacto ( Liu, Jurman, & Yellen, 1996 ;
Vassilev, Scheuer, & Catterall, 1989 ). Los primeros
experimentos que involucraron la transferencia de las cuatro
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6. RECUPERACIÓN DE LA INACTIVACIÓN
La activación repetida y regular de los potenciales de acción
cardíacos depende fundamentalmente del proceso de RFI de los
canales de Na V 1.5. RFI es un proceso que indica la fracción
de canales de Na V que están disponibles para la activación. El
proceso de recuperación ocurre en una escala de tiempo de
milisegundos, con una cinética exponencial que se acelera con
un aumento de la hiperpolarización ( Bezanilla y Armstrong,
1977 ; Huxley y Kendrew, 1952 ). Se ha demostrado que tanto
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7.1 Fosforilación
Uno de los moduladores funcionales clave de Na V 1.5 es la
fosforilación por la proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /
calmodulina (CaMKII) que produce cambios en la activación
macroscópica de Na V 1.5, incluida una reducción en la
disponibilidad de canales, mayor inactivación intermedia y una
RFI más lenta. ( Wagner et al., 2006 ). Se han identificado
múltiples sitios de fosforilación en el bucle intracelular que
enlazan los dominios I y II de Na V 1.5 (S516, S571 y T594) e
implicados en los cambios inducidos por CaMKII a la
activación de I Na ( Ashpole et al., 2012 ; Hund et al. , 2010 ),
aunque, aún no está claro cómo cada uno de los tres sitios
confiere efectos funcionales.
7.2 Glicosilación
Además de la modulación de la quinasa de Na V 1.5 a través de
la fosforilación, la glicosilación de Na V 1.5 es un modo
presumido adicional de modificación postraduccional. Se han
identificado múltiples asparaginas putativas en Na V 1.5 como
posibles sitios de glicosilación unidos a N ( Ahmad et al., 2007
). Sin embargo, hasta ahora solo se ha demostrado que las
asparaginas en la subunidad de Na V β1 auxiliar modifican
funcionalmente la corriente de Na + cardíaca , causando
desplazamientos a la izquierda de las curvas de inactivación y
activación, promoviendo la inactivación rápida y disminuyendo
la RFI ( Ednie et al., 2013 ; Stocker & Bennett, 2006 ; Ufret-
Vincenty et al., 2001 ).
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8. RESUMEN
La comprensión de cómo la estructura de Na V 1.5 subyace a la
función del canal está mejorando continuamente debido al
desarrollo de enfoques experimentales y computacionales
mejorados que permiten enlaces más concretos entre estructura
y función. Conectar la función del canal iónico al
comportamiento emergente en el corazón para causar
enfermedades es un área crítica de investigación. La ubicuidad
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Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por la American Pre-doctoral
Fellowship de la American Heart Association
(16PRE27260295), Western States Affiliate (KRD) y la
American Heart Association (GIAs (15GRNT25700136),
Western States Affiliate), y los Institutos Nacionales de Salud
NHLBI 1U01HL126273 (CEC).
Referencias
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