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Artículo original
RESUMEN
ANTECEDENTES
La angiotensina inhibidor del receptor-neprilisina sacubitril-valsartán condujo a un menor riesgo de hospitalización por Nombres de los autores completos, títulos académicos,
insuficiencia cardíaca o la muerte por causas cardiovasculares entre los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de y las afiliaciones se enumeran en el apéndice.
Solicitudes de reimpresión al Dr. Solomon en la División
eyección reducida. El efecto de la inhibición tor-neprilisina recep- angiotensina en pacientes con insuficiencia cardíaca con
Cardiovascular, Hospital Brigham y de Mujeres, 75 San
ción fracción de eyección conservada no está claro.
Francisco, Boston, MA 02115, o en ssolomon @ bwh.
Harvard. edu; o con el Dr. McMurray en la Fundación
al día) o valsartan (dosis objetivo, 160 mg dos veces al día). El resultado primario fue un compuesto de total de Este artículo fue publicado el 1 de septiembre
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte por causas cardiovasculares. componentes resultado
primario, los resultados secundarios (incluyendo el cambio de la NYHA clase, empeoramiento de la función renal, y
el cambio en Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [KCCQ] clínica Puntuación resumida [escala, de 0 a 100, 2019, en NEJM.org.
con puntuaciones más altas indican menos síntoma Toms y limitaciones físicas]), y también se evaluó la seguridad.
DOI: 10.1056 / NEJMoa1908655
Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.
RESULTADOS
Había 894 eventos primarios en 526 pacientes en el grupo sacubitril-valsartán y 1009 eventos primarios en 557
pacientes en el grupo de valsartán (proporción de la tasa, 0,87; 95% intervalo de confianza [IC] 0,75 a 1,01; P =
0,06). La incidencia de muerte por causas cardiovasculares fue del 8,5% en el grupo sacubitril-valsartán y 8,9%
en el grupo de valsartán (razón de riesgo, 0,95; 95% CI, 0,79 a 1.16); hubo 690 y 797 talizations totales pitales
para la insuficiencia cardíaca, respectivamente (razón de tasas, 0,85; IC del 95%, 0,72 a 1,00). clase NYHA
mejoró en 15,0% de los pacientes en el grupo sacubitril-valsartán y en 12,6% de los del grupo de valsartán
(odds ratio, 1,45; IC del 95%, 1,13 a 1,86); la función renal empeoró en 1,4% y 2,7%, respectivamente (razón
de riesgo, 0,50; IC del 95%,
0,33 a 0,77). El cambio medio en la puntuación de resumen clínico KCCQ a los 8 meses fue
1.0 punto (CI 95%, 0,0 a 2,1) mayor en el grupo sacubitril-valsartán. Los pacientes en el grupo de
sacubitril-valsartán tuvieron una mayor incidencia de hipotensión y angioedema y una menor incidencia de
hiperpotasemia. Entre 12 subgrupos pre-especificados, hubo sugerencia de heterogeneidad con el posible
beneficio con sacubitril-valsartán en pacientes con fracción de eyección inferior y en las mujeres.
CONCLUSIONES
Sacubitril-valsartán no resultó en una tasa significativamente menor de hospitalizaciones totales para la insuficiencia
cardíaca y la muerte por causas cardiovasculares entre los pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección
del 45% o superior. (Financiado por Novartis;. PARAGON-HF número ClinicalTrials.gov, NCT01920711)
H
Los pacientes del ensayo
fracción ción es común y es ed aso- con una morbilidad Los requisitos de elegibilidad en el cribado incluyen una edad de 50
fracaso
sustancial eart con
y dad mortal-. ejec- mecanismos
1 Varios conservadofisiológicos se han años de edad o mayores, los signos y síntomas de insuficiencia
postulado, incluyendo hipertrofia miocárdica y la fibrosis, 2 alteracióncardíaca, clase NYHA II a IV, una fracción de eyección del 45% o más
de la distensibilidad diastólica y laxante re-, 3 disfunción sistólica dentro de los 6 meses anteriores, nivel elevado de péptidos
subclínica, 4 y la disfunción renal que conduce a las presiones de natriuréticos (con diferentes puntos de corte dependiendo en la
llenado intracardíaca elevadas, retención de líquidos, y la ocurrencia de reciente hospitalización por insuficiencia cardíaca y la
tolerancia al ejercicio in-. Ninguna terapia ha reducido de manera presencia de fibrilación o aleteo auricular), evidencia de enfermedad
convincente la morbilidad o la mortalidad. 5-8 cardíaca estructural, y la terapia diurética. Los criterios detallados de
inclusión y exclusión se proporcionan en la Tabla S1 en el anexo
complementario, disponible en NEJM.org. Todos los pacientes dieron
La angiotensina inhibidor del receptor-neprilisina su consentimiento informado por escrito.
sacubitril-valsartán resultó en una menor tasa de hospitaliza- ción
para la insuficiencia cardíaca o la muerte por causas
cardiovasculares que enalapril en pacientes con insuficiencia
cardíaca y la reducción de la fracción de eyección (≤40%). 9 En Procedimientos de prueba
pacientes con insuficiencia cardíaca y pre- sirve fracción de eyección El ensayo consistió en un periodo de selección, un periodo de ejecución de
ventricular izquierda, valsartan sacubitril- resultó en un menor nivel simple ciego, y un periodo de tratamiento doble ciego (véase el anexo
de N-terminal de tipo B pro péptido natriurético (NT-proBNP), una complementario). Durante el periodo de rodaje, todos los pacientes
mayor reducción de tamaño de la aurícula izquierda, y una mayor recibieron primero valsartán en la mitad de la dosis diana, seguido de
mejora en la New York Heart Association (NYHA) clase funcional de valsartán sacubitril- en la mitad de la dosis objetivo. Los participantes que
valsartán. 10 Nos Test-ed si sacubitril-valsartán daría lugar a una tasa no tuvo efectos secundarios inaceptables tanto de gestión en fases y cuyos
más baja de un resultado compuesto de talizations totales pitales valores de laboratorio mantenido dentro de los criterios de seguridad
para la insuficiencia cardíaca y la muerte por causas preespecificados fueron asignados al azar en una relación 1: 1 para recibir
cardiovasculares que valsartán. trata- miento doble ciego, ya sea con valsartán sacubitril-(dosis objetivo, 97
(dosis objetivo, 160 mg dos veces al día). Los pacientes fueron evaluados
La comparación prospectiva de ARNI [angiotensina inhibidor del fármacos del ensayo se podría ajustar hacia abajo si la dosis objetivo
receptor-neprilisina] con ARB [bloqueadores del receptor de condujo a efectos secundarios inaceptables.
de ética se proporciona en cada centro de ensayo. Un dato El resultado primario fue un compuesto de total (primero y
independiente y monitor de seguridad monitoreados comité Toring la recurrente) hospitalizaciones por corazón ure Fail y la muerte por
realización del ensayo y la seguridad del paciente. Los datos fueron causas cardiovasculares. Los resultados secundarios fueron el
recolectados, manejados, y analizados por el patrocinador y cambio desde el inicio hasta 8 meses en la puntuación clínica
corroborados por un estadístico independiente académica. El primer resumida sobre el Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City
borrador del manuscrito fue preparado por el primer au- tor, que (KCCQ) 12 ( puntuaciones van de 0 a 100, con puntuaciones más altas
tenía un acceso completo a los datos. Todos los autores tomaron la indican menos síntomas y limitaciones físicas); el cambio desde el
decisión de enviar el manuscrito para su publicación y responder por inicio hasta 8 meses en la clase NYHA; la primera aparición de una
la exactitud e integridad de los datos y de la fidelidad de la prueba disminución de la función renal (disminución de la tasa de filtración
para el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo merular glo- estimado de ≥50%, el desarrollo de la enfermedad renal
en NEJM.org. en etapa terminal, o la muerte debido a ure Fail renal) en un análisis
de tiempo hasta el evento; y la muerte de
cualquier causa en un análisis de tiempo hasta el primer evento. Todos los tario Apéndice). La hipotensión, disfunción renal,
resultados de la puntuación, excepto KCCQ y la clase NYHA fueron hiperpotasemia, y angioedema fueron los eventos adversos Fied
adjudicadas a ciegas de acuerdo con la pre- criterios especificados (la prespeci- de interés; angioedema fue adjudicada por un comité
Sección 5 de la Suplementarios independiente.
541 descatalogados
340 Tenía evento adverso 98 se retiraron o se retirada por la
guarda 62 Tenía desviación del protocolo 41 Tenía otra
razón
384 descatalogados
262 Tenía evento adverso 37 se retiraron o se retirada por la
guarda 49 había desviación del protocolo 36 Tenía otra
razón
La duración mediana de la valsartan de gestión en fase fue de 15 días (rango intercuartil, 12 a 22). Un paciente terminó el valsartán de gestión en
fase y se sometió a la aleatorización sin entrar en el sacubitril-valsartán de gestión en fase. La duración mediana de la fase de gestión en
sacubitril-valsartán fue de 19 días (rango intercuartil, 15 a 23). Un paciente completado cribado y entrado en el sacubitril-valsartán de gestión en fase
sin haber entrado en el valsartán de gestión en fase.
Sacubitril-Valsartán Valsartán (N
Característica (N = 2407) = 2389)
yo 73 (3.0) 64 (2.7)
IV 8 (0,3) 11 (0.5)
Tabla 1. (Continuado.)
Sacubitril-Valsartán Valsartán (N
Característica (N = 2407) = 2389)
* Más-menos los valores son medias ± SD. Las características de los pacientes en la línea base se equilibraron entre los dos grupos trata- miento, excepto por pequeñas
diferencias en la causa isquémica de la insuficiencia cardíaca y el uso antagonista de los receptores de mineralocorticoides. Los datos que faltaban de las siguientes
características: la presión arterial sistólica (para 1 paciente en el grupo de valsartán), frecuencia cardíaca (por 1 en el grupo de valsartán), índice de masa corporal (para 1 en
el grupo de sacubitril-valsartán), el nivel de creatinina ( para 1 en el grupo de valsartán), causa isquémica de la insuficiencia cardíaca (para 1 paciente en el grupo
sacubitril-valsartán) nivel, N-terminal de tipo B pro péptido natriurético (NT-proBNP) (para 19 pacientes en el sacubitril-valsartán grupo y 20 en el grupo de bronceado valsar-),
y el estado de fibrilación o flúter auricular (para 6 y 10, respectivamente). Todos los demás datos de referencia son completos ONU observó menos de lo contrario. Los
porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo. Para convertir los valores de creatinina a las micro moles por litro, multiplicar por 88,4. ACE marca el enzima
convertidora de angiotensina, ARB bloqueador del receptor de angiotensina, la tasa de filtración glomerular TFG, y NYHA New York Heart Association. † Race se informó por
el paciente.
‡ Esta característica se midió en la visita de la asignación al azar en lugar de en la visita de selección. § El índice de masa
corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
CONTENIDAS inscribiéndose 4600 pacientes durante un período de 29 dividir por igual entre la puntuación KCCQ y clase NYHA, seguido
meses con un seguimiento mínimo de 26 meses, sobre la base de una tasa por el resultado compuesto renal. intervalos de confianza para los
de primera primaria de eventos tiempo de lanzamiento prevista de 9 eventos resultados secundarios y exploratorias de eficacia no se han
por 100 pacientes-año. ajustado para multiplicidad, y por lo tanto inferencias extraídas de
estos intervalos pueden no ser reproducible. formación in-
El resultado principal de eficacia fue evaluada con el uso de la adicional con respecto al análisis estadístico es RESPETA pro- en
semiparamétrica método tasas proporcionales de Lin et al. 13 y un el anexo complementario.
modelo fragilidad gamma conjunta 14 estratificado según la región
geográfica. Ghosh-Lin y Kaplan-Meier curvas se utilizan para
mostrar los eventos recurrentes y primeros acumulativos,
resultados
respectivamente. Había un análisis intermedio, con un nivel alfa
ajustado de 0.048 para el análisis final. También se realizaron yses Inscripción, asignación al azar, y Seguimiento
Varios sensibilidad preespecificado anal- del resultado primario, Del 18 de julio de 2014, hasta el 16 de diciembre de, 2016, que
incluyendo otros métodos para analizar los eventos recurrentes, la exhibió 10.359 pacientes en 848 centros en 43 países (Fig. 1). Un
adición de urgente con insuficiencia cardíaca Los episodios que total de 4822 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir
resultó en tratamiento, pero no la hospitalización para el resultado valsartán sacubitril- o valsartán. Se excluyó un total de 26 pacientes
primario compuesto, vestigator in- -Informe resultados, y los de todos los análisis de eficacia, ya que se habían inscrito en un sitio
resultados convencionales de tiempo hasta el primer evento. Se que estaba cerrado por grandes violaciónes de la buena práctica
evaluó la consistencia del efecto del tratamiento entre 12 pre- clínica, por lo que 4796 pacientes fueron incluidos en el análisis de
subgrupos especificados que fueron analizadas indivi- dualmente y eficacia. Al final de la prueba (30 de abril, 2019), los resultados
luego en un modelo multivariable. fatales y no fatales eran conocidos por todos menos 7 pacientes que
se habían retirado el consentimiento y 2 pacientes que se perdieron
durante el seguimiento.
total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte por RR, 0,87 (0,75 a 1,01)
causas cardiovasculares †
nº total. de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca 690 797 RR, 0,85 (0,72 a 1,00)
La muerte por causas cardiovasculares - no. (%) 204 (8,5) 212 (8,9) HR, 0,95 (0,79 a 1,16)
Cambio en la clase NYHA desde el inicio hasta 8 meses - OR, 1,45 (1,13 a 1,86)
no./total no. (%)
Cambio en la puntuación resumen clínico KCCQ a los 8 meses ‡ -1,6 ± 0,4 -2,6 ± 0,4 Diferencia, 1,0 (0,0 a 2,1)
resultado compuesto renal - no. (%) § 33 (1.4) 64 (2.7) HR, 0,50 (0,33 a 0,77)
Muerte por cualquier causa - no. (%) 342 (14.2) 349 (14.6) HR, 0,97 (0,84 a 1,13)
* Más-menos los valores son medias ± SD. Los intervalos de confianza para los resultados secundarios y exploratorias de eficacia no se han ajustado para multiplicidad, y por lo tanto inferencias
extraídas de estos intervalos pueden no ser reproducible. HR indica razón de riesgo, OR odds ratio, y la relación de tasa de RR.
† hospitalizaciones totales para la insuficiencia cardíaca incluyen primeros y recurrentes eventos. El análisis principal se basó en el modelo de Lin et al., 13 y el resultado compuesto fue
adjudicada.
‡ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) puntuaciones de resumen clínicos varían de 0 a 100, con puntuaciones más altas indican menos síntoma Toms y limitaciones físicas.
§ El resultado compuesto renal se definió como la muerte por insuficiencia renal, enfermedad renal en etapa terminal, o una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada de 50% o más del
valor inicial.
resultados secunda-, que fueron considerados como exploratoria, fracción en o por debajo de la mediana tiene plausibilidad biológica.
el cambio en la clase NYHA desde el inicio hasta meses 8 y la Varios análisis post hoc de la ELA tri- anteriores han demostrado que
ocurrencia de un Cline de- de la función renal favorecidos otros tratamientos que fueron eficaces en pacientes con insuficiencia
sacubitril-valsartán sobre valsartán. Sacubitril-valsartán se asoció cardiaca y fracción de eyección ducido re- también puede beneficiar a
con una mayor incidencia de hipotensión y edema angio- pero pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el
una menor incidencia de los niveles de creatinina en suero o intervalo de 40 a 55%, que a menudo tienen sutil La disfunción sis- Tolic
potasio elevadas que valsartán. y están en mayor riesgo de hospitaliza- ción para la insuficiencia
cardíaca. 16-20 Nuestros resultados también deben ser considerados en el
Los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción ción ejec- contexto del juicio positivo PARADIGMA-HF, 9 que tenía los criterios de
conservado son fenotípicamente heterogéneo, 15
entrada casi idénticos, aparte de una fracción de eyección inferior. Otras
y nuestros datos plantean la posibilidad de un efecto del tratamiento enfermedades, tales como amiloide miopatía cardio-, pueden dar cuenta
diferencial en la amplia población estudiada. De los 12 subgrupos de la capacidad de respuesta reducida con fracción de eyección
preespecificados, 2 mostraron heterogeneidad po- sible del efecto superior. 21 Los datos ent PRESION sugerir que los pacientes con una
del tratamiento, con una sugerencia de beneficio en los pacientes fracción de eyección ligeramente reducido pueden tener una respuesta
con una fracción de eyección en la parte inferior (45 a 57%) de la a sacubitril-valsartán y, posiblemente, otras terapias que mejoran los
gama estudiada y en mujeres, que representan una alta proporción resultados en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de
de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección eyección más reducido notablemente (≤40%).
conservada y que fueron bien representada en este ensayo. El
beneficio potencial de sacubitril-valsartán en pacientes con una
expulsión
UNA Las hospitalizaciones totales de insuficiencia cardiaca y muerte por causas cardiovasculares
55
50
40
45
35
Valsartán
100 30
20
15
5
80 25 Sacubitril-valsartán
La media de eventos acumulados
70
90
por cada 100 pacientes
40 valsartán
60 10
50
20 00
1 2 3 4
30
Sacubitril-valsartán
10 0 0
1 2 3 4
Años
55
50
40
100 45
35
30
20 Valsartán
80 15
5
25
La media de eventos acumulados
70
90
por cada 100 pacientes
Sacubitril-valsartán
40
60
50 10
valsartán
20
00
30 1 2 3 4
Sacubitril-valsartán
10 0 0
1 2 3 4
Años
0.55
0.50
1.00
0.45
0.90 0.40
0.35
0.80
0.30
0.70 0.25
Proporción de pacientes
0.60 0.20
0.15 Valsartán
0.50
0.10
0.40 0.05 Sacubitril-valsartán
0.30 0.00 0
1 2 3 4
0.20
valsartán
0.10
Sacubitril-valsartán
0.00 0
1 2 3 4
Años
Figura 2. Las curvas de tiempo hasta el evento para el resultado primario compuesto y sus componentes.
El panel A muestra las curvas de Ghosh-Lin para el resultado primario compuesto de las hospitalizaciones totales para la insuficiencia cardíaca y la muerte por causas
cardiovasculares, curvas Panel B Ghosh-Lin para hospitalizaciones totales para la insuficiencia cardíaca, y curvas Panel C Kaplan-Meier para la muerte por causas
cardiovasculares. El recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliada.
Edad
Edad
Sexo
Región geográfica
América del Norte América 478/559 0,80 (0,57 a 1,14)
auricular o aleteo
NT-proBNP en el cribado
≤Median (911 pg / ml) 708/2379 0,85 (0,67 a 1,08)
> La mediana (911 pg / ml) la presión arterial 1183/2378 0,87 (0,73 a 1,05)
sistólica en el cribado
la clase NYHA
Sacubitril-Valsartán Mejor
Mejor valsartán
El resultado primario fue un compuesto de total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y muerte por causas cardiovasculares. Carrera fue reportado
por el paciente. (NYHA) clase New York Heart Association puede haber cambiado entre el cribado y la aleatorización. Se proporciona información adicional
en la Tabla S4 en el anexo complementario. El diamante indica el efecto general, el tamaño de las cajas es proporcional al número de pacientes en el
subgrupo, y las flechas indican que el límite superior o inferior del intervalo de confianza está fuera de la escala. ACE marca el enzima convertidora de
angiotensina, TFG glomerular tasa de filtración, y NT-proBNP péptido natriurético de tipo B pro N-terminal.
Sacubitril-Valsartán Valsartán (N
Evento (N = 2407) = 2389) P Valor
La hipotensión con la presión arterial sistólica <100 mm Hg 380 (15.8) 257 (10.8) <0,001
- No. (%)
Hígado-acontecimiento adverso relacionado - no. (%) 151 (6,3) 178 (7,5) 0.11
Probamos sacubitril-valsartán frente a un comparador tivo AC-, bitril-valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de
valsartán, porque la mayoría de los pacientes estaban recibiendo un eyección conservada con respecto al resultado primario compuesto de
sistema Tor inhibiciones renina-angiotensina antes de la inscripción, lo talizations totales pitales para la insuficiencia cardíaca y la muerte por
que hizo un ensayo controlado con placebo poco práctico. Sin embargo, causas diovascular car-. En el contexto de beneficio conocido de este
el beneficio potencial de res Block receptores de la angiotensina en tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción
pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección sistólica ventricular izquierda, y con la sugerencia de un efecto
conservada (sugerido en ensayos tales como el candesartán en diferencial de sacubitril valsartán en nuestro ensayo en relación con la
insuficiencia cardíaca - Evaluación de la Reducción de la mortalidad y fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la investigación futura
morbilidad [CHARM-Preservado] juicio 5) puede haber contribuido a la debería centrarse en el potencial papel de la inhibición del receptor de
diferencia del tratamiento, menos de lo esperado BE- grupos tween. 17 No angiotensina-neprilisina en pacientes con insuficiencia cardiaca y
podemos descartar la posi- bilidad de que el periodo de rodaje puede fracción de eyección que está por debajo de lo normal pero no reduce
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto
Apéndice
nombres completos de los autores y títulos académicos son los siguientes: Scott D. Solomon, MD, John JV McMurray, MD, Inder S. Anand, MD,
D. Phil., Junbo Ge, MD, SP Carolyn Lam, MB, BS, Ph.D., P. Aldo Maggioni, MD, Felipe Martínez, MD, Milton Packer, MD, Marc A. Pfeffer, MD, Ph.D. ., Burkert Pieske, MD,
Margaret M. Redfield, MD, Jean L. Rouleau, MD, Dirk J. van Veldhuisen, MD, Faiez Zannad, MD, Michael R. Zile, MD, Akshay S. Desai, MD, MPH, Brian Claggett, Ph.D.,
Pardeep S. Jhund, MB, Ch.B., Ph.D., Sergey A. Boytsov, MD, Josep Comín-Colet, MD, John Cleland, MD, Hans-Dirk düngen, MD , Eva Goncalvesova, MD, Tzvetana
Katova, MD, Jose F. Kerr Saraiva, MD, Małgorzata Lelonek, MD, Bela Merkely, MD, Michele Senni, MD, Sanjiv J. Shah, MD, Jingmin Zhou, MD, Adel R. Rizkala , Pharm.D.,
Jianjian Gong, Ph.D., Victor C. Shi, MD, y Martin P. Lefkowitz, MD
afiliaciones de los autores son los siguientes: la División Cardiovascular, Hospital Brigham y de Mujeres, la Escuela de Medicina de Harvard, Bos- ton (SDS, MAP, TEA, BC); el Centro Británica del Corazón Fundación de
Investigación Cardiovascular (JJVM, PSJ) y el Centro Robertson de Bioestadística y Ensayos Clínicos del Instituto de Salud y Bienestar (JC), Universidad de Glasgow, Glasgow, y el Instituto Nacional de Corazón y Pulmón, Royal
Brompton y Hospitales Harefield, el Imperial College de Londres (JC) - todo en el Reino Unido; Universidad de Minnesota, Minneapolis (ISA), y la Clínica Mayo, Rochester (MMR) - tanto en Minnesota; Shanghai Instituto de
Enfermedades cardiovasculares (J. Ge) y el Departamento de Cardiología (JZ), Zhongshan Hospital de la Universidad de Fudan, Shanghai, China; Centro Nacional de Singapur y Corazón-Nacional de Duke Universidad de
Singapur, Singapore (CSPL); Asociación Nacional de Cardiólogos del Hospital Centro de Investigación, Florencia (APM), y la División de Cardiología, Departamento Cardiovascular, Hospital Papa Giovanni XXIII, Bérgamo (MS) -
tanto en Italia; Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina (FM); Baylor University Medical Center, Dallas (MP); el Departamento de Medicina Interna y Cardiología, Centro Alemán de Investigación Cardiovascular sitio
asociado Berlín (BP), y el Departamento de Cardiología, Charité Universitätsmedizin, Campus Virchow-Klinikum (H.-DD) - tanto en Berlín; Institut de Cardiologie de Argentina (FM); Baylor University Medical Center, Dallas (MP); el
Departamento de Medicina Interna y Cardiología, Centro Alemán de Investigación Cardiovascular sitio asociado Berlín (BP), y el Departamento de Cardiología, Charité Universitätsmedizin, Campus Virchow-Klinikum (H.-DD) - tanto
en Berlín; Institut de Cardiologie de Argentina (FM); Baylor University Medical Center, Dallas (MP); el Departamento de Medicina Interna y Cardiología, Centro Alemán de Investigación Cardiovascular sitio asociado Berlín (BP), y el
Departamento de Cardiología, Charité Universitätsmedizin, Campus Virchow-Klinikum (H.-DD) - tanto en Berlín; Institut de Cardiologie de
Montreal, Universidad de Montreal, Montreal (JLR); el Departamento de Cardiología, Centro Médico de la Universidad de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos (DJV); Clínica Centro de Investigación
INSERM 1433 y Université de Lorraine, Centro Regional hos- pitalier et Universitaire, Nancy, Francia (FZ); Universidad Médica de Carolina del Sur y el Departamento Ralph H. Johnson of Veterans Affairs Medical Center,
Charleston (MRZ); Centro de Investigación Nacional de Cardiología del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, Moscú (SAB); Programa de Insuficiencia Cardiaca de la Comunidad, Departamento de Cardiología del
Hospital de Bellvitge de la Universidad y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Universidad de Barcelona, Barcelona (JC-C.); Departamento de Insuficiencia Cardiaca, Trasplante, Instituto Nacional Cardiovascular,
Bratislava, Eslovaquia (EG); Clínica de Cardiología, Hospital Nacional de Cardiología, Sofía, Bulgaria (TK); lina Discip- de Cardiología Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Campinas, Sao Paulo (JFKS); el
Departamento de Cardiología no invasiva, de la Universidad Médica de Lodz, Lodz, Polonia (ML); Centro Cardiovascular de la Universidad de Semmelweis, Budapest, Hungría (BM); División de Cardiología, Departamento de
Medicina, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago (SJS); y Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ (ARR, J. Gong, VCS, MPL). Centro Cardiovascular de la Universidad de Semmelweis, Budapest,
Hungría (BM); División de Cardiología, Departamento de Medicina, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago (SJS); y Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ (ARR, J. Gong, VCS, MPL). Centro
Cardiovascular de la Universidad de Semmelweis, Budapest, Hungría (BM); División de Cardiología, Departamento de Medicina, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago (SJS); y Novartis
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