Neuroquimica

Neuroquímica de la transmisión nerviosa
NEUROQUÍMICA DE LA TRANSMISIÓN NERVIOSA
TEMA 1: GENERALIDADES
1. Generalidades y conceptos
1.1 Características de las células nerviosas

Las células nerviosas son capaces de recibir, almacenar y transmitir señales, funciones no
exclusivas de estas células; y característicamente son las únicas capaces de integrar las señales. En
su estructura se diferencian tres zonas diferenciables:
• El soma, parte donde reside la maquinaria biosintética de neurotransores de gran tamaño, las
enzimas implicadas en la síntesis y de gradación de neurotransmisores, etc. En consecuencia
posee orgánulos tales como el núcleo, ribosomas, retículo endoplásmico, aparato de Golgi y
numerosas mitocondrias.
• Las dendritas son prolongaciones de soma donde normalmente se reciben las señales
nerviosas, sin embargo no tienen la exclusividad de esta función, pudiendo recibir también
el soma y el axón.
• El axón presenta una serie de características moleculares y estructuras subcelulares que
permiten la transmisión del potencial de acción. En las sinapsis químicas al final de axón
destaca un ensanchamiento denominado terminal axónico, donde residen vesículas que
permiten la sinápsis (transmisión de información de una célula a otra).
1.2 Otras células del tejido nervioso

En el tejido nervioso además de células nerviosas tenemos células gliales, agrupadas en
cuatro tipos tanto por sus características como por sus funciones:
1. Los astrocitos dan soporte físico y metabólico a las células nerviosas, pudiendo intervenir
en la síntesis y degradación de los propios neurotransmisores. Para ello presentan moléculas
tales como transportadores, que permiten el transporte de los neurotransmisores al citosol, y
enzimas, para metabolizarlas. A su vez el metabolismo puede generar precursores que pasen
a las neuronas.
2. Los ependimocitos tapizan todas las cavidades del sistema nervioso central e intervienen en
la formación más o menos activa en el intercambio de sustancias entre el líquido
cefaloraquídeo y el líquido intersticial.
3. Los oligodendrocitos forman la vaina de mielina, que provoca que se den potenciales de
acción saltatorios, de gran velocidad.
4. Por último, la microglía constituye el sistema inmune del sistema nervioso central, estando
implicado tanto en la defensa como en la reparación de este tejido.
-1-
1.3 Transmisión de información

Una neurona recibe el impulso y lo transmite, de forma que esta arquitectura define a una
célula presináptica y postsináptica. Esta transmisión puede seguir dos estrategias:
• Sinapsis física o eléctrica, caracterizada por uniones estrechas (membranas muy unidas),
donde el agente de transmisión es una corriente de iones entre las membranas. Esta
transmisión es rápida, no mantenida, bidireccional y siempre estimuladora.
• Sinapsis química, donde aparece un espacio o brecha sináptica que aisla eléctricamente una
célula respecto de la otra. Esta sinapsis requiere neurotransmisores para la transmisión de la
señal, que tras ser liberados se unirán a receptores específicos provocando un cambio iónico
por apertura o cierre de un canal. Este sinapsis es más lenta, mantenida, permite la
amplificación de la señal, es unidireccional y puede ser facilitadora e inhibidora, en función
de los receptores a los que se une el neurotransmisor en cuestión.
Sinapsis eléctricas Sinapsis químicas
Distancia entre célula post y presináptica pequeña Distancia entre célula post y presináptica grande
Hay continuidad entre las membramas plasmáticas Las membranas plasmáticas están separadas por la brecha
sináptica
Los componentes morfológicos son las uniones estrechas Los componentes morfológicos son zonas activas
(engrosamientos de la membrana presináptica) y
receptores postsinápticos
Los agentes de transmisión son los iones Los agentes de transmisión son los neurotransimisores
Transmisión rápida y sin dilación (refractariedad) Periodo refractario de 1-5 ms
Puede ser bidireccional La transmisión es unidireccional
Los estímulos son siempre facilitadores Los estímulos pueden ser facilitadores o inhibitorios
2. Presinapsis en sinapsis químicas

1. Toda neurona presináptica tiene la maquinaria biosintética para el neurotransmisor que
libera, diferenciándose a este respecto dos tipos de neurotransmisores:
a) Neurotransmisores de molécula pequeña o propiamente dichos, que se sintetiza en el
terminal. Esto implica la presencia de enzimas y precursores en el terminal.
b) Los neurotransmisores de molécula grande se sintetizan en el soma.
2. Tras la síntesis, los neurotransmisores se almacenan en vesículas. Para ello se requiere una
serie de proteínas que internen los diferentes neurontransmisores en las mismas vesículas
desde el citosol. Se pueden diferenciar dos tipos de vesículas:
a) Vesículas de neurotransmisores de molécula pequeña, pequeños y poco densos.
b) Vesículas de neurotransmisores de gran tamaño, que son internados en el soma y
transportados hata el terminal. Estas vesículas son grandes y densas.
3. Al llegar un potencial de acción a una presinapsis ha de darse un cambio en las
características de la membrana neuronal que generen una despolarización, que a su vez
produce la apertura de canales de Ca2+, aumentando de esta forma los niveles de Ca 2+
intracelulares (que pasan de 0,1 μM a 10-50 μM).
De esta forma, en el terminal nervioso hay zonas activas donde las vesículas están dispuestas
a la liberación del neurotransmisor, una vez llega el potencial de acción, de forma que están
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ancladas al citoesqueleto (actina). Para la liberación de estos neurotransmisores ha de darse una

serie de eventos: (1) se liberan las vesículas del citoesqueleto, (2) se mueven hacia la membrana
neuronal presináptica, (3) se funde la membrana vesicular con la membrana plasmática,
produciendo de esta forma la exocitosis del neurotransmisor mediante la formación de un poro de
fusión (cada vesícula crea un quantum de transmisión), y (4) por último un proceso endocítico
recupera la vesícula de la membrana neuronal, que puede lisarse o reciclarse.
2.1 Aspectos moleculares de la presinapsis: Liberación de neurotransmisores

En las zonas activas del terminal hay muchos canales de Ca2+ dependientes de voltaje que
localizan la presencia del catión. A su vez, el Ca 2+ que entra en la célula con la llegada del potencial
de acción activa a unas kinasas dependientes de Ca2+/ Calmodulina que fosforilan a las sinapsinas
(proteínas encargadas del anclaje de las vesículas al citoesqueleto), con lo que se liberan las
vesículas. Tras esto viene el transporte de las vesículas hacia el final del terminal, con la
participación de la Rab3A y la Rab3G, GTPasas que hidroliza GTP para obtener la energía
necesaria para el transporte de la vesícula a gran velocidad.
A continuación, en el anclaje entre la membrana vesícular y la zona activa intervienen las
proteínas SNARE:
• Las v-SNARE son proteínas presentes en la membrana vesicular como sinaptobrevina,
sinaptofisina y sinaptotagmina (esta interviene tanto en la exocitosis como en la
endocitosis).
• Las t-SNARE están presentes en la membrana del terminal, como la sintaxina y la
SNAP25.
De esta forma con la interacción de la sinaptobrevina como v-SNARE y la sinaxina y
SNAP25 como t-SNARE se acercan la membrana vesicular con la terminal, y finalmente entre en
juego la sinaptotagmina, que en presencia de Ca2+ forma el poro de fusión.
La liberación de neurotransmisores en cuántica, cada vesícula produce un potencial cúantico
y el potencial de acción final es la suma de todos los potenciales cuánticos
2.2 Aspectos moleculares de la presinapsis: Endocitosis

El entrelazado entre las SNARE es muy estable, y para la endocitosis en primer lugar habraá
que desentralazarlas. Para ello se requiere la función de una proteína soluble, la SNAP, de forma
que las SNARE en general sirven de receptores para la SNAP, que a su vez sirve de receptor para la
NSF, una ATPasa que emplea la hidrólisis de ATP para romper la interacción entre las SNARE,
posibilitando la endocitosis.
En este punto la sinaptotagmina facilita la incorporación de la AP2 a la vesícula aún
abierta, una proteína adaptadora de clatrina. De esta forma funciona como receptor de clatrina, que
a su vez recubre la vesícula formando una fosa cubierta unida a la membrana. Ahora entra en juego
la dinamina que forma un anillo de constricción alrededor del cuello de la vesícula, favoreciendo
así la liberación de la vesícula de la membrana plasmática, lo que permite obtener vesículas libres
cubiertas, que posteriormente perderan la cáscara de clatrina, y podrán reciclarse o degradarse.
2.3 Aspectos moleculares de la presinapsis: Final de la señalización

El neurotransmisor liberado se une a receptores postsinápticos que traducen la información
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de la neurona presináptica a la postsináptica, produciendo una respuesta en los canales

postsinapticas de la célula diana. Los neurotransmisores tienen una función breve y concisa, y por
tanto tras actuar deben desaparecer, lo que implica la existencia de estrategias de limpieza de la
brecha, que a su vez dependen del tamaño de los neuortransmisores:
1. En los neurotransmisores pequeños destacan tres procesos:
a) La recaptura por la propia neurona que lo libera, lo que implica la existencia de
proteínas transportadoras específicas que se activan con la unión del neurotransmisor
que es introducido en el terminal. Tras esto pueden darse dos vías:
i. La unión a proteínas transportadores de la vesícula, y por tanto el reciclaje de la
molécula.
ii. El metabolismo intracelular, que requiere enzimas que metabolicen específicamente
el neurotransmisor.
b) El metabolismo a nivel de la hendidura sináptica por proteínas que faciliten la
degradación extraclular.
c) Por último el metabolismo intraglial, para el cual los astrocitos tienen transportadores
específicos así como el aparato enzimático correspondiente.
2. Para los neurotransmisores grandes no hay recaptura, la degradación siempre es a nivel
extracelular por enzimas proteolíticas.
3. Neurotransmisores y neuromoduladores
El principio de Dale afirma que una neurona sólo produce un determinado neurotransmisor,
sin embargo en las neuronas se encuentran dos tipos de vesículas:
• Pequeñas y claras, con neurotransmisores de molécula pequeña.
• Grandes y densas, con neuropéptidos.
De esta forma con una estimulación de baja frecuencia (aumento de los niveles de Ca 2+
moderado y muy localizado) sólo se liberan las vesículas pequeñas ,mientras que con
estimulaciones de alta frecuencia (que conllevan mayores niveles de Ca2+) se liberan ambos tipos de
vesículas. Esta diferencia en la liberación es acorde con la función de cada tipo de transmisor, el
papel esencial de señalización lo llevan a cabo los neurotransmisores, y los neuromoluladores
realizan una modulación de la acción de los neurotransmisores (potenciando o inhibiendo su
acción).
3.1 Características de los neurotransmisores

Destacan cinco:
1. Tienen origen neuronal, y por tanto las neuronas han de tener las enzimas que intervienen
en la síntesis a partir de precursores. Estas enzimas a su vez sirven de marcadores
específicos de los diferentes tipos neurales, por ejemplo la Tyr hidroxilasa es marcador de
neuronas que liberan catecolaminas.
2. Son amacenados en el terminal de la propia neurona que los produce, desde donde son
liberados ante un aumento de Ca2+.
3. Los neurotransmisores se unen a receptores específicos presentes en la membrana
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postsináptica.
4. Tras su función se inactivan metabólicamente o son retirados.
5. Los efectos de los neurotransmisores son reproducibles experimentalmente.
3.2 Esquema de neurotrasmisores y neuromoduladores

• Los neurotrasmisores se dividen en:
◦ Aminas biógenas, que controlan todas las funciones animales:
▪ Acetilcolina (ACh).
▪ Histamina.
▪ Monoaminas, las más relevantes en los patrones emocionales:
✔ Serotonina (5-HT), la más relacionada con las emociones.
✔ Catecolaminas, de mayor a menor importancia en el sistema nervioso central, y
de menor a mayor importancia en el periférico:
✗ Dopamina (DA), la catecolamina más importante del sistema nervioso
central, y la menos en el sistema nervioso periférico.
✗ Noradrenalina (NA).
✗ Adrenalina (A).
◦ Aminoácidos:
▪ GABA.
▪ Glutamato.
▪ Glicina.
▪ Taurina.
▪ Aspartato.
• Destacan por otro lado las siguientes sustancias neuroactivas:
◦ Neuropéptidos.
◦ NO y CO, gases que no se unen a receptores de membrana.
4. Postsinapsis en sinapsis químicas

Una vez liberado el neurotransmisor se une a receptores específicos y realiza una acción
breve y precisa, pudiendo ser la respuesta a nivel de estos receptores de dos tipos:
• Facilitadora (activadora).
• Inhibitoria.
Las diferentes arquitecturas de sinapsis presentan característicamente estos tipos de
respuesta:
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1. Las sinapsis axodendríticas suelen ser activadoras o facilitadoras.

2. Las sinapsis axoaxónicas son moduladoras, es decir modulan la acción de la neurona
postsináptica.
3. Las sinapsis axosomáticas son generalmente inhibitorias.
Además en el sistema nervioso periférico en general las sinapsis constan de una neurona
presináptica y de una neurona postsnáptica, mientras que en el sistema nervioso central una neurona
presináptica puede contactar con miles de neuronas presinápticas, generando tanto respuestas
inhibitorias como excitatorias.
En cualquier caso, como consecuencia de la acción de los neurotransmisores sobre los
receptores aparece un mensaje eléctrico que conlleva cambios en el potencial de membrana debido
a la apertura de ciertos canales eléctricos. De esta forma, es la acción específica sobre diferentes
tipos de receptores la que define los tipos de respuesta:
• La apertura de canales de Ca2+ o Na+ determina respuestas facilitadoras.
• La apertura de canales de Cl- y K+ determina respuestas inhibitorias.
4.1 Receptores
Existen dos tipos de receptores:
1. Receptores ionotrópicos, en los cuales el receptor está asociado físicamente a un canal
iónico o forma parte de él.
2. Receptores metabotrópicos, receptores acoplados a segundos mensajeros que ponen en
marcha una serie de procesos enzimáticos que a su vez producen esos segundos mensajeros.
En lo referente a las diferencias, fundamentalmente la acción de los receptores ionotrópicos
es muy rápida, poco mantenida en el tiempo y de limitada amplificación; mientras que la acción de
los metabotrópicos es más lenta, mantenida y de gran amplificación.
A) Receptores ionotrópicos
En general se dividen en tres
tipos:
1. Receptores de estructura
pentamérica, cada una de
cuyas subunidades tiene una
cadena con cuatro pasos
transmembrana, y los grupos N-
t y C-t extracelulares;
precisamente la unión del
agonista se da en la región N-t.
Dentro de este grupo están los
receptores de acetilcolina Ilustración 1: Receptores ionotrópicos
nicotínicos, los receptores de
GABAA, los receptores de glicina, algunosreceptores de serotonina...
2. Receptores de estructura tetramérica, cada una de cuyas subunidades tiene tres pasos
transmembrana (con un loop situado en segundo lugar que sólo atraviesa la hemimembrana
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interna). Tiene el N-t extracelular y el C-t intracelular, y los agonistas se unen o bien a la
región N-t o al loop extracelular entre los pasos transmembrana tres y cuatro. Pertenecen a
este grupo los receptores típicos de glutamato (NMDA, kainato...).
3. Receptores de estructura trimérica, con tan sólo dos hélices transmembrana con los grupos
N-t y C-t intracelulares; en consecuencia la unión del agonista se da por necesidad en el loop
extracelular. Son los receptores típicos de los sistemas purinérgicos, como los P2X
(receptores de ATP).
Entre los monómeros de estas estructuras se forman canales, cuyos aminoácidos definen con
su carga la selectividad iónica del canal.
B) Receptores metabotrópicos
Siempre son receptores monoméricos compuestos por una cadena polipeptídica con siete
pasos transmembrana, el grupo N-t extracelular y el C-t intracelular; a nivel de la región N-t los
aminoácidos están glicosilados, lo que favorece la estabilidad de la proteína en la membrana. Una
serie de aminoácidos concretos forman los loop extracelulares donde se unen los agonistas, e
intracelularmente destaca la región entre los pasos cinco y seis (tercer loop intracelular), y la región
C-t, donde tiene lugar la interacción con la proteína G; además, estas regiones (tercer loop
intracelular y C-t) son sensibles a fosforilación, pudiendo cambiar de este modo la actividad del
receptor.
Las proteínas G siempre están asociadas al receptor, se trata de estructuras triméricas (αβγ)
con sus tres constituyentes proteicos en interacción cuando el receptor está inactivo, pero que se
disocian en la subunidad α (que además pasará de unir GDP a GTP) y el dímero βγ con su
activación. Existen diferentes tipos de proteína G en función del segundo mensajero que producen y
su situación:
1. La proteína Gs con la activación del correspondiente receptor estimula la producción de
AMPc como segundo mensajero. Con la unión de la subunidad α s a GTP, se une a la
adenilato ciclasa (AC), una proteína anclada a la membrana plasmática de 12 pasos
transmembrana que resulta de este modo activada, y cataliza la formación de AMPc y 2 PPi
a partir de ATP. A su vez el AMPc se une a la proteína PKA, desembocando la activación de
esta kinasa capaz de fosforilar diferentes sustratos:
a) Proteínas asociadas a canales iónicos, provocando de este modo cambios en el potencial
de membrana.
b) Proteínas asociadas a vesículas sinápticas.
c) Enzimas que intervienen en la biosíntesis de neurotransmisores.
2. La proteína Gi, con su activación desencadena la disminución de la actividad de la adenilato
ciclasa, disminuyendo de este modo los niveles de AMPc y por ende la actividad de la PKA
activada, así como la fosforilación de sus sustratos. Debido al comportamiento antagónico
de estas dos proteínas G se suelen colocalizar.
3. La proteína Gq al ser activada estimula la producción de DAG e IP3. Esto se debe a que esta
proteína activa a la fosfolipasa C (PLC) que cataliza la hidrólisis de fosfoinosítidos
generando DAG (que queda unido a la membrana) e IP 3 (hidrosoluble), que a su vez tendrá
receptores en el retículo endoplásmico (RE) que constituyen canales de Ca 2+, aumentando de
este modo los niveles de Ca2+ intracelulares.
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Por otro lado la activación de la proteína Gq también implica la fosforilación de proteína

sustratos por dos vías: (1) por u lado el DAG sólo, o con concurso de Ca 2+ activa la PKC,
kinasa soluble en el citosol e inactiva, que a de ser llevada a la membrana para su activación,
y por otro (2) el aumento de los niveles de Ca 2+ producido por la acción del IP3 posibilita
que el catión se una a la calmodulina provocando así la fosforilación de proteínas sustrato.
4. Por último, el dímero βγ parece ser responsable de la producción del segundo mensajero
ácido araquidónico. De este modo el dímero βγ activa la fosfolipasa A2, presente en la
membrana, que favorece la escisión de los fosfoinosítidos de membrana generando ácido
araquidónico, que a su vez se oxida en tres sistemas diferentes:
a) 12-lipooxigenasa, dando 12-HPETE (prostaglandinas).
b) 5-lipooxigenasa, dando 5-HPETE (leucotrienos), ambos (5-HPETE y 12-HPETE)
eicosanoides liposolubles.
c) Ciclooxigenasa, que genera PAG y tromboxanos.
La amplificación de las señales es muy importante en los receptores metabotrópicos, de esta
forma la unión de un neurotransmisor a un receptor activa de 10 a 20 proteínas G, que activan las
correspondientes adenilato ciclasas en un paso sin amplificación, generando cada una numerosas
moléculas de AMPc, posteriormente en otro paso sin amplificación se activan las PKA, que sin
embargo si son capaces de fosforilar numerosos sustratos.
4.2 Vías de transducción
A) Proteína kinasas
Son enzimas encargadas de fosforilar las proteínas sustrato con intermediación de segundos
mensajeros (que los activan):
1. La PKA es la diana del AMPc, tiene cuatro subunidades, dos catalíticas y dos reguladoras;
en ausencia de AMPc los dos pares de subunidades están asociados, de forma que la PKA
está inactiva, pero en presencia de AMPc, un nucleótido cíclico se une a cada subunidad
reguladora, dejando libre el par de subunidades catalíticas, activas. Estas subunidades
catalíticas tienen actividad Serin/ Treonin kinasa, provocando así la respuesta.
2. La PK dependiente de Ca2+/ Calmodulina (PKCC) está compuesta por una sola subunidad
con un dominio regulador y un dominio catalítico asociados, que se disocian, quedando
expuesta la región catalítica, con la unión de Ca2+/ Calmodulina.
3. La PKC tiene como segundo mensajero el DAG, el Ca 2+ y la fosfatidil serina (PS), y como
el caso anterior se trata de un monómero con un dominio catalítico y regulador.
B) Proteína fosfatasas
Una vez dada la respuesta es necesario volver al punto de inicio, para ello intervienen
proteína fosfatasas (PPasas), que desfosforilan el residuo Serina/ Treonina fosforilado. Estas
proteína fosfatasas están estrictamente reguladas:
• La proteína Inhibidor-1 regula la actividad de la fosfoproteína fosfatasa 1 (PPasa 1). Para
que el inhibidor-1 esté activo a de estar fosforilado, de esta forma la PKA fosforila al
inhibidor-1, que a su vez inhibe la PPasa 1 en un buclo de retroalimentación positiva,
perimiento que el efecto de la PKA sobre las proteínas dianas sea más duradero.
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• Por otro lado proteína Calcineurina (regulada por los niveles de Ca2+) favorece la
desfosforilación de inhibidor-1, con lo que media la activación de la PPasa 1, y de este
modo la desfosforilación de las proteínas sutrato.
C) Acción en el núcleo
La acción de PK puede dar respuestas que impliquen la fosforilación de factores de
transducción, que acabarán provocando cambios permanentes (tales como síntesis de proteínas). De
esta forma podemos diferenciar en función de a donde llegue la respuesta:
• Cuando la acción de las PK se restringe al citosol se da respuestas que regulan cambios
como los emocionales.
• Cuando la actividad de las PK llega al núcleo regula la plasticidad del sistema nervioso, que
engloba procesos como la memoria, el aprendizaje, la ontogenia del SNC...
Por su parte los receptores ionotrópicos regulan principalmente procesos motores y de
percepción.
D) El óxido nítrico (NO)

El gas óxido nítrico es un segundo mensajero importante en procesos de aprendizaje y
memoria. Se produce por la activación de la óxido nítrico sintasa (NOS), que a su vez necesita la
acción de proteínas dependientes de Ca2+/ Calmodulina.
Los receptores NMDA de glutamato están implicados en el aprendizaje y la memoria dado
que permiten permeación de Ca2+, que se une a la calmodulina, y acaba activando la NOS que
genera el NO. Posteriormente el NO difunde a través de las membranas funcionando como un
mecanismo transcelular de acción retrógrada; de esta forma, en la célula presináptica el NO actúa a
través del GMPc, que a su vez abre proteínas canal.
E) Receptores metabotrópicos que cambian el potencial sin segundos mensajeros

Los receptores muscarínicos colinérgicos está, como todos los demás, a proteínas G de
forma tal que con la activación el dímero βγ activa canales rectificadores de K+.
5. Receptores presinápticos
Existen receptores en la membrana presináptica que pueden tener características diferentes a
las que se encuentran en la correspondiente postsinapsis, por ejemplo los receptores presinápticos
de dopamina son más sensibles que los postsinápticos. Como sucede con los postsinápticos pueden
implicar respuestas facilitadoras (aumentando el potencial de membrana hasta un valor aproximado
del potencial de acción) o inhibidoras (disminuyendo el potencial de membrana, alejándolo por
tanto del umbral de exitación). Los receptores presinápticos se pueden agrupar en dos conjuntos:
• Autoreceptores, sensibles al propio receptor que libera la neurona.
• Heteroreceptores , sensibles a un neurotransmisor diferente no liberado por la neurona que
los presenta.
De hecho hay muchos tipos de autoreceptores y heteroreceptores a nivel de la presinapsis
que modulan la acción de las neuronas, aumentando o disminuyendo la liberación, contrando el
tiempo de liberación, e incluso regulando la síntesis de los mismos neurotransmisores.
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Esto replantea de que depende el efecto de los neurotransmisores en la brecha:

1. Por un lado de los mismos receptores a los que se una, pudiéndose unir un mismo
neurotransmisor a receptores que producen respuestas activadoras o inhibitorias.
2. Y por otro a la concentración de neurotransmisor, como es el caso de la noradrenalina
(NA), que a alta concentración activa los receptores α, inhibitorios y presinápticos, con lo
que desciende la liberación de NA; y a baja concentración se une a los receptores β,
activadores. Esto constituye un modo de homeostasis del organismo, autoregulando los
niveles del neurotransmisor.
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TEMA 2: SISTEMA COLINÉRGICO
1. Generalidades de la acetilcolina
La acetilcolina (ACh) fue el primer neurotransmisor descubierto (aproximadamente en el
1907), en el órgano eléctrico del pez torpedo, está cargado positivamente y no es ni un aminoácido
ni un derivado.
En el sistema nervioso periférico la acetilcolina es el neurotransmisor presente en las
sinapsis neuromusculares, mientras que en el sistema nervioso central en el núcleo basal de
Meynert se encuentran la mayoría de los somas neuronales colinérgicos, estándo presente también
el sistema colinérgico en interneuronas de otras regiones (neuronas que comienzan y acaban en una
misma región).
1.1 Especificidad de isómeros

La molécula de acetilcolina es muy flexible, siendo
capaz de rotar a través de los enlaces τ1, τ2 y τ3, generalmente
lo hace a través del enlace τ2, definiendo de este modo dos
conformaciones:
Ilustración 2: Flexibilidad de la acetilcolina
• Una forma cis, con mayor afinidad por los receptores
nicotínicos.
• Una forma trans, con mayor afinidad por los receptores muscarínicos.
1.2 Síntesis de acetil-CoA y

recaptura de colina
Se sintetiza en el terminal nervioso a
partir del acetil-CoA (originado en el ciclo
de Krebs a partir de glucosa) que proviene de
la mitocondria, y la colina, mediante la
acción de la enzima citosólica colina-acetil
transferasa, y en un solo paso. En este
sentido parece ser que un aumento de los
niveles de Ca2+ favorece la salida de acetil-
CoA de la mitocondria.
Por tanto la glucosa en las
mitocondrias es necesaria para la biosíntesis
de acetilcolina. Por otra parte, la colina es
una molécula esencial (no se puede
biosintetizar), y viene de la dieta (atraviesa la
barrera hematoencefálica), la fosfatidilcolina
de la membrana, y casi en un 50% de la
recaptura, pues en la brecha sináptica la
acetilcolina es hidrolizada a acetato y colina,
que obviamente es recapturada. Aunque la
Ilustración 3: Acetilcolina
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membrana plasmática constituye un depósito de colina, sólo es usado cuando hay mucha demanda,
y un uso desmesurado de acetilcolina puede tener efectos deletereos relacionadas con enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La afinidad de la enzima por los sustratos
(acetil-CoA y colina) es elvada, por tanto en última instancia el factor limitante para síntesis del
neurotransmisor es la colina, precursor limitante, cuyos niveles son por tanto capaces de controlar
la producción del neurotransmisor.
En lo referente a la recaptura de colina, este precursor entra en las neuronas colinérgicas a
través de dos transportadores:
1. Un transportador de alta afinidad dependiente de simporte de Na+ (que también cotransporta
Cl-). Tiene una KM de 1-5 μM/l, por enzima de la cual se satura.
2. Un transportador de baja afinidad, no saturable, y no dependiente de Na + ni específico de
neuronas colinérgicas, que aunque puede transportar la colina principalmente transporta la
propia acetilcolina. Tiene una KM de 100 μM/l.
Además, una vez producida la acetilcolina en el terminal es capaz de inhibir a la enzima
responsable de su síntesis, la colina acetil transferasa en un feed back negativo.
1.3 Almacenamiento vesicular de acetilcolina

Una vez sintetizada la acetilcolina en el
citosol, se introduce en vesículas secretoras en contra
de gradiente, para lo cual se requiere un
transportador vesicular de acetilcolina (TV ACh),
un transportador de 12 pasos transmembrana que
realiza un cotransporte de tipo antiporte con la entrada
de una molécula de acetilcolina por la salida de dos
H+; por tanto este transportador requiere la existencia
de un gradiente electroquímico definido por altas
concentraciones de H+ en el interior vesicular respecto
al citosol. Para ello se necesita la presencia de una
ATPasa que bombea H+ al interior vesicular, con el
correspondiente gasto de ATP. Consecuentemente la Ilustración 4: Almacenamiento y recaptura de acetilcolina
vesículina, una molécula de carga negativo presente
en el interior de las vesículas permite la electroneutralidad.
De esta forma el interior de las vesículas alcanza una concentración de acetilcolina de unos
50-100 μM/l. Existen dos subpoblaciones de estas vesículas de acetilcolina:
• Vesículas pequeñas y densas, que contienen el neutransmisor reción formado y están
presentes en la zona activa (cercanas a la membrana terminal), y por tanto son las primeras
en liberarse.
• Vesículas grandes y poco densas, que constituyen el pool de reserva. De esta manera su
función principal es suministrar acetilcolina, para ello están más alejadas de la membrana y
por tanto no se suelen liberar con un potencial de acción.
En cualquier caso, con la llegada de potenciales de acción al terminal y la dinámica de
liberación vesicular se expulsa al exterior celular toda la vesícula, que incluye acetilcolina,
vesiculina y ATP. La acetilcolina se une a los correspondientes receptores, ejerce su acción y debe
ser rápidamente degradada.
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1.4 Terminación de la señalización: acetilcolinesterasas

La acetilcolinesterasa cataliza la hidrólisis de acetilcolina a
acetato y colina, fenómeno necesario para la terminación de la
respuesta sináptica. Como ya se ha dicho, la colina puede ser
recapturada, pero también puede ser degradada a betaína, que a
continuación pasará a serina.
La acetilcolinesterasa es una enzima globular que puede
encontrarse en forma de dímero unido por puentes disulfuro,
tetrámero de dímeros unidos por fuerzas de Van der Waalls, pero
concretamente en la brecha sináptica suele encontrarse en forma de
tríos de tetrámeros asociados iónicamente a colas de colágeno,
definiendo una estructura de 12 unidades catalíticas
En el ciclo catalítico de la acetilcolinesterasa cabe destacar los
siguientes acontecimientos:
1. Existen una interacción iónica de la enzima y la acetilcolina,
esto se debe a la atracción electrostática entre la carga Ilustración 5: Acetilcolinesterasas
positiva del N de la acetilcolina y la carga negativa del
carboxilo de un glutamato específico de la acetilcolinesterasa. Además la enzima también
tiene un lugar de unión catiónico con se une a la carga negativa del carboxilo de la
acetilcolina.
2. La enzima posteriormente pasará a tener una unión esteárica con el neurotransmisor,
debido al ataque nucleofílico del OH de una serina sobre el O carbonílico de la acetilcolina.
Esto desemboca en la fomación de un complejo inestable enzima-acetilcolina que termina
con la liberación de colina y la acetilación de la enzima en su resto serina.
3. Por última la enzima acilada sufrirá hidrólisis, recuperando la actividad y liberando acetato.
Esta enzima es muy eficiente, capaz de hidrolizar unas 5000 moléculas de acetilcolina en un
segundo (turn over), y cualquier disminución en su actividad tiene importantes efectos deletéreos:
• Provoca importantes alteraciones en la transmisión colinérgica debido a que disminuye
sustancialmente la presencia del precursor limitante, la colina.
• La acetilcolina permanece más tiempo de lo debido en la brecha, dando una estimulación
incontrolada que provoca tetanización.
Esto sucede por ejemplo debido a la acción de los organofosforados, que fosforilan el OH de
la serina, pero también puede tener persepectivas terapéuticas, y de este modo la galantina es un
agonista de los receptores nicotínicos y un inhibidor de las anticolinesterasas que aumenta la
transmisión colinérgica que se ve mermada en la enfermedad de Alzheimer.
2. Receptores colinérgicos
Los receptores de acetilcolina se agrupan en dos conjuntos:
1. Receptores ionotrópicos, también denominados nicotínicos, de acción rápido y cuyo
principal agonista farmacológico es la nicotina. Se localizan en la sinapsis muscular
esquelética, en las sinapsis preganglionares del sistema nervioso autónomo, y en el
sistema nervioso central en general en terminales presinápticas de glutamato, serina,
-13-
dopamina..., modulando la secreción de estos neurotransmisores como heteroreceptores.

2. Receptores metabotrópicos, también denominados muscarínicos, sensibles a la amina
terciaria muscarína y de 10 a 1000 veces más abundantes que los nicotínicos. Se localizan en
las sinapsis postganglionares, en la musculatura lisa y en el sistema nervioso central.
2.1 Receptores nicotínicos

Estos receptores tienen una
esctructura pentamérica formada por
diferente combinación de subunidades
en el sistema nervioso periférico,
2αβγδ, y en el sistema nervioso
central, tan sólo con subunidades α y
β. En cualquier caso las cinco
subunidades tienen cuatro hélices
transmembrana con los dominios C-t y
N-t hacia el medio extracelular, y en
conjunto sus pasos transmembrana M2
tapizan el canal definiendo un canal de
Na+; por tanto son siempre
activadores. Cabe destacar gran
Ilustración 6: Estructura de los receptores nicotínicos
homología entre las subunidades,
donde destaca la presencia de restos serina y treoninca en el paso M2.
La parte más voluminosa del canal es la extracelular con 6,5 nm,la transmembrana tiene 3
nm y la interna 2 nm, y en estas regiones destaca la presencia de tres anillos hidrofóbicos
flanqueando el paso M2:
1. A nivel citosólico.
2. A nivel hidrofóbico, en la membrana.
3. A nivel de la membrana externa.
Estos anillos tienen carga negativa debido a la presencia de residuos glutamato y aspartato
que configuran un filtro de selectividad de carga, limitando la entrada de cationes. Por su parte, el
diámetro del poro (la distancia entre los pasos M2) delimita el tamaño de los iones que pueden
entrar. En conjunto la estructura constituye un canal selectivo para Na +, sin embargo alteraciones en
la estructura puede cambiar esta selectividad, de esta forma los receptores con la subunidad α7
limitan menos el tamaño de los iones, y facilitan la entrada de Ca2+.
A) Isoformas de los receptores nicotínicos

Los agonistas colinérgicos y los antagonistas competitivos se unen a las subunidades α,
siendo el resto estructurales. Se han descrito hasta 10 subunidades α (α1-α10) y 3 subunidades β (β2-
β4), que potencialmente pueden generar numerosas permutaciones de receptores, aunque no todos
son funcionales. En el sistema nervioso central la estequiometría es 2α3β, estando muy restringida
la presencia de las subunidades γδ, e incluso se ha visto que estas subunidades α y β, pueden ser
algo diferentes, por ejemplo poseyendo cinco pasos transmembrana. Además en el sistema nervioso
no aparecen α1,característico de las sinapsis neuromusculares, y la isoformas más frecuente
poseen α4 y β2, siendo también destacables α5 y el resto de subunidades β (β3 y β4).
-14-
B) Activación de los receptores nicotínicos

Con la unión del ligando al receptor hay un pequeño cambio conformacional que deja en
evidencia el segundo lugar de unión para el segundo ligando. Tras la unión de los dos ligandos
tendrá lugar la activación del receptor, tendrá lugar una isomerización en la que parece que
desciende el paso M2 hacia la zona citosólica, permitiendo la entrada de Na + a favor de gradiente,
provocando una despolarización que genera una señal de activación.
2L + R ↔ LR + L ↔ L2R ↔ L2R*
Tras la activación viene la disociación de los ligandos (a lo que contribuye el descenso de
los niveles de acetilcolina desplazando el equilibrio hacia la misma disociación) que implica la
inactivación del canal (su cierre), pero parece ser que se dan varios ciclos de activación/
inactivación (isomerización) (es decir varios pasos consecutivos de L 2R ↔ L2R*), en los cuales el
canal se abre y cierra con los ligandos unidos, llegando un momento en el que el receptor se
desensibiliza, y permanece cerrado aunque tenga unido el ligando. Esto plantea el siguiente
esquema de unión de ligando sobre el receptor desensibilizado, y por tanto incapaz de activarse
(pasar a L2R*):
2L + R' ↔ LR' + L↔ L2R
Y en conjunto la unión de los dos esquemas se debe a reacciones en vertical, más lentas, que
hace referencia a isomerizaciones unimoleculares del receptor (R ↔ R', siendo el R' el receptor
desensibilizado):
K/2 K
2L + R ↔ LR + L ↔ L2R ↔ L2R*
↕ K'/2 ↕ K´ ↕
2L + R' ↔ LR' + L ↔ L2R'
La constante R'/R mide la velocidad de isomerizaciones moleculares que dan lugar a la

inactivación del receptor, y una vez el receptor se ha desensibilizado permance un tiempo en este
estado hasta pasar a ser activo. Esta desensibilización se produce por fosforilación por tres proteín
kinasas:
• La PKA, que actúa sobre las subunidades γ y δ.
• La PKC, capaz de fosforilar las subunidades α y δ.
• Y tirosin kinasas (TK), que fosforilan restos de las subunidades β, γ y δ.
C) Implicaciones de los receptores nicotínicos

Estos receptores tienen una respuesta rápida, de 1 a 2 ms, lo que implica que la nicotina
como agonista produzca una activación rápida del sistema colinérgico relacionado con el control
motor y la memoria a corto plazo, con lo que a priori cabria pensar que la nicotina tiene efectos
beneficiosos, y en este sentido tiene efectos clínicos sobre los enfermos de Párkinson, para la
coordinación motora, o para la memoria y el aprendizaje en la enfermedad de Alzheimer. Sin
embargo estos receptores también se localizan como heteroreceptores en el sistema nervioso central
en neuronas dopaminérgicas, peptidérgicas, serotoninérgicas, gabaérgicas, glutamatérgicas..., y es la
facilitación en la liberación de dopamina lo que lleva a la dependencia.
-15-
2.2 Receptores muscarínicos

Son receptores de respuesta lenta (de 100 a 200 ms), con siete pasos transmembrana con el
N-t extracelular y el C-t citosólico (potencialmente fosforilable para su regulación), y de gran
homología entre sus diferentes tipos, salvo en el tercer loop intracelular (i3), donde reside la
especificidad de respuesta del receptor, estos, la región de interacción con las diferentes proteínas
G. En función de su especificidad se diferencian dos familias de receptores muscarínicos:
1. Una familia compuesta por los receptores M2 y M4, que al ser activados (por una molécula
de acetilcolina) acaban generando una respuesta inhibitoria.
2. Una familia compuesta por los receptores M1, M3 y M5, que generan respuestas activadoras.
A) Receptores muscarínicos inhibitorios: M2 y M4

En general se les atribuyen dos acciones que constituyen una respuesta inhibitoria:
1. Debido a su acoplamiento con proteína Gi inactivan la adenilato ciclasa. Estos receptores
están coolocalizados con receptores β adrenérgicos que estimulan la adenilato ciclasa, y en
conjunto se produce un balance activador e inhibidor capaz de regular la actividad de la
enzima.
2. Además actúan a través de la apertura de canales rectificadores de K+, que implican un
aumento de la hiperpolarización de membrana que se aleja del umbral de despolarización,
dificultando la formación de potenciales de acción.
B) Receptores muscarínicos activadores: M1, M3 y M5

Están acoplados a la proteína Gq, que a su vez activa la PLCβ (fosfolipasa Cβ), relacionada
con la producción de los segundos mensajeros DAG e IP 3, consecuentemente el DAG activa a la
PKC que a su vez conlleva la activación de la PLD2 (fosfolipasa D2) responsable de la hidrólisis de
fosfatidilcolina en colina y más DAG, provocándose de este modo un feed back positivo. En
cualquier caso, lo más destacable del efecto activador es la apertura de lo canales de Ca 2+ por el IP3
con el consiguiente aumento de los niveles del catión, que a su vez tendrá consecuencias:
1. Activa los canales dependientes de Ca2+ de K+ y Cl-, en por tanto un feed back negativo.
2. Favorece la fosforilación de proteínas dependientes de Ca2+/Calmodulina.
3. Por último, el Ca2+ activa la PLA2 (fosfolipasa A2), que a partir de la hidrólisis de
fosfolípidos de membrana produce ácido araquidónico, que a su vez se metaboliza a
eicosanoides, prostaglandinas o tromboxanos, capaces de activar la guanidil ciclasa (GC).
Esta enzima genera como mensajero intracelular GMPc, que actúa directamente sobre
canales iónicos.
A modo de conclusión se produce una activación importante neuronal, generalmente
postsináptica.
C) Función e implicaciones de los receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central a
una proporción muy superior a los nicotínicos, siendo sobretodo destacable su presencia en el
estriado, el hipocampo y la corteza (salvo para M5, menos extendido y estudiado).
Con esta distribución se les relaciona con funciones como la memoria y el aprendizaje,
-16-
localizados en la región hipocampal, y el control motor y postural, sobretodo en el estriado donde

inhiben al sistema dopaminérgico. En este sentido en condiciones normales hay un equilibrio entre
el sistema colinérgico y dopaminérgico, que se ve alterado en las dos principales afecciones motoras
neurodegenerativas:
• En la enfermedad de Párkinson
sobreviene una destrucción del sistema
dopaminérgico, origen del desequilibrio
en la coordinación que causa ausencia de
movimiento, temblores... Como abordaje
terapéutico se usa bloqueantes
muscarínicos o agonistas dopaminérgicos,
como la L-DOPA.
• En el corea de Huntington disminuyen
los niveles de acetilcolina, provocando
ausencia de inhibición sobre el sistema
dopaminérgico y de este modo su Ilustración 7: Relación entre el sistema dopaminérgico y
hiperactividad, que se manifiesta con colinérgico en el estriado
temblores coriónicos.
3. Vías nerviosas colinérgicas

En primates el 90% de todos
los somas neuronales colinérgicos
del sistema nervioso central parten
de núcleo basal de Meynert, en
roedores destacan otros núcleos.
Las inervaciones son
principalmente en corteza,
hipocampo y tálamo, con diferentes
funciones. También hay receptores
colinérgicos en el estriado, como
hemos visto, pero en esta región no Ilustración 8: Vías colinérgicas
hay inervaciones, sino interneuronas
locales (soma y axón en la misma área). Además, en la corteza piriforme de roedores (no en
primates) también se encuentran interneuronas colinérgicas.
En el siguiente esquema se muestran las principales vías colinérgicas en roedores:
Nombre Localización de los cuerpos celulares Áreas invervadas
Ch1 Parte del septum medial (ms) Sobretodo el hipocampo, y en menor medida el tálamo
Ch2 Parte del núcleo vertical de la banda Sobretodo el hipocampo, y en menor medida el tálamo
diagonal (td)
Ch4 Parte del núcleo basal de Meynert (bas) Corteza cerebral y amígdala, y en menor medida el tálamo
Ch5 Parte del núcleo pedunculopontino del Sobretodo el tálamo y en menor medida la corteza
tronco del encéfalo (tpp)
Ch6 Parte del núcleo del tegmento dorsolateral Sobretodo el tálamo, al núcleo del rafe y en menor medida
(dltn) la corteza
-17-
3.1 Funciones de las vías colinérgicas

Se ha destacado la inervación en tres regiones: el hipocampo, la corteza y el tálamo, donde
este sistema neurotransmisor tendrá diferentes funciones.
A) Proyecciones al hipocampo y a la corteza

Sobretodo las proyecciones al hipocampo están relacionados con el aprendizaje y la
memoria.
B) Proyecciones al tálamo
Estas proyecciones están
relacionadas con el control del sueño
y la vigilia, de hecho el sistema
colinérgico activa el sueño REM.
De esta manera, durante el
sueño REM el encefalograma pasa de
alto a bajo voltaje y hay atonia
muscular, pues bien, en ambos
procesos está involucrado el sistema
colinérgico en dos vías diferentes:
1. En lo referente a la atonía
muscular entra en juego la vía
descendiente. En la
protuberancia hay
interneuronas colinérgicas
(activadas por neuronas Ilustración 9: Acetilcolina y sueño REM
serotoninérgicas) que activan neuronas glutamatérgicas que se proyectan al bulbo raquídeo,
donde activan neuronas glicinérgicas (inhibitorias), que a su vez invervan motoneuronas
colinérgicas en la médula, provocándose de este modo la atonía.
Interneu. ACh (Protuberancia) →+ Neu. Glut. → + Neu. Glici. (Bulbo) →- Motoneu.
2. En lo referente al cambio a bajo voltaje del encefalograma participa la vía ascendente. En
la misma protuberancia parten neuronas colinérgicas (activadas por las mismas neuronas
serotoninérgicas) e invervan el tálamo, donde a su vez activan neuronas gabaérgicas,
(inhibitorias) últimas responsables del cambio en el encefalograma del sueño REM.
Neu. ACh (Protuberancia) → + Neu. GABA (tálamo)
4. Patologías relacionadas con el sistema colinérgico

Destaca la miastemia gravis y los efectos la toxina botulínica:
• La miastemia gravis es una enfermedad autoinmune que destruye los receptores nicotínicos
de la placa motora.
• La toxina de Clostridium botulinum, usada en clínica como Botox, inhibe la liberación de
acetilcolina actuando a nivel de las proteínas de la membrana presináptica provocando
parálisis flácida del músculo liso.
-18-
TEMA 3: CATECOLAMINAS I – DOPAMINA
1. Generalidades de las aminas biógenas

Las aminas biógenas son neurotransmisores derivados de aminoácidos entre los que se
encuentran las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina), la serotonina y la histamina:
• Las catecolaminas tienen como precursor aminoácídico la tiroxina.
• La serotonina viene del triptófano.
• El precursor de la histamina es la L-histidina.
En general todas las aminas biógenas regulan actividades vegetativas. Comenzamos
estudiando las catecolaminas.
1.1 Las catecolaminas

Son aminas con un grupo catecol (3-4 dihidroxibenceno). Destacan tres importantes
neurotransmisores:
• La dopamina.
• La noradrenalina.
• La adrenalina. Ilustración 10:
Grupo catecol
2. Generalidades del sistema dopaminérgico

La dopamina es el neurotransmisor por excelencia en
invertebrados, y se encuentra ampliamente distribuido en el sistema
nervioso central (en mayores niveles que cualquier otra catecolamina).
Ilustración 11: Dopamina

2.1 Biosíntesis de dopamina
A) Síntesis de DOPA a partir de tirosina – Formación del grupo catecol

La dopamina inicia su síntesis a partir de la L-tirosina, aminoácido en gran concentración
en los depósitos tisulares, con origen en la dieta y que atraviesa la barrera hematoencefálica gracias
al transportador de aminoácidos neutros. En las neuronas catecolaminérgicas es sutrato de la
tirosina hidroxilasa (TH), que como su nombre indica hidroxila el aminoácido para formar el
grupo catecol, generando L-3, 4 dihidroxifenilananina (L-DOPA). La tirosina hidroxilasa tiene
una KM de 2 μM/l, por tanto se satura a concentraciones fisiológicas, o dicho de otra forma, siempre
está saturada, y por tanto la presencia del precursor aminoacídico no define la regulación de la
síntesis del neurotransmisor, sino que lo hará la actividad de la enzima. En este sentido caben
destacar dos estrategias para el aumento de la actividad enzimática:
1. El grado de reducción de la enzima. Esto es, la enzima a de estar reducida para catalizar la
hidrólisis, y para ello es fundamental el papel del cofactor BH4 (tetrahidrobiopteridina).La
-19-
enzima actúa en su forma reducida (THH 2) para generar L-DOPA a partir de L-tirosina, y en
la catálisis revierte a la forma oxidada (TH), por tanto un segundo ciclo catalítico implica la
acción de la BH4, que permite la reversión a la forma enzimática activa, y por tanto reducida
(THH2):
THH2 + L-Tyr → L-DOPA + TH
TH + BH4 → THH2 + BH2
En un ulterior paso es necesaria la recuperación de BH4 a patir del cofactor oxidado, BH 2,
gracias a poder reductor:
BH2 + NADPH + H+ → BH4 + NADP+
Como se ha dicho, dada la gran afinidad de
la enzima por su sustrato, en la síntesis de
L-DOPA no es limitante la presencia de
tirosina, sino la de la actividad enzimática,
que en este caso se correlaciona con la
concentración de la enzima reducida, THH2,
para cuya formación es un requisito el
cofactor BH4, cuyos niveles son por tanto
secuendariamente limitantes. En este
sentido, a medida que se producen
catecolaminas la propia L-DOPA, así como
la dopamina presentan un efecto regulador
sobre la acción de la tiroxina hidroxilasa en
dos sentidos:
a) Los grupos catecoles, presentes en
estas formas moleculares, son capaces
de oxidar el BH4 a BH2, limitando así
la presencia de tiroxina hidroxilasa
reducida (THH2).
b) La L-DOPA compite con la TH por la
unión con BH4.
2. La fosforilación de la enzima. Para su
unión a BH4 (previa a su reducción por el Ilustración 12: Síntesis de catecolaminas
mismo cofactor), la TH a de pasar de baja
afinidad (TH) a alta afinidad (TH*). Pues bien, esto constituye un punto de regulación
alostérica por fosforilación debido a que la forma de alta afinidad (TH*) es la forma
fosforilada de la enzima. Para esta fosforilación se requieren una serie de protein kinasa,
cuya actividad está bajo el control del impulso nervioso que llega al terminal:
a) Con la llegada del potencial de acción al terminal se abren canales de Ca 2+ dependientes
de voltaje, entre Ca2+ que se une a calmodulina y desencadena la activación de protein
kinasas dependientes de Ca2+/ Calmodulina.
b) En última instancia la llegada el impulso nervioso provoca la liberación de
neurotransmisores gracias al aumento de los niveles de Ca 2+, y estos neurotransmisores a
través de autoreceptores (como receptores muscarínicos M 1, M3 o M5, o incluso
receptores dopaminérgicos) es capaz de activar la adenilato ciclasa, que produce AMPc,
-20-
mensajero intracelular que en última instancia se une y activa la PKA.

Sin embargo este sistema también permite atenuaciones mediante diversas estrategias:
a) La presencia de
autoreceptores
dopaminérgicos inhibitorios
disminuye la actividad de la
adenilato ciclasa, con lo que
baja los niveles de AMPc, la
acción de la PKA, y por ende
la fosforilación de la tiroxina
hidroxilasa y su niveles en
forma reducida.
b) Estos autoreceptores
dopaminérgicos también
abren canales de K+,
produciendo una
hiperpolarización que aleja
del umbral de
Ilustración 13: Regulación de la tiroxina hidroxilasa despolarización al terminal, y
por tanto dificultan que se
den los potenciales de membrana, implicados en la fosforilación de la tiroxina
hidroxilasa. Por tanto en estas condiciones no se dan los potenciales de acción y no entra
Ca2+ en el terminal.
c) Estos sistemas de regulación a través de autoreceptores son a corto plazo. En un nivel
superior de regulación se pueden dar regulación a largo plazo para la síntesis de
catecolamias, que implica modificaciones en la transcripción nuclear que impliquen
cambios en la concentración de la tiroxina hidroxilasa.
B) Síntesis de dopamina a partir de DOPA

Una vez sintetizada la L-DOPA, la DOPA descarboxilasa elimina el grupo carboxilo propio
del aminoácido precursor generando dopamina. La DOPA descarboxilasa es una enzima no
específica que descarboxila todos los aminoácidos aromáticos, y dada su concentración y su K M, su
acción no constituye un paso limitante.
2.2 Almacenaje, secreción y recaptura de dopamina

Una vez sintetizada en el citosol, la dopamina a de ser rápidamente almacenada en vesículas
debido a la presencia citosólica de MAO (monoamina oxidasa). Unos transportadores específicos
de monoaminas, el VMAt1 y el VMAt2, conduce en contra de un gradiente entre 10 y 100 veces
superior el neurotransmisor dentro de las vesículas, empleando como medio energético un
antiporte con H+, que son bombeados al interior vesicular por una ATPasa. La dopamima tiene
carga positiva debido al grupo amino, por ello son necesarios dos componentes de las vesículas para
estabilizar la carga:
• Cromoproteínas.
• ATP con el cual la dopamina se encuentra formando sales, a razón de 4 DA/ 1 ATP o incluso
-21-
8DA/ 1 ATP.
En consecuencia la liberación de las vesículas de dopamina va acompañada de una
liberación de ATP y cromoproteínas.
Una vez liberada la dopamina a la brecha ejercerá su acción en receptores presinápticos y
postsinápticos, tras lo cual deberá ser retirada. Para ello encontramos transportadores específicos
de dopamina, los DAT, tanto a nivel presináptico en neuronas dopaminérgicas como en astrocitos.
Su principal función es limpiar la hendidura de dopamina, conduciéndola de este modo al interior
neuronal o glial. Existen dos tipos de DAT, ambos presentes en todos los terminales dopaminérgicos
y en la glía asociada:
1. Los DAT de alta afinidad, cuya
KM es de μM y por tanto
funciona rápidamente pero se
satura a baja concentración.
2. Los DAT de baja afinidad, de
mayor KM y con función a
mayores concentraciones.
Ambos transportadores tienen
12 pasos transmembrana, con el C-t y el
N-t intracelulares y lugares de
glicosilación en el segundo loop
extracelular que definen el anclaje a la
membrana. Su unión a la dopamina está Ilustración 14: DAT
mediada por residuos concretos:
• La carga negativa del carboxilo de residuos aspartato se une al grupo amino.
• El grupo hidroxilo de una serina interacciona con el grupo catecol.
Una vez dada la interacción entre neurotransmisor y transportador, propiciada por la citada
unión, se realiza un simporte de Na+ y Cl-, en el que las tres moléculas (Na+, Cl- y DA) entran al
interior celular.
Además los DAT tienen lugares de fosforilación que permiten la sincronía entre la actividad
neuronal y la actividad del transportador. De esta forma con la llegada del potencial de acción,
como se vio anteriormente se acaban activando una serie de proteín kinasas (PK dependiente de
Ca2+/ Calmodulina y PKA, entre otras) que actuarán a diversos niveles de la molécula:
• Su dominio N-t es sensible a la fosforilación por PKA y PKC (que también es susceptible
de actuar en su segundo loop).
• Su dominio C-t es sensible a la fosforilación por PKA y PK2 (dependiente de Ca2+/
Calmodulina).
La sincronía se basa en que con estas modificaciones el transportador es afuncional, y por
tanto cuando se está dando exocitosis de dopamina no hay recaptura, y tras la liberación, con la
repolarización de la membrana se dá la desfosforilación proteína, y por ende su activación y la
consecuente recaptura de dopamina.
Muchos fármacos, como la cocaína, actúan a nivel de los transportadores aumentando la
presencia del dopamina en la brecha.
-22-
2.3 Degradación y reciclaje de dopamina

Una vez en el interior neuronal o glial, tras la recaptura, la dopamina podrá seguir dos
caminos:
• Metabolismo tanto glial como neuronal.
• Reciclaje en las neuronas, esto es, la entrada directa en las vesículas a través del antiporte de
los VMAt.
La degradación de dopamina se puede dar mediante dos rutas:
Ilustración 15: Metabolismo de la dopamina

1. La primera comienza con la acción de la MAO, de la cual existen dos subtipos diferentes
tanto inmunológicamente como en su preferencia por sustrato. Concretamente sobre la
dopamina actúa la MAO B, presente de forma preferenicial en glía y curiosamente en
neuronas serotoninérgicas, a nivel citosólico, concretamente ligada a la membrana externa
mitocondrial. En cualquier caso la MAO realiza una desaminación oxidativa,
transformando la monoamina en cuestión en el aldehido correspondiente, y en este caso la
dopamina en 3,4- Dihidroxifenilacetaldehido.
Dopamina → 3, 4- Dihidroxifenilacetaldehido
Posteriormente la 3,4- Dihidroxifenilacetaldehido es oxidada por la aldehido
desidrogenasa, generándose así el ácido correspondiente, en este caso el ácido 3,4-
dihidroxifenilacético o DOPAC, metabolito por excelencia en ratas.
3,4-Dihidroxifenilacetaldehido → Ácido 3,4- Dihidroxifenilacético
-23-
Por tanto, para evaluar la actividad de las neuronas dopaminérgicas el cálculo del turnover
de dopamina se realiza mediante el cociente [DOPAC]/ [DA]. Volviendo al metabolismo, el
último paso de esta vía es la acción de la catecol metil transferasa (COMT), que metila un
OH del grupo catecol generándo ácido homovalínico (HVA), principal metabolito de la
dopamina en primates (siendo por tanto el turnover de dopamina en estas especies [HVA]/
[DA]). Esta enzima ocupa una porción extracelular, por tanto implica un paso extracelular
de la vía.
Ácido 3,4- Dihidroxifenilacético → Ácido homovalínico
2. La segunda vía al parecer no acontece en neuronas. Se inicia con la metilación del OH del
grupo catecol en posición tres de la dopamina, generando 3- Matoxitiramina (MTA).
Dopamina → 3- MatoxitiraminaEsta a su vez es sustrato de la MAO, dando el aldehido
correspondiente, el 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido.
3- Matoxitiramina → 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido
Por último, la 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido es sustrato de la aldehido
deshidrogenasa dando ácido homovalínico.
3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido → Ácido homovalínico
3. Receptores de dopamina
Existen dos familias de receptores de dopamina:
1. La familia D1, compuesta por los receptores D1 y D5, facilitadores, que activan la adenilato
ciclasa. Como todos los receptores acoplados a proteína G presentan 7 pasos transmembrana
y el dominio N-t extracelular y glicosilado para dar estabilidad. Esta familia presenta
característicamente el tercer loop intracelular, I3, muy corto y un dominio C-t
extremadamente largo, con el cual interaccionan con la proteína Gs. Sus principales lugares
de fosforilación son los loop intracelulares I2 e I3.
Los diferentes subtipos de esta familia tienen particularidades características:
a) D1 aveces está acoplado a DARP-32, una fosfatasa que al ser fosforilada a través de la
acción de D1 incrementa su actividad.
b) D3 tiene una gran afinidad por los fármacos psicoactivos o antipsicóticos.
c) D5 tiene mucha más afinidad que D1 por la dopamina.
2. La familia D2, compuesta por los receptores D2, D3 y D4, que inhiben la adenilato ciclasa.
Como los anteriores con 7 pasos transmembrana y lugares de glicosilación el dominio N-t
extracelular, pero característicamente tienen un loop intracelular I 3 largo, con el cual
interaccionan y activan la Gi. Se diferencian dos subtipos en esta familia:
a) Los D2S (small), con menos de 29 aminoácidos en el loop I3.
b) Los D2l (large), con más de 29 aminoácidos en el loop I3.
Entonces los receptores de dopamina regulan la actividad de la adenilato ciclasa, y por tanto
la presencia de PKA funcionales, lo que permite a su vez dos tipos de respuestas:
• Respuestas a corto plazo y rápido, mediante la fosforilación de proteínas.
-24-
• Respuestas permanentes, si el sustrato a fosforilar es un factor de transcripción, y por tanto

media respuestas génicas. Estos respuestas génicas pueden a su vez llevar a más respuestas
indirectas, como la acción de factor de transcripción en la producción de más receptor.
3.1 Receptores y autoreceptores

Entre los receptores presentes en las regiones dopaminoceptivas (regiones donde se proyecta
el axón de las neuronas dopaminérgicas) hay tanto receptores de la familia D 1 como de la familia
D2, pero los autoreceptores son al parecer todos D2, y en función de su localización concreta en la
célula mediarán diferentes procesos:
• Cuando son activados en la zona somatodendrítica atenúan la formación del potencial de
acción.
• Cuando son activados en el terminal provocan una disminución de la síntesis y liberación
de dopamina, dado que median la inactivación de la PKA, una de las proteínas responsables
de la fosforilación de la tiroxina hidroxilasa.
3.2 Dinámica de receptores de dopamina

La presencia y la sensibilidad de los receptores de dopamina presenta gran plasticidad, y por
tanto en función del grado de actividad dopaminérgica cambiará notablemente el número de
receptores y su sensibilidad:
• Si aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas disminuye el número de receptores
y su sensibilidad.
• Si baja la actividad dopaminérgica aumenta su número e incrementa su sensibilidad.
Así, en afecciones como la enfermedad de Párkinson en la que disminuye la actividad
dopaminérgica el número de receptores y su sensibilidad serán altos, y en el caso contrario, como
pueden ilustrar los individuos que se dopan continuamente, disminuye el número de receptores y su
sensibilidad. Esto plantea interesantes abordajes experimentales: si lesionamos un lado de la vía
nigroestriatal habrá rotación hacia el lado lesionado o ipsilateral, si a este individuo se le
administran agonistas dopaminérgicos (de D1 y D2), como apomorfna, la rotación se invertirá, estos
es, será contralateral, pues estos agonistas encontrarán receptores más sensibles y más numerosos
en el lado lesionado. La administración de antagonistas vuelve a generan una rotación ipsilateral,
pues en el lado lesionado siguen sin llegar agonistas, y por tanto su actividad es superada por la
poca actividad dopaminérgica que subsista en el lado intacto. Sin embargo la adminsitración de
anfetaminas estará precedida de rotación ipsilateral, pues actúan a nivel de la recaptura y la
liberación.
A) Plasticidad de receptores en la enfermedad de Parkinson

En los individuos con Párkinson por tanto tienen mayores niveles de receptores D 1 y D2,
además de presentar el DAT disminuido, lo que conduce a mayores concentraciones de dopamina
en la brecha y por más tiempo.
B) Plasticidad de receptores en la esquizofrenia

En los individuos con esquizofrenia DAT y D1 son normales, si embargo D2 presenta altos
niveles.
-25-
3.3 Dopamina y coordinación motora

El movimiento está modulado por los sistemas dopaminérgicos en los ganglios basales,
donde diferenciamos dos vías con la presencia característica de una de las dos familias de
receptores dopaminérgicos:
1. Los receptores facilitadores D1 activan la vía directa de coordinación motora, que viaja por
los ganglios basales hasta la corteza donde inicia el movimiento.
2. Los receptores inhibidores D2 activan la vía indirecta (por desinhibición), que también
asciende a la corteza, pasando por los ganglios basales, donde produce paralización del
movimiento.
Por tanto alteraciones en el equilibrio D1/ D2 provocará disquinesias:
• Si hay hiperactividad de los receptores D1 en estas vías se dan movimientos espasmódicos,
característicos del Corea de Hungtinton.
• La hiperactividad de los receptores D 2 provoca ausencia de movimiento, característica del
Párkinson.
4. Psicofarmacología de los circuitos dopaminérgicos

Los sistemas dopaminérgicos están implicados en el control motor, en las emociones, la
secreción de hormonas a nivel hipotalámico e hipofisiario, y en la toma de alimento y agua. Por
tanto, alteraciones en estos sistemas producen afagia, adipsia, disquinesia, alteraciones
endocrinas y disfunciones en los comportamientos emocionales, según la siguiente relación:
• Un aumento de la acción del sistema dopaminérgico produce manía.
• Un descenso del tono dopaminérgico desemboca en depresión.
Característicamente el transtorno bipolar o maniaco-depresivo involucra las dos etapas
recurrentes. Todas estas implicaciones habrán de ser tenidas en cuenta en el espectro de acción de
los fármacos.
1. Existen fármacos que impiden el transporte de tirosina, limitando los niveles del
precursor. Este fenómeno también acontece en algunas afecciones, así en la fenilcetonuria
aumentan las concentraciones de fenilalanina, que compite con el transportador de
aminoácidos neutros de la barrera hematoencefálica, bajan los niveles de dopamina y se da
depresión; o cuando el aporte de tirosina y triptófano es limitado en la dieta.
2. Otros fármacos se sirven del paso limitante que conforma la catálisis de la tiroxina
hidroxilasa, concretamente la α-metiltirosina compite por la tiroxina hidroxilasa
disminuyendo la síntesis relativa de dopamina.
3. Algunos fármacos tienen como diana el transportador vesicular de monoaminas o VMAt,
que introduce monoaminas como la dopamina a las vesículas, a salvo de la acción de las
MAOs. Como estos transportadores no son específicos, si se administra cualquier
monoamina, como reserpina o tetrabenacina, baja el transporte de dopamina al interior
vesicular, que por tanto queda en el citosol y es sustrato de las MAO. Esto causa patrones de
depresión, y por tanto estos fármacos se utilizan como antipsicóticos, tranquilizantes...
a) La reserpina se une irreversiblemente al VMAt, y por tanto tienen una acción drástica,
lo que explica su uso en esquizofrénicos.
-26-
b) La tetrabenacina se une reversiblemente.

4. Hay fármacos que bloquean o estimulan la liberación de dopamina. Entre estos fármacos
destacan las anfetaminas. Concentraciones menores de anfetaminas impiden la recaptación
de dopamina, aumentando su tiempo de acción en la brecha.
5. También se utilizan agonistas dopaminérgicos para estimular la coordinación motora o
como antidepresivos.
6. Típicamente las drogas actúan a nivel de la recaptación de dopamina. Así, la cocaína y las
anfetaminas se unen a receptores de dopamina y los bloquean, aumentando las
concentraciones y el tiempo de permanencia en la hendidura sináptica. Sin embargo
diferencias de acción en estos fármacos implican efectos diferentes:
a) La cocaína es estimulante y causa euforia.
b) Las anfetaminas son sólo estimulantes.
7. Por último también se utilizan inhibidores del metabolismo, donde destacan los iMAO,
inhibidores de la MAO que inhiben la degradación de dopamina, serotonina y noradrenalina.
5. Vías dopaminérgicas
De dos áreas situadas en el mesencéfalo, por encima del pedúnculo cerebral, parten casi
todas las vías nerviosas de dopamina, tanto ascendentes, descendentes como locales; estas dos áreas
son:
1. El área tegmental ventral.
2. La sustancia nigra, que debe su nombre al color de la neuromelanina, un polímero de
dopamina. Se diferencian dos partes:
a) La región dorsal, denominada pars compacta, característica por tener los núcleos
celulares muy compactos.
b) La región ventral o pars reticulata, con más espacio entre los domas, de forma que se
diferencian las dendritas, dando al conjunto un aspecto reticular.
Existen dos clasificaciones para las vías dopaminérgicas: la clasificación de Fuxe, y la
clasificación en función de las prolongaciones.
5.1 Clasificación de Fuxe
A) Vías ascendentes
1. Vía nigroestriatal, que parte de la sustancia nigra (A9) e inerva los ganglios basales.
Tanto la vía nigroestriatal como la mesolímbica presentan muchos autoreceptores (familia
D2) y son haloperidol positivo (el halperidol es un agonista), y en general muy sensibles a
agonistas y antagonistas. La función de esta vía es modular la coordinación motora y el
comportamiento postural; sus alteraciones se manifiestan como disquinesias.
2. Vía mesolímbica, que parte del área tegmental ventral (A10) y se proyecta al núcleo
accumbens y a los tubérculos olfatorios. Como la nigroestriatal presenta muchos
autoreceptores, es haloperido positiva y en general es muy sensible a agonistas y
antagonistas. Esta vía regula el comportamiento postural y estereotipado (motor
-27-
repetitivo), además está implicado en los sistemas de recompensa, en sus proyecciones al

sistema límbico. De esta manera, ante una situación atractiva se libera dopamina en el
núcleo accumbens definiendo la recompensa. Cabe destacar que los opioides modulan esta
vía.
3. Vía mesolímbico cortical, que parte del área tegmental ventral (A10) y se proyecta a todo
el sistema límbico (amígdala, septum, hipocampo...) y a la corteza cerebral. A diferencia
de la mesolímbica y la nigroestriatal tiene pocos autoreceptores, es haloperidol negativa y
tiene poca sensibilidad a agonistas o antagonistas; además se caracteriza por su alto turnover
(velocidad). La vía mesolímbico cortical modula las funciones del lóbulo frontal, regulando
las entradas nerviosas que llegan al cerebro así como los procesos neurocognitivos,
sobretodo atención y memoria, y las emociones. De esta forma un exceso de la función de
esta vía promueve la atención y la memoria, pero puede llegar a causar esquizofrenia o
ansiedad, y un bloqueo dificulta la atención y la memoria pero genera depresión (anedonia,
anergia...).
4. Vía mesotalámica, que parte del área tegmental ventral (A10) y inerva la habénula.
B) Vías descendentes
1. Vía diencefalo espinal, nace en la zona diencefálica (hipotálamo y tálamo) e inerva los
ganglios de la médula espinal, controlando las salidas del sistema nervioso autónomo.
2. Vía mesocerúlea, nace en la sustancia nigra y el área tegmental ventral e inerva el locus
ceruleus, la principal núcleo noradrenérgico. Regula inhibitoriamente los sistemas
noradrenérgicos.
3. Vía mesocerebelar, parte de la sustancia nigra y el área tegmental ventral e inerva las
células de Purkinje, produciendo activación.
4. Vía vagal, inerva las vísceras torácicas.
C) Vías locales
Estas vías nacen y mueren en la misma región. Se caracterizan por ser similares a la
mesolímbico cortical, esto es poca presencia de autoreceptores, halperidol negativa, poca
sensibilidad a agonistas y antagonistas, pero presenta sin embargo un turnover medio.
1. Vía incertohipotalámica, nace en la zona medial del incerto y proyecta al POA y al
hipotálamo.
2. Vía tuberoinfundibular, parte del núcleo arcuato a la eminencia media del hipotálamo,
el área que interviene en el control endocrino del individuo En el hipotálamo se da una
regulación inhibitoria sobre las células lactotropcas (liberadoras de prolactina), de hecho la
dopamina también se denomina prolactotastina (factor inhibidor de prolactina), así como
regulación de la liberación de otros factores hipotalámicos, como el LHRH y el TRH.
3. Vía tuberohipofisal, del núcleo arcuato del hipotálamo a la neurohipófisis, donde controla
negativamente la liberación de angiotensina y MSH.
4. Por último también destacan interneuronas a nivel hipotalámico.
-28-
5.2 Vías en función de su prolongación
A) Sistemas ultracortos
1. Vías del sistema retiniano, que va den de la capa plexiforme a la retina.
2. Vías dopaminérgicas del bulbo olfatorio.
B) Sistemas intermedios
1. Vía tuberohipofisal, que va del núcleo arcuato (en el hipotálamo) al lóbulo intermedio de
hipotálamo.
2. Vía incertohipotalámica,que nace en la zona medial del incerto y proyecta al POA y al
hipotálamo.
3. Vía periventricular medular.
C) Sistemas largos
Compone las vías que parten del área tegmental ventral (A8, A9) y la sustancia nigra
(A10).
6. Alteraciones de las vías dopaminérgicas

Si lesionamos las vías dopaminérgicas del sistema nervioso central, dadas sus funciones, se
observan las siguientes patologías:
1. Adipsia, pues el centro de la sed está en el hipotálamo.
2. Afagia, dado que el centro de la saciedad también está en el hipotálamo.
3. Aciensia, por las alteraciones en el control del movimiento.
4. Anhedonia, es decir falta de placer y motivación.
Por el contrario, una hiperactividad en estas vías produce euforia, humor e hiperactividad
social.
-29-
TEMA 4: CATECOLAMINAS II – NORADRENALINA
1. Generalidades del sistema noradrenérgico
1.1 Biosíntesis, almacenamiento y liberación de noradrenalina

La noradrenalina es una catecolamina, y por
tanto tiene la ruta de síntesis común con la
dopamina hasta la misma dopamina. Por tanto su
precursor aminoacídico es la tirosina, que por la
acción de la tiroxina hidroxilasa pasa a DOPA (3,4-
dihidroxifenilalanina), que a su vez será
descarboxilada por la DOPA descarboxilasa,
generándose dopamina. En este punto actúa la
dopamina β hidroxilasa, que hidroxila la cadena
lateral de la dopamina en posición β formando
noradrenalina; esta enzima tiene notables
requerimientos catalíticos: ácido ascórbico
(reducido), O2 y Cu2+ (a razón de 2 mol de Cu 2+/ 1
mol de enzima), por tanto en presencia de quelantes
de Cu2+ no se sintetiza noradrenalina. Esta enzima
se encuentra ligada a las membranas vesiculares, y
soluble en la luz vesicular, por tanto la producción
de noradrenalina no se da en el citosol, sino que es
vesicular. Secuencialmente los transportadores
vesiculares de monoaminas, VMAt internalizan la
dopamina en las vesículas donde se forma la
noradrenalina, incluso algunos autores sostienen
que la síntesis se da paralela al transporte. Como
sucedía con la dopamina, la noradrenalina en el
Ilustración 16: Síntesis de catecolaminas
interior vesicular está formando sales con ATP, y
también hay presencia de cromoproteínas, ambos fenómenos con la función del estabilizar
electrostáticamente la carga de las vesículas, dada la carga positiva de las catecolaminas. En
consecuencia con la exocitosis de la noradrenalina se libera además del neurotransmisor,
cromoproteínas, ATP y la dopamina β hidroxilasa.
Pero, al igual que en el sistema dopaminérgico, el control principal de la síntesis se da a
nivel de la tiroxina hidroxilasa, cuya actividad está regulada por sus niveles, su grado de
fosforilación y su grado de reducción.
1.2 Receptores del terminal presináptico

La existencia de receptores en el terminal presináptico es crucial para el funcionamiento de
la misma terminal presináptica. Estos pueden ser:
1. Autoreceptores, tanto activadores como inhibidores:
a) Receptores α2, que al ser inhibidores con su activación disminuyen la liberación de
-30-
noradrenalina, están situados a nivel somatodendrítico y tienen baja sensibilidad a la

noradrenalina (es decir requieren para su acción altas concentraciones del
neurotransmisor).
b) Receptores β2, activadores, cuya respuesta por tanto implica un aumento de la
liberación de la misma noradrenalina. Están situados tanto a nivel somatodendrítico
como terminal y son muy sensibles a la noradrenalina.
2. Heteroreceptores, de diversa naturaleza:
a) Heteroreceptores colinérgicos, tanto nicotínicos, y por tanto activadores, como
muscarínicos en sus subtipos inhibidores (M2 y M4). Obviamente los nicotínicos
aumentan la liberación de noradrenalina y los muscarínicos M2 y M4 la bajan.
b) Heteroreceptores dopaminérgicos de la familia D2, y que por tanto disminuyen la
liberación de noradrenalina.
c) Heteroreceptores de angiotensina, cuya activación facilita la liberación del
neurotransmisor.
d) Heteroreceptores de opioides, que al ser siempre inhibidores, su respuesta siempre
implica el descenso de la liberación de noradrenalina.
1.3 Recaptura y limpieza de noradrenalina

Una vez ha sido liberada la noradrenalina ha de ser retirada de la brecha. Para ello se utilizan
dos estrategias.
1. En torno al 40% presenta metabolismo extracelular.
2. El restante 60% es recapturado por el transportador de noradrenalina, denominado NET.
El NET tiene características similares al DAT (transportador de dopamina), se trata de una
proteína de doce pasos transmembrana, con el C-t y el N-t intracelulares, y cuya unión a la molécula
a transportador se debe a una serina para el grupo catecol y un aspartato para el grupo amino.
Funcionan bajo el mismo principio, acoplados a un simporte de Na + y Cl-. Y como también se
observa en el DAT existen dos variantes del NET:
• Los NET de baja afinidad, presentes en astrocitos y en los terminales noradrenérgicos, de
gran capacidad.
• Los NET de alta afinidad, presentes exclusivamente en los terminales noradrenérgicos, de
baja capacidad y por tanto saturables.
1.4 Degradación y recilcaje de noradrenalina

Una vez recapturada, la noradrenalina puede reciclarse en los terminales nerviosos, con lo
que pasaría directamente a través del VMAt a una vesícula de secreción, o entrar en una vía de
degradación, tanto en las células nerviosas como en las gliales. Sin embargo estos dos tipos
celulares presentan predominantemente diferentes vías de degradación:
1. En las neuronas la noradrenalina sufre desaminación oxidativa al ser sustrato de la MAO
A (forma mayoritaria en las neuronas noradrenérgicas), generándose de este modo 3, 4-
Dihidroxifenilglicoaldehido.
Noradrenalina → 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido
-31-
En el 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido esta ruta se divide en dos subrutas:

a) La vía de oxidación, en la que el aldehido del 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido es
oxidado por la aldehido deshidrogenasa al ácido correspondiente, el ácido 3,4-
dihidroximandélico.
3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido → Ácido 3, 4- dihidroximandélico
Esta vía termina con la acción de la catecol metil transferasa (COMT) sobre el ácido
3, 4- dihidroximandélico, en cuyo hidroxilo en posición 3 forma un grupo metoxi,
generándose así el ácido 3- metoxi- 4-hidroximandélico o ácido vanilmandélico
(VMA).
Ácido 3, 4- dihidroximandélico → Ácido 3- metoxi-4 hidroximandélico
b) La vía de reducción, donde el aldehido del 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido es
reducido a un hidroxilo del DOPEG por la aldehido reductasa.
3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido → DOPEG
Y por último el DOPEG es metilada en el hidroxilo en posición 3 de su grupo catecol
por la catecol metil transferasa (COMT), formándose el MOPEG.
DOPEG → MOPEG
2. En la glía se da la vía extraneuronal, que se inicial con la metilación de la catecol metil
transferasa (COMT) sobre la noradrenalina, generando una monoamina con el
correspondiente grupo metoxi denominada normetanefrina.
Noradrenalina → normetanefrina
Posteriormente la normetanefrina sufre una desaminación oxidativa debido a la acción de
la MAO (tanto A como B), generándose el aldehido correspondiente, 3- metoxi- 4- hidroxi-
fenilglicoaldehido.
Normetanefrina → 3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido
Como sucedía con el 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido en la vía neuronal, en esta vía el 3-
metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido supone el punto de división de la ruta en dos subrutas,
una de oxidación y otra de reducción:
a) La vía de oxidación en la que el grupo aldehido de la 3- metoxi- 4- hidroxi-
fenilglicoaldehido es sustrato de la aldehido deshidrogenasa, formándose el ácido
correspondiente, de nuevo el ácido 3- metoxi- 4- hidroximandélico o ácido
vanilmandélico.
3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido → ácido 3- metoxi 4- hidroximandélico
b) Y la vía de reducción en la que el grupo aldehido de la 3- metoxi- 4- hidroxi-
fenilglicoaldehido es sustrato de la aldehido reductasa, formándose el grupo hidroxilo
del MOPEG.
3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido → MOPEG
En cualquier caso en el sistema nervioso central la ruta metabólica es mayoritariamente por
la vía de reducción, con concurso de la aldehido reductasa, y por tanto el principal metabolito del
sistema noradrenérgico es el MOPEG. En el sistema nervioso periférico es mayoritariamente la
oxidación,y por tanto el metabolito principal a este nivel es el ácido vanilmandélico.
-32-
2. Receptores noradrenérgicos
Estos receptores tienen afinidad tanto por la adrenalina como por la noradrenalina, y se
agrupan en tres grandes familias:
1. La familia α1 media procesos activadores generalmente postsinápticos. Están acoplados a
la proteína Gq, y por tanto activan a la la PLC (fosfolipasa C), produciendo de este modo los
mensajeros intracelulares IP3 y DAG. A su vez se diferencian diferentes receptores de esta
familia en función de su afinidad por agonistas y su respuesta:
a) Los receptores α1A, con mayor afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina. Están
presentes en los vasos deferentes y en el cerebro.
b) Los receptores α1B, también con mayor afinidad por la noradrenalina que por la
adrenalina. Se encuentran en el hígado (relacionados con la glucogenolísis) y el cerebro.
c) Los receptores α1C, con la misma afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina, y
que además de activar a la PLC también activan a la PLA 2 (fosfolipasa A2). Están
presentes en el bulbo olfatorio.
d) Los receptores α1D, también con la misma afinidad por la noradrenalina que por la
adrenalina, y que además de activar la PLC activan la PLD (fosfolipasa D). Presentan la
misma distribución que los receptores α1A, por tanto vasos deferentes y cerebro.
2. La familia α2 media procesos inhibitorios tanto presinápticos como postsinápticos. Actúan
a varios niveles, están acoplados a proteína Gi, y por tanto disminuyen la actividad de la
adenilato cilclasa, bajando en última instancia los niveles de AMP c; bajan la permeabilidad
de los canales de Ca2+, y facilitan la apertura de los canales de K+ (sobretodo los
presinápticos). Se han descrito tres receptores en esta familia, los receptores α2A, α2B y α2C,
todos ellos con algo más de afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina. Presentan la
siguiente distribución:
a) El receptor α2A se encuentra en la aorta y el cerebro.
b) El receptor α2B se localiza en el hígado y el riñón, y por tanto no se distribuye por el
cerebro.
c) El receptorα2C se localiza exclusivamente en el cerebro.
3. Por último la familia β está compuesta por receptores facilitadores tanto presinápticos
como postsinápticos. Están acoplados a la proteína Gs, y en consecuencia actúan activando
la adenilato ciclasa, aumentando los niveles de AMPc. Los tres receptores de esta familia se
caracterizan por tener más afinidad por el isoproterenol que por la noradrenalina o la
adrenalina:
a) Los receptores β1 tienen la misma afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina, y
en cualquier caso menor que por el isoproterenol. Se distribuye en el corazón y el
cerebro.
b) Los receptores β2 tienen más afinidad por el isoproterenol que por la adrenalina, y a su
vez mas que por la noradrenalina. Se localiza en el pulmón y el cerebro.
c) Los receptores β3 tienen más afinidad por el isoproterenol que por la adrenalina, y
carecen de afinidad por la noradrenalina. Estos receptores no existen en el cerebro, y tan
sólo se han descrito sistémicamente en la grasa parda.
-33-
2.1 Estructura general de los receptores de noradrenalina

Todos los receptores de noradrenalina son receptores metabotrópicos, y por tanto tienen siete
pasos transmembrana, el dominio C-t intracelular y el dominio N-t extracelular y glicosilado. La
unión con los agonistas competitivos tiene lugar en unos residuos serina y aspartato presentes en el
segundo loop extracelular, entre los pasos transmembrana cuatro y cinco. Además de estas
características generales destacan algunas específicas para las familias α2 y β:
1. La familia α2 se caracteriza estructuralmente por tener un dominio C-t intracelular muy
largo, así como el tercer loop intracelular, i3, corto. Como en el resto de receptores
noradrenérgicos los lugares de fosforilación son los loop intracelulares i2 e i3.
2. La familia β presenta un dominio C-t intracelular extremadamente largo y un tercer loop
intracelular i3 largo. Obviamente sus lugares de fosforilación también son los loop
intracelulares i2 e i3.
2.2 Desensibilización de los receptores de noradrenalina

Cuando estos receptores están sometidos a hiperactividad sufren desensibilización y
descenso en su número. Existen dos tipos de desensibilización, ambos implicados en la
desensibilización de los receptores noradrenérgicos, y ambos relacionados con procesos de
fosforilación intracelulares:
1. La desensibilización homóloga se produce cuando el receptor está durante largo tiempo
sometido a la acción de un agonista, y por tanto es la que supone la respuesta la la
hiperactividad. En el caso de los receptores noradrenérgicos la fosforilación viene de
proteínas directamente activada por la proteína G (GPCR), como por ejemplo la βARK.
Esta fosforilación en la desensibilización homóloga a un proceso de secuestro de receptores,
que a su vez podrán degradarse en la vía lisosomal o reciclarse, volviendo a la membrana.
2. La desensibilización heteróloga de un receptor se produce cuando dicha desensibilización
es la respuesta de la acción sobre otro receptor. Para el caso que nos ocupa se debe a la
fosforilación por PKA y/o PKC, debida a la activación en general de heteroreceptores.
3. Vías nerviosas noradrenérgicas

El locus ceruleus es el núcleo noradrenérgico más
importante del cerebro, está situado en la porción alta de la
protuberancia y de él parten casi todas las vías de
noradrenalina del sistema nervioso central. Presenta unos
2.000 somas de neuronas del sistema noradrenérgico que
confieren a la región un color oscuro debido a la
polimerización de L-DOPA en neuromelanina. Se distinguen
dos vías princpales noradrenérgicas:
1. El haz tegmental dorsal, que proyecta:
a) Ascendentemente hacia el cerebelo por un lado,
y a las zonas más rostrales del sistema límbico
(hipocampo, amígdala y septum medial) y toda la
corteza cerebral por otro. Esta es la vía más
importante de este sistema, y controla procesos
Ilustración 17: Vías noradrenérgicas
-34-
cognitivos, de alerta..., concretamente la amígdala está principalmente inervada por

neuronas noradrenérgicas, controlando el miedo y la ansiedad.
b) Descendentemente hacia la médula espinal, donde controla los ganglios del sistema
nervioso autónomo.
2. El tracto tegmental ventral, que proyecta:
a) Ascendentemente hacia el hipotálamo, y a partir de aquí las vías noradrenérgicas se
unen a las dopaminergicas y forman el haz prosencefálico medial, relacionado con
procesos de recompensa. La inervación del hipotálamo controla la toma de alimento por
inervación del centro de la saciedad, y además participa en la regulación
neuroendocrina del mismo hipotálamo, es decir la liberación de factores hipotalámicos;
en este sentido las neuronas de noradrenalina tienen receptores de hormonas, con lo que
destaca una relación recíproca con las hormonas.
b) Descendentemente inerva casi todos los ganglios simpáticos de la médula espinal,
además de las astas medulares (donde controla la nocicepción).
3.1 Funciones de las vías noradrenérgicas

Destacan las siguientes funciones:
1. Modulación de los estados de miedo, ansiedad y alerta, debido a haz tegmental dorsal
ascendente en su inervación del límbico, y sobretodo de la amígdala. De esta manera,
estados de miedo, ansiedad o incluso fobias implican hiperactividad del locus ceruleus en
circuitos que inervan la amígdala.
Si se dan descargas suaves en el locus ceruleus a un animal, este entra en alerta (abre los
ojos, presenta movimientos estereotipados...); si se incrementan las descargas se llega a una
respuesta de pánico o miedo, y el animal retuerce las manos, se arranca los pelos... En estas
experiencias vemos que el locus ceruleus está relacionado con las funciones de alerta y
defensa, y por tanto implicará respuestas somatosensoriales con aferencias subsiguientes de
la corteza al estriado como cambios en la actividad pulmonar, cardiaca, diametro de los
vasos...
2. La noradrenalina también tiene un papel importante como bloqueante del sueño. Neuronas
noradrenérgicas de la protuberancia hacen sinapsis inhibitorias con interneuronas
colinérgicas (que en una vía descendente provocaban atonía muscular) y neuronas
colinérgicas (que en una vía ascendente provocaban el paso del alto voltaje a bajo voltaje en
el encefalograma, y por tanto el paso de sueño no REM a sueño REM) inductoras del sueño.
Por tanto la actividad de la noradrenalina a este nivel es bloquear al paso al sueño REM, y a
su vez su acción está controlada por unas neuronas GABAérgicas que regulan todo el
proceso.
3.2 Vías noradrenérgicas y psicosis

Este sistema está también relacionado con las psicosis afectivas, y por ello el descenso del
tono noradrenérgico es una diana que comparten ansiolíticos y antipsicóticos. Clásicamente la
reserpina (que compite por el VMAt con la dopamina) se utilizaba para bajar la presión sanguínea,
pero se observó que también provocaba cambios en el comportamiento emocional causando
estados de depresión que se relacionaron con el descenso de los niveles de este neurotransmisor. Y a
la inversa, el aumento del tono de noradrenalina se ha relacionado con estados psicóticos.
-35-
Por tanto esto nos lleva a cambios en los patrones de actividad del locus ceruleus, que a su
vez pueden deberse a varias causas:
• El aumento en la actividad del locus ceruleus puede deberse a hiposinsibidad de los
autoreceptores α2 (presentes en soma o dendritas), a hipersensibilidad de los receptores
postinápticos, principalmente α1, o a un incremento de la función de los sistemas
activadores, como los basados en glutamato, acetilcolina o sustancia P.
• Un descenso en la actividad del locus ceruleus generalmente es producida por la
sobreactividad del GABA, las endorfinas o la glicina.
-36-
TEMA 5: CATECOLAMINAS III – ADRENALINA
1. Generalidades del sistema adrenérgico
1.1 Biosíntesis y metabolismo

La adrenalina tiene escasa importancia en el cerebro. Se forma a partir de la noradrenalina
por la acción de una enzima citosólica feniletanolamina N- metiltransferasa, que dona al grupo
amino de la primera un grupo metilo en presencia del donador de grupos metilo por excelencia, la
S- adenosilmetionina (que en la catálisis pasa a S- adenosilhomocisteína). Por tanto, la síntesis
comienza en la tirosina, que pasa a L-DOPA en un paso catalizado por la tiroxina hidroxilasa (cuya
actividad está controlada por sus niveles de reducción y fosforilación); la L-DOPA es transformada
a dopamina por la DOPA descarboxilasa, y aquí termina la ruta común entre dopamina y adrenalina.
Posteriormente la dopamina pasa a noradrenalina en el interior vesicular (o en el mismo transporte)
por la dopamina β hidroxilasa, y por último la feniletanolamina N- metiltransferasa cataliza la
metilación que genera la adrenalina en el citosol, para la cual la noradrenalina ha de salir de las
vesículas utilizando para ello el mismo transportador que utilizó para entrar en forma de dopamina,
el VMAt. Aunque el último paso de su síntesis requiere la salida del precursor al citosol, la
adrenalina tendrá que volver inmediatamente al interior vesical utilizando de nuevo el VMAt para
evitar la acción de la MAO, que implicaría el comienzo de su metabolismo. Como sucedía con el
resto de catecolaminas, dentro de las vesículas también la adrenalina forma sales con ATP, y la
carga está estabilizada debido a cromoproteínas.
Una vez es secretada a la brecha, la limpieza de la hendidura se produce mayoritariamente
por recaptura a través del mismo transportador que la noradrenalina (el NET) u otros diferentes,
pero en general de gran afinidad. Estos transportadores se encuentran en el terminal de las neuronas
adrenérgicas y en la glía, y una vez en el interior de estas células la adrenalina es metabolizada de
forma similar a la noradrenalina, con concurso de la MAO y la COMT.
1.2 Receptores de adrenalina

Este neurotransmisor se une a en general a receptores postsinápticos de la noradrenalina, a
saber, receptores α1, receptores α2, y β, donde concretamente los receptores β 2 sólo tienen afinidad
por la adrenalina.
2. Vías nerviosas adrenérgicas

En el tronco cerebral existen tres núcleos adrenérgicos:
• El núcleo C1, ventral, de donde parten las

vías ascendentes que llegan al tálamo ,al
hipotálamo, al tracto solitario y al núcleo
motor dorsal del vago.
◦ A nivel del hipotálamo la adrenalina
controla la secreción de hormonas
hipofisiarias, los centros de la sed y la Ilustración 18: Núcleos adrenérgicos
-37-
alimentación y los centros termoreguladores.

◦ En el núcleo motor dorsal del vago la adrenalina modula los mecanismos nerviosos
que controlan la respiración y la presión arterial.
• Los núcleos C2 y C3, dorsomediales, de donde parten las vías descendentes que invervan la
cadena lateral del sistema nervioso simpático y toda la sustancia gris de la médula.
-38-
TEMA 6: SEROTONINA
1. Generalidades del sistema serotoninérgico

El sistema serotoninérgico es la diana de casi todos los fármacos
que palían las alteraciones psiquiátricas como las psicosis, la depresión, la
ansiedad..., se trata de un sistema de gran complejidad tanto periférico
como central, y con un gran número de receptores. Clásicamente se
conocía su papel a nivel periférico, donde la liberan las plaquetas por su
acción en la agregación plaquetaria y vasoconstrictora, pero dado que es
una molécula hidrofílica ya se sospechaba que su presencia en el cerebro se
Ilustración 19: Serotonina
debía a síntesis in situ, donde actualmente se la relaciona estrechamente
con los procesos cognitivos y emocionales.
1.1 Biosíntesis y almacenamiento de serotonina

La serotonina se sintetiza
en las neuronas serotoninérgicas a
partir de triptófano, precursor
aminoácido que atraviesa la
barrera hematoencefálica a través
del transportador de
aminoácidos aromáticos
neutros, también utilizado por la
tirosina (precursora de las
catecolaminas), y con la cual
compite. Por tanto, si no hay
equilibrio en los niveles de
tirosina y triptófano puede
favorecerse el tono de las
catecolaminas o de la serotonina,
según el caso. Una vez el
triptófano entra en las células
serotoninérgicas es sustrato de la
triptófano hidroxilasa, que
cataliza la hidroxilación del
grupo indol en posición 5 del
aminoácido, generándose así el 5-
hidroxitriptófano, precursor
inmediato de la serotonina.
Ilustración 20: Síntesis de serotonina
Precisamente la formación del 5-
hidroxitriptófano es el paso más importante de la síntesis de serotonina, y la enzima, la triptófano
hidroxilasa es el marcador más importante de las neuronas serotoninérgicas. Para la catálisis
requiere la presencia de cofactor tetrahidrobiopteridina o BH4 (reducido), y oxígeno molecular, O2,
que tras la catálisis quedarán en forma del cofactor oxidado, BH 2, y H2O. En conjunto queda el
siguiente esquema:
-39-
Triptófano + O2 + BH4 → 5- hidroxitriptófano + H2O + BH2

La enzima está subsaturada, y por tanto cuanto más triptófano haya más serotonina se
genera, y dado que los niveles de triptófano siguen un un ritmo circadiano, también lo hace la
síntesis del neurotransmisor. Una diferencia esencial con las catecolaminas es que el 5-
hidroxitriptófano no ejerce ningún control negativo sobre la acción de la enzima implicada en su
catálisis, es decir, la triptófano hidroxilasa, aunque destacan ciertas homologías entre la tirosina
hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, sobretodo en las regiones donde reside la actividad catalítica,
la cadena carboxilo temporal y la posición central. Difieren notablemente no obstante en el dominio
N-t, donde tiene lugar la unión del sustrato.
Una vez sintetizado el 5- hidroxitriptófano la aminoácido aromatico descarboxilasa, una
enzima citosólica no específica, lo descarboxila, formando la indol alquil amina serotonina,
también denominada 5- hidroxitriptamina (5- HT). La serotonina recién sintetizada ha de
almacenarse rápidamente en vesículas, escapando así de la acción catalítica de la MAO,y para ello
utiliza el transportador vesicular de monoaminas o VMAt, que se sirve de un gradiente
electroquímico de H+ generado por una ATPasa. Una diferencia esencial entre las vesículas de las
neuronas serotoninérgicas y de otras monoaminas como las catecolaminas es que no concienen ATP
en su interior ni cromoproteínas para estabilizar la carga, sino una proteína denominada SBP.
1.2 Liberación y recaptura de serotonina

El proceso de exocitosis es típicamente dependiente de Ca 2+. Una vez liberada en la brecha
la serotonina se une a receptores específicos, tras lo cual deberá ser rápidamente retirada de la
hendidura. Esto al parecer tendrá lugar exclusivamente por recaptura, y parece ser que que sólo
existe la proteína de recaptura o SERT en las propias neuronas serotoninérgicas. Como el NET y el
DAT, el SERT tiene 12 pasos transmembrana, y los grupos N-t y C-t intracelulares, y concretamente
el N-t extremadamente largo. Presenta lugares de glicosilación en el segundo loop extracelular, y
residuos susceptibles de fosforilación en las cadenas N-t, C-t y el segundo loop intracelular.
El SERT presenta importantes homologías tanto estructurales, sobretodo en los pasos
transmembrana, como funcionales, con el DAT y el NET. Así, se trata de un receptor de alta
afinidad, saturable, sensible a la temperatura y que realiza un simporte de Na + y Cl-. Como los
transportadores de catecolaminas su actividad está coordinada con la actividad neuronal debido a
los procesos de fosforilación, con implicación de la PKA y la PK dependiente de Ca2+/
calmodulina, que se dan durante la despolarización y mantienen inactivos los transportadores. Con
la repolarización se activarán las fosfatasas, que reactivaran los transportadores.
1.3 Reciclaje y metabolismo de serotonina

Una vez la serotonina es internada en las neuronas puede seguir dos vías:
• Volver a unirse al VMAt, y de este modo reciclarse en nuevas vesículas de secreción.
• O metabolizarse.
En el último caso, el metabolismo, la serotonina sigue rutas muy sencillas que comienzan
con el concurso de la MAO A (con preferencia por la serotonina), que produce la desaminación
oxidativa generándo así el metabolito 5- hidroxi indol acetaldehido.
Serotonina (5- hidroxitriptamina) → 5- hidroxi indol acetaldehido
A partir de este punto el 5- hidroxiacetaldehido puede seguir dos rutas diferentes:
-40-
1. Una ruta oxidativa, donde la aldehido deshidrogenasa oxida

el grupo aldehido del 5- hidroxi indol acetaldehido al ácido
correspondiente, el ácido 5- hidroxi indol acético (5- HIAA),
el metabolito más importante del ssitema nervioso central, que
permite calcular el turnover del sistema serotoninérgico como
el cociente entre 5- HIAA/ 5- HT.
2. O una ruta reductora, donde la aldehido reductasa con
Ilustración 21: Ácido 5- hidroxi indol
concurso de NADH reduce el aldehido del 5- hidroxi indol acético
acetaldehido al grupo hidroxilo del 5- hidroxi triptofol,
también un metabolito destacable del sistema nervioso central.
La decisión entre una vía u otra depende de la relación NAD +/ NADH, aunque a nivel
general en función de este conciente es mayoritaria la ruta oxidativa.
2. Receptores de serotonina
1. Dentro de la familia 5- HT1, el más importante es el 5- HT1A, un receptor metabotrópico
acoplado a proteína Gi, por tanto inhibitorio, principalmente presináptico, a nivel tanto
somatodendrítico en los núcleos del Rafe y a nivel terminal en todo el sistema límbico. Su
activación implica dos respuestas principales:
a) Bloquea la actividad de la adenilato ciclasa, y por tanto disminuye la producción de
AMPc. Esta respuesta se da sobretodo en los receptores presentes en el sistema límbico,
y por tanto en los terminales nerviosos, donde disminuye la liberación y aumenta la
recaptura de serotonina (al inactivar la adenilato ciclasa disminuyen los niveles de PKA
activa, y por tanto se favorece que el SERT esté activo).
b) Facilita la apertura de canales de K+, implicados en la hiperpolarización de la
membrana. Esto acontece principalmente a nivel somatondendrítico, en los núcleos del
Rafe, y disminuye la síntesis de serotonina.
Otros receptores de la familia 5- HT1 se localizan en otras regiones donde actúan
principalmente a través de inhibir la adenilato ciclasa, por ejemplo en los ganglios basales
regulan la actividad motora del individuo.
2. Los 5- HT2 son receptores metabotrópicos activadores, acoplados a proteína Gq, y que por
tanto activan PLC (fosfolipasa C) que producirá los segundos mensajeros DAG e IP 3.
Destacan los siguientes receptores:
a) El receptor 5- HT2A, localizado en corteza y estriado.
b) El receptor 5- HT2C, presente en los plexos coroideos donde regula el volumen y
composición de los líquidos cefaloraquídeos.
3. La familia 5- HT3 incluye varios receptores ionotrópicos facilitadores, tanto
heteroreceptores como postsinápticos, de estructura pentamérica (como los receptores
nicotínicos) y que constituyen canales de cationes, permeando principalmente Ca2+, Na+ y
K+. Se han descrito dos subunidades para estos receptores, la 5- HT3A y la 5- HT3B, al parecer
la subunidad 5-HT3A es similar a la subunidad α de los receptores nicotínicos, y aunque
clásicamente se pensaba que debían ser homodiméricos para ser funcionales, en la
actualidad se acepta que existen combinaciones de las dos subunidades.
Se localizan en los núcleos del tronco encefálico (sobretodo en el área póstrema) y en la
-41-
médula espinal, en gran medida como heteroreceptores en neuronas GABAérgicas,

dopaminérgicas, colinérgicas..., donde facilitan la liberación del neurotransmisor en
cuestión:
a) En el área póstrema facilita la liberación de dopamina.
b) En la médula espinal median procesos nociceptivos, posiblemente facilitando la
liberación de sustancia P.
4. Los receptores 5- HT4, 5-HT6 y 5- HT7 tienen mecanismos de acción similares, todos ellos
son facilitadores debido a que están acoplados a proteína Gs, y por tanto activan la adenilato
ciclasa e incrementan los niveles de AMPc.
a) La familia 5- HT4 se encuentra como heteroreceptor en neuronas dopaminérgicas en
corteza e hipocampo, y por tanto facilita procesos cognitivos, sobretodo memoria a
corto y largo plazo.
b) La familia 5- HT6 tiene gran importancia en el comportamiento emocional debido a
que está presente en el núcleo accumbens, los núcleos olfatorios, el estriado, la
corteza... Casi todos los fármacos psicotrópicos lo tienen como diana, y por ejemplo
tienen gran afinidad por el LSD.
c) Los receptores 5- HT7 se localizan en el núcleo supraquiasmático hipotalámico,
donde está implicada en la regulación de los ciclos circadianos.
2.1 Farmacología de los receptores de serotonina

1. Los receptores 5- HT1A están implicados de diferentes formas en el descenso de la síntesis y
liberación y en al aumento de recaptura de serotonina, y en general al disminuir la
serotonina baja la ansiedad. Así, los fármacos que potencien su acción son ansiolíticos.
También se ha relacionado altos niveles de ansiedad con un aumento del tono
dopaminérgico y noradrenérgico, sin embargo paradógicamente estos bajan regulando el
sistema serotoninérgico.
2. La familia 5- HT2, tanto en su subtipo 5-HT2A como en el 5- HT2C, tiene implicaciones
similares a los receptores 5- HT6, a saber, gran afinidad por fármacos psicotrópicos como el
LSD, y por tanto su activación provoca sintomatología esquizofrénica (en los
esquizofrénicos la serotonina y la dopamina están a niveles muy altos). Los fármacos que
los tienen como diana, junto al mismo recptor 5- HT 6, son antagonistas, se conocen como
antipsicóticos atípicos y producen reducción de los síntomas psicóticos, anergia y
anhedonia.
3. Los receptores 5- HT3 tienen gran importancia en los tratamientos de cáncer con
quimioterapia. Estos tratamientos facilitan la liberación de serotonina por las células
enterocromafines, que difunde a nivel central y activa los centros quimioreceptores a nivel
hipotalámico, donde precisamente se encuentran los receptores 5- HT3, que desencadenan
vómitos y nauseas. Por tanto estos receptores median la acción facilitador a de la serotonina
sobre el centro hemético, y por tanto los fármacos coadministrados en estos tratamientos
son antagonistas 5- HT3.
4. Los receptores 5- HT4 se encuentran como heteroreceptores, facilitando la liberación de
dopamina en corteza y límbico, y su hiperactividad mediada por agonistas farmacológicos
facilita los procesos cognitivos, como memoria a corto y largo plazo.
-42-
2.2 Sistema serotoninérgico y depresión

En la depresión baja el tono del sistema serotoninérgico, pero también del noradrenérgico y
el dopaminérgico. Para aumentar el tono de estos sistemas se utilizan iMAOs, que al disminuir su
metabolismo aumenta los niveles de serotonina, dopamina y noradrenalina.
3. Vías serotoninérgicas
Bajo el cuarto ventrículo existen nueve núcleos del Rafe donde se localizan casi todas las
neuronas serotoninérgicas, del B1 al B9:
• El B8 y el B9 integran los núcleos del Rafe mediales.
• El B6 y el B7 forman los núcleos de Rafe dorsales.
• Los núcleos del B1 al B5 son más caudales, y proyectan vías hacia el bulbo, la médula
espinal (principalmente el B3) y el cerebelo.
Y desde estos núcleos se proyectan las diferentes vías serotoninérgicas:
1. Las vías ascendentes parten de los núcleos del Rafe mediales y dorsales, e inervan en
general todas las estructuras del cerebro anterior:
a) Los núcleos del Rafe dorsales (B6 y B7) inervan áreas del control motor (sobretodo el
estriado), el hipotálamo, tálamo y corteza.
b) Los núcleso del Rafe mediales (B8 y B9) inervan principalmente las estructuras
límbicas, y además las áreas del control motor (destacando también el estriado), el
hipotálamo, el tálamo y la corteza, como los dorsales.
Hay una importante interacción nerviosa entre los núcleos dorsales y mediales, que regulan
su actividad, y además a ellos llegan aferencias de los principales sistemas moduladores:
a) De vías dopaminérgicas que parten del área tegmental ventral.
b) De vías colinérgicas con origen en el núcleo vestibular.
c) De vías noradrenérgicas del locus ceruleus.
2. La vía cerebelar parte de los núcleos caudales (B1 – B5) y se proyecta al cerebelo.
3. La vía propiobulbar, que parte también de los núcleos caudales (B1 – B5) y se proyecta al
bulbo.
4. Por último la vía medulo espinal, que parte sobretodo de B3 e inerva la médula.
3.1 Núcleos del Rafe dorsales

Como ya se ha dicho incluye los núcleos B6 y B7, e inerva al estriado, el tálamo, el
hipotálamo, la corteza, y en baja medida también el límbico. Sus fibras son muy finas, con
varicosidades pequeñas, muy sensibles a neurotóxicos (si se administra el neurotóxico 5- 7-
dihidroxitriptamina estas fibras pierden la función) y con gran presencia de los receptores 5- HT 1A
(autoinhibitorios). Se denominan terminales tipo D (de dorsal).
1. En el estriado regula el comportamiento motor.
2. El el tálamo regula el flujo de las señales auditivas, táctiles y sensoriales implicadas en la
sensación de dolor.
-43-
3. En el hipotálamo participa en la regulación neuroendocrina, el control de los centros

termoreguladores y de la ingesta, y dentro del núcleo supraquiasmático en la regulación
circadiana.
4. En la corteza participa en la regulación del sueño/ vigilia.
3.2 Núcleos del Rafe mediales

Este grupo integra los núcleos B8 y B9, e inervan el sistema limbico, el estriado, el tálamo, el
hipotálamo y la corteza. Sus fibras son gruesas, muy mielinizadas, con grandes varicosidades,
resistentes a neurotóxicos y prácticamente exentas de autoinhibición; se denominan fibras M.
1. En el sistema límbico participan en el control de las emociones y de procesos cognitivos
(sobretodo la memoria).
2. En la corteza modula procesos cognitivos (a diferencia de los dorsales, que controlaban el
sueño/ vigilia)
3. En el hipotálamo, como los núcleos dorsales controlan la ingesta, la secreción hormonal y
los ritmos circadianos (en el núcleo supraquiasmático).
3.3 Funciones de las vías serotoninérgicas

Los núcleos del Rafe tiene una descarga lenta y más o menos regular de 3 potenciales de
acción/ segundo, debido a un periodo refractario largo. De esta forma mantienen el tono basal de
actividad del sistema nervioso, a medida que aumenta el sueño baja la frecuencia de descarga, y en
sueño REM se paraliza. Con esto coordina todas las actividades del sistema nervioso:
1. En cuanto a las funciones neuroendocrina, aumenta la liberación de ACTH, prolactina
(PRL) y hormona de crecimiento (GH).
2. En lo referente a la ingesta alimentaria las implicaciones son complejas. Por un lado hay
mucha bibliografía con PCP (inhibe la síntesis) y 5- 7- hidroxitriptamina (mata los
terminales de las fibras D), y se ha descrito que tanto las alteraciones de los núcleos dorsales
como mediales aumentan la toma de alimento. Funcionalmente estas vías activan el centro
de la saciedad que inhibe al centro de la ingesta; con la disfunción de estas vías no se activa
el centro de la saciedad, y por tanto no se inhibe el centro de la ingesta. Por otro lado se
comprueba que si baja la recaptura de serotonina (aumentan los niveles de serotonina), o si
se administran agonistas 5- HT2C disminuye la toma de alimento, habiendo un
comportamiento anoréxico. La anorexia es más frecuente en hembras que en machos, y al
parecer esto es debido a los niveles de estrogenos en interacción precisamente con el sistema
serotoninérgico. Así los estrógenos modulan a la baja el número de SERT presentes en el
cerebro.
3. También están implicados en la regulación de la sensación dolorosa a dos niveles:
a) Las vías que parten del núcleo del Rafe dorsal e inervan el tálamo controlan el flujo de
señales sensoriales dolorosas.
b) La vía medulo espinal está implicada en la nocicepción gracias a receptores 5- HT3,
donde modulan la liberación de sustancia P.
4. Controlan los ritmos circadianos debido a las aferencias del hipotálamo, concretamente el
núcleo supraquiasmático por los núcleos del Rafe dorsales y mediales.
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5. Regulan los patrones sueño/ vigilia, debido a las aferencias del núcleo del Rafe dorsal a la
corteza. Esto se debe a que en condiciones de actividad tranquila y reposada muestran baja
actividad, y en fase REM la actividad cesa.
6. Modulan pautas comportamentales, de esta forma los núcleos del Rafe dorsales en sus
inervaciones al estriado inhiben la actividad motora, y el general un aumento del tono
serotoninérgico baja la conducta sexual.
7. En el hipotálamo los núcleos del Rafe dorsales producen un control de la temperatura en
los centros termoreguladores, aumentándola a través de receptores 5- HT2 y reduciéndola a
través de receptores 5- HT1A.
8. Por último el tono serotoninérgico modula los estados de ánimo y percepción, participando
en la ansiedad, la depresión y la esquizofrenia.
a) En la esquizofrenia están relacionados sobretodo los receptores 5- HT6, con gran
implicación además del sistema dopaminérgico.
b) La ansiedad se relaciona con un aumento del tono serotoninérgico, de esta forma
agonistas 5- HT1A son ansiolíticos y agoniastas 5- HT2 son ansiogénicos.
c) En la depresión se observan alteraciones de los sistemas noradrenérgico y serotonérgico.
4. Glándula pineal
En la glándula pineal la serotonina es precursora de melatonina. De esta forma, tiene lugar
la biosíntesis de serotonina a partir de triptófano, pero una vez sintetizada será sustrato de la 5-
hidroxitriptamina- N- acetiltransferasa, que transfiere al grupo amino del neurotransmisor un
grupo acetil, generando N- acetilserotonina. Posteriormente la 5- hidroxiindol- O-
metiltransferasa transfiere un grupo metilo al hidroxilo del grupo indol de la N- acetilserotonina,
generando melatonina. La melatonina tiene numerosas actividades, como antioxidante, hipnótica y
sedante. En vertebrados tiene función reproductora como antiandrogénico, bajando el deseo
sexual generalmente en animales con reproducción estacional.
Sus niveles aumentan en oscuridad y disminuyen en luz, esto se debe a que la primera
enzima de su porción de ruta exclusiva, la 5- hidroxitriptamina- N- acetiltransferasa se activa por
fosforilación de la PKA, controlada por el sistema noradrenérgico. Con la acción de la luz en la
retina baja el tono del sistema noradrenérgico hacia la glándula pineal y viceversa, donde existen
receptores α1 y β acoplados a Gs, y por tanto responsables de la activación de la adenilato ciclasa, y
por tanto de la actividad de la PKA. Secuencialmente cuando hay baja el sistema noradrenérgico y
por tanto la PKA no está activa, y no se sintetiza melatonina; por contra, en ausencia de luz la PKA
está activa y facilita la ruta de formación de melatonina. Así, en animales con reproducción
estacional son susceptibles al descenso de luz invernal que aumentan su tono de melatonina, con el
consiguiente efecto gonadotrópico.
En los humanos con la oscuridad aumenta la melatonina, y por tanto explica su papel
sedante e hipnótico.
-45-
TEMA 7: HISTAMINA
1. Generalidades del sistema histaminérgico
1.1 Biosíntesis, almacenamiento y eliminación de la hendidura sináptica

A nivel periférico es producida por las glándulas grásticas, macrófagos y basófilos; y a nivel
central es producida por neuronas histaminérgicas. Se trata de una amina con un grupo imidazol,
sintetizada en un solo paso de descarboxilación a partir de la L- histidilna por la histidil
descarboxilasa. A su vez L-histidina accede al sistema nervioso central por medio de
transportador de aminoácidos aromáticos neutros, compitiendo por la entrada por la tirosina de
las catecolaminas y el triptófano de la serotonina. Los niveles de histamina dependen de la cantidad
de sustrato y de la actividad de la hitidil descargoxilasa, por tanto la enzima está en niveles
subsaturantes y aumenta su eficacia catalítica al ser fosforilada por PKA. El producto de la ruta,
la histamina, no ejerce ningún efecto directo en su producción, aunque si cabe destacar una acción
indirecta por unión a autoreceptores presinápticos, concretamente a los H3, que controlan la
descarga y producción de histamina.
A medida que se sintetiza la histamina
debe ser inmediatamente introducida en
vesículas para evitar su degradación, para ello
se sirve del VMAt2, tal y como ya vimos con
el resto de monoaminas, un transportador que
realiza un simporte con H+ que a su vez
implican la acción de una ATPasa.
En cuanto a la recaptura, no se le
conoce transportador de recaptura en células
nerviosas, por tanto en lo que a estas respecta
ha de ser metabolizada en la brecha sináptica;
si existe sin embargo un transportador de
recaptura a nivel glial. Ilustración 22: Síntesis y metabolismo de la histamina
1.2 Metabolismo de la histidina

A nivel del sistema nervioso será sustrato de la Histamina metiltransferasa, que metilará
en presencia de S- adenosin metionina al neurotransmisor en la posición 2 del grupo imidazol,
generando así tele- metilhistamina.
Histamina + S- adenosil metionina → tele- metilhistamina + S- adenosil homocisteína
Ahora la tele- metilhistamina es sustrato de la MAO B, ligada a las membranas de las
mitocondrias de la glía dando el tele- metilimidazol ácido acético (t- MIAA) (previo un paso de
fomación del aldehido correspondiente, el tele- metilimidazol acetaldehido), el principal metabolito
del sistema histaminérgico central. Por tanto el turnover del sistema, que mide la actividad de las
neuronas histaminérgicas es el cociente entre tele- metilimidazol ácido acético/ histamina.
Tele- metilhistamina → tele- metilimidazol ácido acético
En el sistema nervioso periférico se da otra vía, que comienza con la acción de la diamino
-46-
oxidasa, que desamina oxidativamente al neurotransmisor formando imidazol ácido acético (IAA)
(previo un paso de formación de imidazol acetaldehido). Sin embargo se ha visto que también hay
imidazol ácido acético en el cerebro, para lo que se plantean dos hipótesis:
• El imidazol ácido acético podría atravesar la barrera hematoencefálica.
• Podría haber una transaminación de la histidina, que generaría imidazol pirúvico, y este
el imidazol ácido acético. En este sentido el turnover más correcto para el sistema sería
(tele- metilimidazol ácido acético + imidazol ácido acético)/ histidina.
Los propios metabolitos del sistema histaminérgico son capaces de regular la actividad
GABAérgica:
1. El imidazo ácido acético en el sistema nervioso central aumenta el tono del sistema
GABAérgico a través de dos estrategias:
a) Se une a los transportadores GABAérgicos, inhibiendo la recaptura del
neurotransmisor inhibitorio.
b) También puede unirse a los mismos receptores de GABA generando cambios
alostérico que aumentan la afindiad por las benzodiacepinas, que a su vez potencian la
apertura de los receptores ionotrópicos de GABA (GABAA).
2. El tele- metilimidazol ácido acético baja la afinidad del receptor GABAA por las
benzodiacepinas, disminuyendo por tanto la actividad GABAérgica.
1.3 Pools de histamina

En el organismo hay dos pools de histamina, debido a su presencia central y sistémica:
• Un pool de turnover lento y constante debido a la síntesis de los mastocitos.
• Un pool de turnover alto y con constante, correspondiente a la actividad neuronal.
2. Receptores de histamina
Se han descrito cuatro tipos de receptores de histamina, todos ellos metabotrópicos:
• Dos despolarizantes y siempre postsinápticos, el H1 y H2:
◦ El receptor H1 está acoplado a proteína Gq/11, y por ende activa la PLC (fosfolipasa C)
que rompe el PIP2 en DAG e IP3. Se encuentra en hipotálamo, tálamo y corteza.
◦ El receptor H2 está acoplado a proteína Gs, activa la adenilato ciclasa y se encuentra
principalmente en corteza.
• Dos inhibidores, el H3 y H4:
◦ El receptor H3, situado tanto presináptico como postsináptico está acoplado a proteína
Gi, siendo su respuesta la inhibición de la adenilato ciclasa, que a su vez baja los niveles
de AMPc y consiguientemente bloquean la actividad de la PKA. Se trata de un receptor
con múltiples implicaciones, a nivel presináptico modula a la baja la actividad de la
hitidil descarboxilasa, disminuyendo la síntesis de histamina, y también se puede
encontrar como heteroreceptor en otras neuronas monoaminérgicas y colinérgicas,
disminuyendo en todas ellas la exocitosis; además tiene gran implicación en la retención
de la memoria, pues potencia las rutas de las MAP kinasas y se encuentra en las células
-47-
piramidales de CA3.
◦ El receptor H4 también está acoplado a proteína Gi, principalmente a nivel
postsináptico, y se encuentra fundamentalmente en el hipocampo.
Ilustración 23: Receptores de histamina
3. Vías histaminérgicas
Los somas de las neuronas histaminérgicas se encuentran en los núcleos tuberomamilares
del hipotálamo posterior, y de ahí se proyectan vías ascendentes, hacia el cerebro anterior, y
descendentes:
1. Las vías ascendentes inervan todos los núcleos del hipotálamo, el núcleo de la banda
diagonal, el séptum lateral, el estriado, el cortex, el sistema límbico (con gran inervación
del hipocampo y el núcleo accumbens) y la sustancia nigra en menos cantidad.
2. Las vías descendentes, que inervan el bulbo y la médula.
3.1 Funciones de las vías histaminérgicas

1. En la toma del alimento la histamina suprime el apetito activando el centro de la saciedad
a través de receptores H1, de hecho pare que la leptina media su función a través de la
histidina. Como ya vimos la serotonina por otro lado activa el núcleo del hambre.
2. En el hipotálamo regula la secreción de ACTH y β-endorfinas (sensación de placer), y la de
hormonas hipofisiarias, como la oxitocina y la vasopresina.
3. También está implicada en los ciclos sueño/ vigilia. Hay una descarga muy grande a través
de receptores H1 en las neuronas histaminérgicas al despertar, y a medida que aumenta la
sensación de sueño se comprueba que disminuyen su actividad. Posiblemente esto se deba al
efecto de neuronas GABAérgicas. Esto explica el efecto sedante e hipnótico de los
antistamínicos, que como antagonistas bloquean los receptores H1 y la histamina no
mantiene el estado de vigilia. Los antistamínicos de nueva generación no atraviesan la
barrera hematoencefálica y su acción está restringida al sistema periférico.
4. También interviene en la función antinociceptiva, producida a través de los receptores H1,
-48-
y sobretodo los H2. Parece ser que la histamina media el efecto de la morfina, así los
opioides como la morfina liberan histamina que se une a H2 y disminuyen la percepción
dolorosa. En consecuencia tiene gran importancia en los efectos antinociceptivos del estrés.
Además, como ya se sabe a nivel periférico está implicado en las sensaciones de dolor e
inflamación
3.2 Implicaciones patológicas de la histamina

Actualmente se está estudiando la relación entre la histamina y determinadas patologías
como el Alzheimer, el síndrome de Down, la esclerosis múltiple... en estas patologías puede actuar
de varias maneras:
• Indirectamente, mediante cambios vasculares de la irrigación cerebral.
• Directamente, a través de su unión a receptores de NMDA, donde al parecer potencial la
acción del glutamato, aumentando la respuesta, lo que en ciertas condiciones puede implicar
excitotoxicidad.
Además, como ya se citó está implicado en procesos de aprendizaje (a través de receptores
H1) y consolidación de la memoria (mediante receptores H3).
4. Farmacología del sistema histaminérgico

1. Los fármacos más utilizados que interaccionan con este sistema son los antihistamínicos
contra alergias, que debido al bloqueo de receptores H1 producen también respuestas de
sedación.
2. Los antidepresivos tricíclicos, además de sus efectos en otros sistemas monoaminérgicos
bloquean los receptores H1, y por tanto impiden la actividad del centro de la saciedad, y
estimulan el apetito. En este sentido también se pueden utilizar fármacos antagonistas
selectivos H3, que aumentan la liberación de histamina (impidiendo el bloqueo que ejerce
H3), y por tanto estimulan la saciedad.
3. Se utilizan agonistas H3, disminuyen el tono histaminérgico, en alteraciones de sueño por
sus efectos sedantes, y en desórdenes cognitivos por sus efectos en la consolidación de la
memoria a través de las MAP kinasas.
4. En la epilepsia se utilizan antagonistas histaminérgicos.
5. Por último se emplean agonistas H2 para paliar la percepción del dolor.
-49-
TEMA 8: NEUROTRANSMISORES AMINOACÍDICOS

INHIBIDORES I – GABA
1. Generalidades de los neurotransmisores aminoacídicos

Existen dos grandes grupos de neurotransmisores aminoácidos:
• Neurotransmisores aminoácidos inhibitorios, donde se encuentran el GABA y la glicina.
• Neurotransmisores aminoácidos excitatorios, con el glutamato,
2. Generaliades del sistema GABAérgico

Fue descubierto en 1950 en el sistema nervioso central, donde presenta una gran ubiquidad y
grandes concentraciones, hasta tal punto que en el tálamo hablamos de concentraciones de μM/l,
unas 1000 veces superior a las monoaminas. Se ha relacionado con muchas patologías, como la
ansiedad, la esquizofrenia, los desórdenes de sueños, enermedades motoras (Parkinson,
Huntington...), alcoholismo...
2.1 Biosíntesis, metabolismo y almacenamiento

El precursor del GABA es la glucosa, que entra como piruvato en el ciclo de Krebs, uno de
cuyos intermediarios es el α-cetoglutarato. El α-cetoglutarato por la acción de la GABA
transaminasa es transaminado en la mitocondria a ácido glutámico, que por la acción de la GAD
(principal marcador de las neuronas GABAérgicas) es descarboxilada a GABA o γ- ácido
aminobutírico.
En lo referente al metabolismo, el GABA es
transaminado por la GABA transaminasa a succinil
semialdehido, que a su vez será oxidado al ácido
correspondiente por la succinil semialdehido
deshidrogenasa, el ácido succínico, en un paso en el
que a su vez se reduce una molécula de NAD a
NADH+. El ácido succínico es un intermediario del
ciclo de Krebs, y por tanto se integra en su paso
correspondiente del ciclo anfibólico.
A medida que el GABA se metaboliza, se
favorece la síntesis de ácido glutámico, dado que
ambos procesos están coordinados a nivel de la
GABA transaminasa, o dicho de otra forma,
metabolismo y síntesis están coordinados, lo que Ilustración 24: Síntesis y metabolismo del GABA
mantiene en equilibrio los niveles de GABA.
El 50% de la GAD está en forma de apoGAD, inactiva, y para activarse requiere estar
saturada PLP (piridoxal 5'- fosfato o vitamina B6), con lo que pasa a la forma holoGAD, activa.
Existen dos isoformas de GAD, codificadas por genes diferentes, que se diferencian en el tamaño
molecular, en la secuencia de aminoácidos y en la localización celular:
• La GAD65 se encuentra en los terminales, y tiene gran afinidad por el GABA, y más
-50-
afinidad que la GAD67 por el PLP. Forma el pool metabólico que es usado en condiciones
normales.
• La GAD67 está a nivel somatodendrítico, y forma el pool de reserva, normalmente no
activo.
El GAD65 por tanto es el relacionado con la síntesis del GABA vesicular, pero este
neurotransmisor también se puede formar por la vía de la glutamina con concurso de los astrocitos.
En la glía astrocitaria se encuentra la glutamina sintetasa, que sintetiza glutamina a partir de
glutamato. Posteriormente la glutamina pasa a las neuronas mediante un transportador específico, y
en las mitocondrias neuronales vuelve a glutamato por la acción de la glutaminasa. Ahora, como en
la vía anterior la el glutamato es descarboxilada por la GAD a GABA. Cabe destacar que la
glutamina sólo existe a nivel glial.
En cualquier caso el GABA a de ser transportado a las vesículas, y para ello utiliza un
transportador específico de GABA, el VGAt. Con el aumento de los niveles de Ca 2+ en el terminal
se da la exocitosis del GABA a la brecha.
2.2 Recaptura de GABA

El proceso de limpieza de la brecha sináptica es generalmente por recaptura, que puede
darse tanto en neuronas GABAérgicas como en astrocitos, y mediante diferentes transportadores
que utiliza para vencer el gradiente un simporte de 3 a 1 Na+ (generalmente 2) y Cl-.
1. El GAT 1 se encuentra en el sistema nervioso central y principalmente en neuronas.
2. El GAT 2 se localiza en hígado, riñon y en el cerebro principalmente en astrocitos.
3. El GAT 3 se encuentra en hígado y cerebro, donde además parece ser que es importante en
el desarrollo ontogénico.
4. El GAT 4 es el transportador neuronal por excelencia.
A modo de conclusión, en el cerebro adulto GAT 1 y GAT 4 son los transportadores
neuronales principales, y el GAT 2 glial.
2.3 Recapitulación I – GABA y astrocitos

El GABA liberado en la brecha es capaz de entrar en los astrocitos entonces a través del
GAT 2, en un simporte en el que también se internalizan 2 Na+ y 1 Cl-. Ya en el citoplasma de la
célula glial el GABA es metabolizada gracias a la acción de la GABA transaminasa, generando
succinil semialdehido. Posteriormente la succinil semialdehido deshidrogenasa oxida el succinil
semialdehido a succinato, de forma paralela a la reducción de NAD a NADH+. El succinato entra
en el ciclo de Krebs, de donde a su vez el α- cetoglutarato puede puede ser transaminado por la
misma GABA transaminasa de forma paralela a la síntesis de succinil semialdehido en glutamato.
Ahora el glutamato pasa a glutamina gracias a la glutamina sintetasa, que será transportada
gracias a transportadores específicos a las neuronas donde a nivel mitocondrial da glutamato con el
concurso de la catálisis por la glutaminasa. El glutamato sale de las mitocondrias y genera GABA
gracias a la GAD.
Como se puede inferir en el metabolismo del GABA todos los metabolitos se reutilizan, no
como sucede en las monoaminas y la acetilcolina antes vistos.
-51-
2.4 Recapitulación II – GABA y neuronas

La recaptura en las neuronas se da por el GAT 1 y 4 principalmente, y dentro de las células
nerviosas el neurotransmisor puede a su vez seguir dos vías:
1. Una vez recapturado en el citosol puede ser conducido directamente a las vesículas por la
VGAt, y por tanto ser reciclado.
2. También puede seguir la vía del metabolismo mitocondrial, donde es transaminado a
succinil semialdehido por la GABA transaminasa, que posteriormente es oxidado a
succinato por la succinil semialdehido deshidrogenasa, que en última instancia pasa al ciclo
de Krebs.
3. Receptores de GABA
Se han descrito dos tipos de receptores de GABA:
• Los receptores ionotrópicos, entre los que se encuentran GABAA y GABAC, postsinápticos.
• Los receptores metabotrópicos, representados por el GABAB, tanto presinápticos como
postsinápticos.
3.1 Receptores GABAA

Se trata de unos receptores postsinápticos con cinco subunidades similar a los receptores
nicotínicos colinérgicos, normalmente con la estequiometría 2α2βγ y que constituyen un canal de
Cl-, que pasa a favor de gradiente al interior hiperpolarizando la célula. Cada subunidad tiene 4
pasos transmembrana, con los dominios C-t y N-t extracelulares, siendo el C-t corto y el N-t muy
largo. Como sucedía en los receptores nicotínicos el paso M2 de todas las subunidades define el
poro del canal, y presenta aminoácidos neutros cargados positivamente para definir la especificidad
de carga del poro. Este receptor puede sufrir sensibilización por fosforilación en las subunidades β
y γ. El GABA, otros agonistas competidores como el muscimol, y los antagonistas competidores,
típicamente la bicuculina, se unen a las subunidades β en el dominio N-t.
A su vez hay varios isómeros que cada subunidad:
• De α1 a α6, con altos niveles de la subunidad α1 en el hipocampo, y gran concentración de α6
en las células granulares cerebelosas.
• De β1 a β4.
• De γ1 a γ3.
La combinatoria posible de todas estas subunidades de un gran número de posibles
receptores de GABAA. Este receptor se caracteriza además por tener una modulación alostérica muy
destacable que define la actividad del receptor en diferentes condiciones.
A) Modulación alostérica de los receptores GABAA

Existen diversos lugares donde se unen varios compuestos de forma alostérica, modulando
la acción del receptor:
• Los agonistas inversos y el peptido DBI (inhibidor de benzodiacepinas) se unen a la
subunidad α.
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• Las benzodiacepinas se unen a las subunidades α y β.

• Los barbitúricos, los neuroesteroides y el alcohol se unen a la subunidad β, y dado que
todos ellos son hidrofóbicos se unen a la zona transmembrana.
1. Las benzodiacepinas, los barbitúricos, los neuroesteroides y el alcohol van a potenciar la
actividad del receptor GABAA, aumentando el tiempo de apertura del canal en la
permeación del Cl-. En consecuencia estas sustancias son ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y
antiepilépticos.
2. El peptido inhibidor del diazepam o DBI, convulsivantes como la picrotoxina, y la
penicilina bajan la actividad del GABAA y por tanto son ansiogénicos. Cabe destacar los
siguientes puntos característicos de estos compuestos:
a) Se encuentra gran concentración de DBI en personas con depresión.
b) La picrotoxina y otros compuestos afines producen convulsiones debido a que bloqean la
acción inhibitoria del GABA.
c) La penicilina está cargada negativamente y es atraída por los aminoácidos con carga
positiva del canal del GABA, donde quedan retenidos obstruyendo el canal.
En cualquier caso sólo hay modulación endógena por neuroesteroides y PBI.
B) Modulación alostérica por neuroesteroides

Los neuroesteroides son derivados reducidos de la progesterona y de la corticosterona que
aumentan muchos la concentración en el cerebro en situaciones de estrés y durante el tercer
trimestre de preñez. Precisamente el descenso de los niveles después del parto tiene un efecto
ansiogénico que se correlaciona con los cuadros de ansiedad y depresión postparto.
C) Teoría de la GABA modulina para el mecanismo de acción de las benzodiacepinas

Según la teoría de la GABA modulina, en ausencia de benzodiacepinas la GABA modulina
se une al receptor GABAA y limita la unión del GABA, disminuyendo la actividad de los
receptores. En este sentido las benzodiacepinas facilitan la unión del GABA a su receptor
compitiendo con la GABA modulina.
3.2 Receptores GABAB

Son receptores metabotrópicos tanto presinápticos como postsinápticos, en general
inhibidores. Su mecanismo de acción varía en función de su localización:
• A nivel presináptico facilitan el cierre de canales de Ca2+, limitando sus niveles
intracelulares y por tanto la liberación de neurotransmisores del terminal. De esta manera,
como autoreceptores disminuyen la liberación de GABA, y como heteroreceptores
disminuyen la liberación de glutamato, monoaminas y péptidos.
• A nivel postsináptico incrementa la permeabilidad del K+, produciendo hiperpolarización
de la membrana que al parecer está relacionado con un aumento de la capacidad cognitiva.
3.3 Receptores GABAC

Los receptores GABAC son como los GABAA canales ionotrópicos permeables a Cl-. Se
-53-
trata de canales homopentaméricos compuestos por la subunidad ρ. Se encuentra únicamente en la

retina de vertebrados.
3.3 GABA y desarrollo

El GABA juega un papel fundamental en el desarrollo, donde se puede citar la siguiente
secuencia de sucesos:
1. En E0 se inicia la gestación.
2. En E8 se inicia la diferenciación sexual del cerebro.
3. En E13 aparece el GABAA con un papel excitatorio.
4. En el nacimiento comienza la expresión de GABAB
5. En PN7 el GABAA comienza a ser inhibidor en detrimento de su carácter excitador.
6. En PN10 el GABAA es totalmente inhibidor, y coincide con a finalización del periodo crítico
de diferenciación sexual del cerebro.
4. Vías GABAérgicas
Generalmente las sinapsis GABAérgicas son conexiones de interneuronas o neuronas de
axones cortos. Como tales, sólo se conocen 4 vías:
1. Del estriado a la sustancia nigra.
2. De la sustancia nigra al tálamo.
3. Del núcleo tegmental ventral a la cortez prefrontal.
4. De las células de Purkinje al núcleo vetisbular y el cerebelo.
Además el sistema límbico esta considerablemente inervado por el sistema GABAérgico,
sobretodo el hipocampo, el bulbo olfatorio y el cortex; y también destaca su presencia en el tallo
cerebral, principalmente el bulbo.
El GABA aumenta mucho sus niveles postmorten.
4.1 Funciones de las vías GABAérgicas

Teniendo en cuenta su presencia en los ganglios basales (las dos primeras vías citadas) se
deduce que el GABA tiene un papel importante en el comportamiento motor, que forma que
alteraciones en este sistema pueden provocar patologías motoras, tanto Párkinson como Corea de
Huntington.
También juega un papel importante en la instauración del sueño REM, así en la
protuberancia hay interneuronas GABAérgicas que mantienen a neuronas noradrenérgicas/
serotoninérgicas inactivas, sin activar ni la vía ascendente (cambios en el encefalograma) ni
descendente (atonía muscular) del sueño REM. Con la inactivación de las neuronas GABAérgicas,
se desinhiben las neuronas noradrenérgicas/ sertoninérgicas y se proyectan las vías que desembocan
en el sueño REM.
Además el sistema GABAérgico se encuentra asociado a otras patologías, por ejemplo en la
esquizofrenia disminuye la actividad GABAérgica y en la epilepsia los niveles de la coenzima PLP
son bajos (por tanto la actividad de la GAD disminuye y la producción de GABA es baja).
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INHIBIDORES II – GLICINA
1. Generalidades del sistema glicinérgico

No se trata de un aminoácido esencial, de hecho interviene en el metabolismo de los
aminoácidos, de los ácidos nucleicos..., y también hay una serie de neuronas glicinérgicas que la
sintetizan.
1.1 Biosíntesis, almacenamiento y recaptura de glicina

Hay dos vías de producción de glicina:
1. A partir de la serina por la acción de la
serina deshidrogenasa, que
directamente genera glicina.
2. Con glioxilato como precursor por una
transaminación llevada a cabo por la
glicina α- cetoglutarato transaminasa,
en presencia de glutamato.
Una vez sintetizada se une a un
transportador vesicular, similar al de GABA pero
con 10 pasos transmembrana, que lo transporta Ilustración 25: Síntesis de glicina
al interior de las vesículas de secreción en contra
de gradiente, sirviéndose de un antiporte de H+ generado por una ATPasa. Como el resto de
neurotransmisores será liberado a la brecha en un proceso exocitótico dependiente de Ca 2+, y la
correspondiente limpieza de la brecha se da por recaptura tanto glial como neuronal. Se han clonado
dos transportadores de glicina de alta afinidad:
• GLYT 1, presente principalmente en astrocitos.
• GLYT 2, localizado en neuronas.
Como el resto de proteínas de recaptura funcionan acoplados a un simporte de Na + y Cl-,
concretamente a razón de 2 Na+ y 1 Cl-. Una vez dentro de las células puede integrarse en distintas
rutas metabólicas o puede reciclarse a vesículas de secreción.
2. Receptores de glicina
La glicina se une a receptores específicos ionotrópicos que constituyen un canal de Cl-.
Estos receptores tienen una estructura pentamérica de subunidades α y β, cada una con un grupo N-t
largo donde se une la glicina así como su antagonista por excelencia, la estricnina (utilizada como
raticida). Existen cuatro isoformas de subunidad α, de la α1 a la α4:
• Las subunidades α1 y α3 aparecen en adultos.
• La subunidad α2 está presente durante el periodo neonatal.
Se han descrito también receptores de glicina homoméricos, pero exclusivamente de
-55-
subunidades α.
Por último se ha observado que los receptores de glicina están asociados a gefirina, que a su
vez interacciona con el citoesqueleto, y por tanto permite que los receptores estén estables a nivel
de la membrana, y favorecen su agrupamiento.
3. Funciones del sistema glicinérgico

La glicina se localiza principalmente a nivel de la médula espinal regulando las
motoneuronas, así con la entrada del sueño REM estas neuronas son activadas y producen la atonía
muscular. De esta forma, con la administración de estricnina se inhibe la función glicinérgica que
conducen a una serie de espasmos que pueden acabar con un fallo respiratorio.
También la glicina es un agonista de los canales NMDA que aumenta su frecuencia de
apertura, y cuyo lugar de unión en estos canales no es sensible a estricnina. Se han propuesto dos
hipótesis para el mecanismo de acción de este aumento de frecuencia de apertura:
1. Podría prevenir la desensibilización.
2. Pero lo más aceptado es que acorta el periodo de desensibilización, minimizando de esta
manera directamente la frecuencia de descarga.
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INHIBIDORES – TAURINA
1. Generalidades del sistema taurinérgico

La taurina es un aminoácido no esencial presente en todas las
células del organismo, y especialmente abundante en el sistema nervioso
(sobretodo en el desarrollo) y en el hígado.
1.1 Biosíntesis, liberación y recaptura de taurina.

Ilustración 26: Taurina
En general la taurina se sintetiza a partir de cysteina, que será
oxidada por la cystendioxidasa (CDO) generando cysteín sulfanato, que será descarboxilada por
la cysteín sulfanato descarboxilasa (CSDA) dando hipotaurina y una molécula de CO2. Por
último la hipotaurina será oxidada por la hipotaurina deshidrogenasa (CDA) dando taurina, que
se encuentra por el citoplasma de toda la célula, en soma dendritas, axones y terminal.
Cysteína → Cysteín sulfanato → hipotaurina → taurina
En la síntesis descrita es necesaria la cooperación de tanto neuronas como astrocitos, así el
primer paso de la ruta, la oxidación de cysteina a cysteín sulfanato es neuronal, y los otros son
gliales; de hecho no existe hipotaurina deshidrogenasa en las neuronas.
Tras la síntesis no será liberada por exocitosis dependiente de Ca 2+, como los
neurotransmisores canónicos, sino por alguna estrategia no conocida, de la cual destacan algunas
teorías:
• Por movimiento de taurina del interior celular al exterior por un canal de Cl-, que a su vez
para activarse necesita de la activación de los receptores de NMDA. Así, secuencialmente
llega el glutamato y activa los receptores de NMDA, por los cuales accede Ca2+ a la célula, y
este Ca2+ activa el canal de Cl- que permea taurina.
• A través de la propia proteína de recaptura, que cuando se colapsa el gradiente iónico da un
movimiento de Na+, Cl- y taurina al exterior, funcionando a la inversa.
En cualquier caso una vez liberada a la brecha es eliminada según dos estrategias diferentes:
1. Por difusión, gracias a un gradiente favorable.
2. Con el concurso de transportadores de recaptura tanto gliales como neurales, de los
cuales se han descrito tres tipos:
a) TAUT 1, con una KM muy baja, del orden de μM, y por tanto alta afinidad y baja
capacidad.
b) TAUT 2, con características similares al TAUT 1, alta afinidad y baja capacidad.
c) TAUT 3, con una KM del orden de mM, que define un transportador de baja afinidad y
gran capacidad.
Todos estos transportadores realizan un simporte de 2 Na+ y 1 Cl-, además de la taurina,
hacia el interior celular, y su regulación por fosforilación va ha ser muy importante. Así, la
PKC y sobretodo la PKA son capaces de fosforilar a los transportadores en residuos del
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dominio N-t y en otros dominios citoplasmáticos, con los que disminuye la acción del
transportador. Este fenómeno tiene objeto de coordinar la recaptura con la liberación, de esta
forma cuando hay despolarización y se da la liberación del neurotransmisor, también se
activan las proteín kinasas que bloquean la recaptura.
Una vez recapturada en el citoplasma de las células se inactiva, y finalmente será eleminada
sin metabolizar, conjugada por sales biliares en forma de taurocolatos.
2. Receptores y funciones de taurina

No existen receptores específicos para la taurina, y con esta característica ya rompe la
segunda condición que implican los neurotransmisores, recapitulando:
1. No se libera por exocitosis.
2. No presenta receptores específicos.
Es capaz de unirse a los receptores de GABA y de glicina:
• Funciona como ligando endógeno de los receptores de glicina, sobretodo en el desarrollo
encefálico y en el núcleo supraóptico, el hipocampo y el córtex, donde es capaz de
generar respuestas a concentraciones del orden μM. De hecho si disminuyen las
concentraciones de taurina en el desarrollo se observan patologías precisamente en estas
regiones (núcleo supraóptico, hipocampo y córtex).
• En cuanto a los receptores de GABA, se une a receptores de GABAA que presentan la
subunidad α2 en el hipocampo, la sustancia nigra y el estriado, pero para ello requiere
altas concentraciones; y también con alta afinidad a receptores GABA A del tálamo con
estequiometría completa de α,β y γ.
Sin embargo, la zona del cerebro con mayor concentración de taurina son las células
secretoras de la hipófisis y el hipotálamo.
2.1 Otras funciones del sistema taurinérgico

Aunque según las afinidades descritas se trata de un neuroinhibidor, también se observa su
presencia en los termales glutamatérgicos donde parece que potencia la transmisión sináptica. A
esta potenciación se le denomina LLPTAU. Para esta implicación la taurina se colocaliza con el
sistema glutamatérgico, por ejemplo en el hipocampo donde principalmente se la encuentra en CA1,
CA2 y giro dentado.
3. Implicaciones de la taurina
La taurina tiene las siguientes implicaciones:
• Además de lo visto, la taurina tiene papel antioxidante, así, con un aumento de radicales
libres aumenta la taurina, y por eso, dado que con el envejecimiento disminuyen los niveles
de GSH (glutatión) se complementa la dieta con taurina.
• Como vigorizante se usa en bebidas energéticas como el Red Bull, por su papel a nivel de
las terminales glutamatérgicas.
• También se utiliza en intoxicaciones por plomo, que afectan en gran medida al hipocampo
alterando los procesos cognitivos.
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• En enfermedades neurodegenerativas como el Párkinson y el Alzheimer baja los niveles

de taurina en los ganglios basales. Actualmente se está estudiando su implicación en el
Párkinson, donde con la administración de L- DOPA se recuperan las concentraciones de
todos los neurotransmisores salvo de taurina.
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EXCITADORES – GLUTAMATO Y ASPARTATO
1. Generalidades del sistema glutamatérgico
El glutamato se trata de un aminoácido de gran ubicuidad en el sistema nervioso central,
donde se encuentra en grandes concentraciones como neurotransmisor excitatorio. Aún así tan sólo
el 33% del glutamato del sistema nervioso funciona como neurotransmisor, el resto tiene otras
funciones como metabolismo de proteínas, detoxificación de amoniaco, transaminación...
Este sistema es objeto de muchos estudios dado que el glutamato puede ser además tóxico,
mediando procesos de excitotoxicidad e implicado en procesos de iquemia, donde en cualquier caso
el daño se debe a une exceso de glutamato. También destaca su implicación en patologías como la
epilepsia, el Párkinson y otras patologías cognitivas.
Como introducción, se le pueden citar a este sistema las siguientes implicaciones:
• El control motor.
• El control emocional.
• Procesos cognitivos.
• La plasticidad en el desarrollo embrionario y en la vida adulta.
1.1 Biosíntesis y almacenamiento de glutamato

En general las rutas de síntesis
concernientes al glutamato son comunes al
GABA. El glutamato se puede formar por dos
vías:
• Por transaminación de α- cetoglutarato
por la GABA transaminasa.
• Por la vía de la glutamina. Este
metabolisto es producido por células
gliales, donde se localiza la enzima
glutamina sintetasa, que pasa el mismo
glutamato (recapturado o con origen el la
transaminación del α- cetoglutarato) a
Ilustración 27: Síntesis de glutamato
glutamina, que a su vez en trasportada a
las neuronas donde revertirá a glutamato en las mitocondrias por la glutaminasa.
Las transaminasas se localizan en el citosol y en la matriz mitocondrial, ligada a la cara
interna, pero casi el 90% del glutamato producido lo hace en las mitocondrias. Posteriormente el
glutamato se puede transformar en aspartato, y a su vez el aspartato formado a partir de glutamina
se puede transformar en glutamato.
Una vez sintetizado acabará en el citosol, donde a su vez podrá llevar varias vías:
1. Podrá ser conducido a vesículas por un transportador de gran afinidad por aspartato y
glutamato, el VGLUt, donde se almacenan estos neurotransmisores hasta su exocitosis. En
-60-
el interior de las vesículas también encontramos Zn2+, que entra por un transportador
específico denomminado VtZn3, y por tanto en la exocitosis se libera glutamato y el metal,
que ejerce un efecto modulador muy importante en las rutas glutamatérgicas.
2. En las células gliales el glutamato puede pasar a glutamina debido a la presencia de la
glutamina sintetasa, que requiere para la catálisis el gasto de una molécula de ATP obtenida
de la glicolisis. Tras esto la glutamina podrá ser transportada a las neuronas, y transformado
en glutamato por la glutaminasa. En este sentido el glutamato ejerce un efecto inhibidor
sobre la misma glutaminasa, controlando de esta manera en parte su síntesis.
3. En neuronas gabaérgicas el glutamato acaba formando GABA.
4. Puede formar la proteína glutatión (GSH).
1.2 Eliminación de glutamato de la brecha

Una vez liberado el glutamato debe ser rápidamente limpiado de la brecha sináptica, para lo
cual se utilizan dos mecanismos:
1. Difusión, a favor de un gradiente de concentración.
2. Mediante transportadores de recaptura, tanto en las neuronas como en la glía. Se
encuentran cinco tipos de transportadores de glutamato en estos dos tipos celulares, que
pueden ser de alta y baja afinidad. En general presentan los dominios C-t y N-t
extracelulares, con de 6 a 8 pasos transmembrana, y realizan un cotransporte en el que
entran 3 Na+ y glutamato y sale K+ y OH-.
a) En humanos se encuentran los EAAT 1 – EAAT5:
i. EAAT 1 es un transportador de baja afinidad que se encuentra sobretodo en células
gliales.
ii. EAAT 2 es un transportador también de baja afinidad que se localiza tanto en
neuronas como en glía, y además también es capaz de unir glutamina.
iii. EAAT 3 es un transportador de glutamato de alta afinidad y exclusivamente
neuronal.
iv. EAAT 4 se encuentra en las neuronas de Purkinje, en el cerebelo.
v. EAAT 5 se localiza en la retina.
b) En ratas aparecen otros receptores, que en general son similares a algunos presentes en
humanos:
i. El GLAST es similar al EAAT 1, por tanto de baja afinidad y localizado en células
gliales.
ii. El GLT es similar al EAAT 2, de baja afinidad, neuronal y glial, y capaz de movilizar
glutamina.
iii. EAAC1 es similar a EAAT 3, un transportador de alta afinidad neuronal.
Todos estos transportadores son enantioselectivos, es decir, solo transportan L- glutamato,
sin embargo son capaces de transportar tanto L- aspartato como D- aspartato.
Una vez recapturado el glutamato puede seguir varias vías, algunas de las cuales ya citadas:
1. Puede ser encapsulado en vesículas de nuevo, con concurso del transportador VGLUt.
-61-
2. En células gliales puede ser transformado en glutamina.

3. Puede ser sustrato de la GAD en neuronas GABAérgicas, dando GABA.
4. Por último puede ser transaminado o oxidado a α- cetoglutarato, y entrar en el ciclo de
Krebs para servir como fuente de energía a las neuronas glutamatérgicas.
2. Receptores de glutamato
Existen dos grandes familias de receptores de glutamato:
• Receptores ionotrópicos, todos ellos con respuestas activadoras.
• Receptores metabotrópicos, que pueden mediar tanto respuestas activadoras como
inhibidoras.
2.1 Receptores ionotrópicos

Existen tres grandes familias de receptores ionotrópicos, denominadas en función del
agonista sintético:
1. Receptores de kainato, con afinidad por el ácido kaínico, compuesto empleado para crear
modelos de epilepsia.
2. Receptores de AMPA, que tienen afinidad por el α- amino, 3- hidroxi, 5- metil, 4- isosazol
propiónico.
3. Receptores de NMDA, con afinidad por el N- Metil, D- Aspartato, característicos por
permear principalmente Ca2+.
Kainato, AMPA y NMDA son por tanto compuestos sintéticos, y normalmente los receptoers
de AMPA y kainato se suelen denominar no NMDA. Generalmente receptores NMDA y no NMDA
colocalizan en las neuronas glutamatérgicas, lo que define que estas neuronas tengan potenciales de
acción con varios componentes:
• La activación de los receptores de AMPA genera
el componente precoz del potencial de acción, se
les denomina canales de baja conductancia y
permean principalmente Na+ y K+.
• La activación de los receptores de NMDA genera Ilustración 28: Potencial de acción compuesto de las
el componente del potencial de acción neuronas glutamatérgicas
postsináptico lento, y conduce a la apertura
de los canales denominados de alta
conductancia que permean principalmente
Ca2+.
En cualquier caso todos estos receptores son
tetraméricos, con todas las subunidades de tres
pasos transmembrana más una hélice que tan sólo
atraviesa la hemimembrana interna. Sus dominios
N-t son largos, glicosilados, extracelulares y
definen, junto con el loop extracelular el sitio de
unión de los agonistas; el dominio C-t es
Ilustración 29: Subunidad del receptor de AMPA
-62-
intracelular y sensible a fosforilación que inactiva el canal. El poro que forman las cuatro
subunidades está tapizado por el primer paso transmembrana, y el sitio Q/R del segundo loop
intracelular define el catión que deja pasar el canal.
A) Receptores NMDA
Estos receptores tienen tres tipos de subunidades:
• La NR1, con 7 isoformas.
• La NR2 con 4 isoformas.
• La NR3 con una sóla isoforma.
Se pueden dar varias de las combinaciones posibles, pero los únicos receptores homómeros
son los NR1. Estos receptores presentan una serie de lugares de unión a diferentes compuestos que
especifican su apertura, así como activadores tenemos:
1. Un lugar de unión al agonista,
generalmente glutamato.
2. Un lugar de unión al coagonista, la
glicina, no sensible ni a estricnina ni a β-
alanina (como si sucede en los receptores
de glicina), pero al que si se unen otros
aminoácidos como la taurina o la serina.
Para la apertura del canal se requiere la
unión tanto del agonista como del
coagonista.
3. Un lugar de unión para poliaminas,
activadores pero no necesarios para la Ilustración 30: Sitios de unión del receptor de NMDA
activación. Las principales poliaminas
que se unen a este lugar son la espermina y la espermidina. Este sitio a sido ampliamente
estudiado pues un incremento de poliaminas, como sucede en los ictus aumenta la actividad
del canal y desemboca en excitotoxicidad.
Y como inhibidores:
4. Un lugar de unión a Mg2+, que marca la actividad del canal, pues en condiciones normales,
sin despolarización (a -65 mV), está unido obstruyendo el poro del canal. Se requiere una
despolarización parcial de hasta -30 mV para que se despida electrostáticamente al Mg 2+, y
por tanto la luz del canal quede desbloqueada.
5. Un lugar de unión a Zn2+ que también bloquea el canal, pero de forma independiente del
voltaje. Mas bien disminuye la apertura del canal, además de favorecer la fosforilación del
dominio C-t por las tirosin kinasas, que a su vez inactivan el canal. De esta manera el Zn 2+
tiene un papel neuroprotector, en contra de la excitotoxicidad que requiere frecuencias
altas y tiempos cortos.
6. Un lugar de unión a H+, de hecho cuando baja el pH disminuye la actividad de los receptores
de NMDA.
7. Por último también tienen sitios de unión al alcohol y al PCP. De esta forma el alcohol
bloquea los procesos de plasticidad neuronal en los que está implicados estos receptores,
-63-
como la memoría; y el PCP o polvo de ángel provoca sintomatología esquizofrénica.
3. Isquiemia cerebral y sistema glutamatérgico

Un proceso isquémico se debe a la obstrucción de un vaso, y el cerebro es particularmente
vulnerable debido a que tiene una tasa metabólica muy alta, su metabolismo es generalmente
aerobio y tiene pocas reservas de energía. Así, un cese o pérdida de riego corto desembocan
rápidamente en una isquemia. Generalmente un daño isquémico se diferencia en un núcleo
isquémico, que es la zona de riego del vaso obstruido, y un área de penumbra, que recibe tanto
irrigación por el vaso obstruido como un aporte colateral de vasos cercanos.
Al darse una isquemia en primer lugar baja el suplemento energético a las células de la zona,
no hay metabolismo, y por tanto no funciona la bomba Na +/ K+ y las células se mantienen
despolarizadas, con dos consecuencias clave:
1. Se mantienen abiertos los canales de Na + dependientes de voltaje, y entran grandes
concentraciones de Na+, que a su vez abren otros canales, como los canales de Ca2+
dependientes de Na+, siendo esta una de las vías por las que entra el Ca 2+ al interior celular,
uno de los principales agentes del daño neural.
2. Como están despolarizadas también todos los neurotransmisores van a la brecha sináptica.
Si funcionaran las proteínas transportadores esto no acarrearía problemas, pero como no hay
ni energía ni gradiente de Na+, básico en todos los sistemas de recaptura de
neurotransmisores; incluso se da el caso que los transportadores funcionan a la inversa dada
la nueva situación de carga, sacando más neurotransmisores a la brecha sináptica. Muchos
neurotransmisores producen daños relativos, pues disminuyen los receptores, son
recapturados por la glía..., pero el glutamato es tóxico en estas condiciones.
Además como no hay aporte de O2, el metabolismo de la glucosa será anaerobio y se
producen altas concentraciones de ácido láctico, que producen acidosis.
3.1 Papel del glutamato y del Ca2+ en la isquemia cerebral

Dado que hay una salida masiva del neurotransmisor actúa a nivel de todos sus receptores,
por tanto en cuanto a los ionotrópicos entra Ca2+ por los NMDA (además en condiciones de
isquemia se reduce la subunidad NR2, favoreciéndose el transporte de más Ca 2+), y más Na+ por los
de kainato y AMPA. Por otro lado, algunos de los receptores metabotrópicos también son
responsables de la excitotoxicidad:
• Los mGluR 1 modulan a la alta la excitotoxicidad, pues están acoplados a proteína Gq, con
activa la PLC (fosfolipasa C), que produce DAG y IP 3 a apartir de fosfolípidos de
membrana, y concretamente el IP3 es capaz de abrir canales de Ca 2+ del retícula
endoplásmico, aumentando más aun el flujo de Ca2+ hacia el citosol.
• Los mGluR 2 y mGluR 3 modulan a la baja la excitotoxicidad debido a que están
acoplados a proteína Gi, y por tanto inactivan la adenilato ciclasa.
En cualquier caso, los altos niveles de Ca2+ serán capaces de activar a diferentes proteínas:
1. Proteasas, principalmente la calpaína que produce daño en el citoesqueleto, así como a
lipasas y endonucleasas, estas últimas responsables de daño en el DNA.
2. A la PLA2 (fosfolipasa A2), que produce a partir de fosfolípidos de membrana ácido
araquidónico, sustrato de las lipooxigenasas 5' y 11', y las ciclooxigenasas para la
-64-
generación de grupos superoxidos capaces de desestabilizar la membrana por peroxidación

lipídica.
3. El Ca2+ también contribuye a la activación de la PKC, que facilita la acción de la PLC,
responsable de la hidrólisis de fosfoinosítidos en la producción de DAG e IP 3, que como ya
vimos abre canales de Ca2+ en el retículo.
4. El Ca2+ acaba activando también la NOS, óxido nítrico sintasa, que forma NO que difunde
favoreciendo aún más la liberación de glutamato. Además el NO más el superóxido forman
peroxinitritos, radicales libres muy reactivos. Concretamente los peroxinitritos son capaces
de actuar sobre el DNA activadndo la PARP-1 que hace que bajen los niveles de NAD y
ATP aún más, y activa a factores de transcripción de moléculas inflamatorias.
5. Además el Ca2+ actúa a diferentes niveles en la mitocondria dando más radicales libres,
sobretodo superóxido (O2·-) y peróxido de hidrógeno (H 2O2). El peróxido de hidrógeno por
sí mismo ya es reactivo, pero también puede actuar sobre el Fe 3+ formando un complejo
altamente reactivo.
Todo esto además favorece que en el núcleo de la isquemia entre microglía y macrófagos
que producen más ROS y citoquinas proinflamatorias.
En general se produce daño neural por la producción de ROS y por la activación de lipasas,
proteasas y endonucleasas, este daño suele ser apoptótico, pero en condiciones especialmente
graves puede ser necrótico.
Como se puede deducir de estos daños tan generales el daño isquémico es irreversible.
Clínicamente se intenta paliar con fármacos antagonistas metabotrópicos del grupo 1 (mGluR 1), así
como agonistas de los grupos 2 y 3 (mGluR 2 y mGluR 3), y últimamente se está trabajando con
estrógenos, pues parece ser que tienen un papel de neuroprotectores, siendo capaces de producir
sustancias antiapoptóticas e impidiendo la producción de sustancias apoptóticas.
4. Comportamiento motor y sistema glutamatérgico

La corteza manda aferencias glutamatérgicas al estriado, y en ellas el glutamato está
implicado en el control motor a nivel del conjunto de los ganglios basales (estriado, globus pálidos,
núcleo subtalámico y sustancia nigra). En el estriado tenemos una mayoría de neuronas
GABAérgicas (del 90 al 95%), y desde aquí parten dos vías:
• La vía directa es responsable del inicio del movimiento.
• La vía indirecta, encargada de finalizar el movimiento.
4.1 Vía directa

En la vía directa las neuronas GABAérgicas del estriado inervan al globus pálidus medial,
donde inhiben a otras neuronas GABérgicas que inervan e inhiben a neuronas glutamatérgicas del
tálamo que se proyectana al córtex prefrontal o frontal motor, iniciando el movimiento.
Corteza → +(Glut) Estriado → -(GABA) GP Medial → -(GABA) Tálamo → + (Glut) Corteza
Así, la activación del estriado por la corteza activa a neuronas GABAérgicas del globus
pálidus medial, que inhiben a neuronas GABAérgicas que, en caso contrario se proyectan al tálamo,
bloqueando sus aferencias iniciadoras del movimiento hacia la corteza.
-65-
4.2 Vía indirecta

En la vía indirecta los recorridos son más cortos, y en general producen una disminución de
las aferencias excitatorias al córtex. En general el estriado proyecta aferencias GABAérgicas al
globus pálidus externo, que inhiben a eferencias GABAérgicas que llegan al núcleo subtalámico
donde inhiben a neuronas glutamatérgicas. Estas vías glutamatérgicas van del núcleo subtalámico al
globus pálidus interno, que proyecta neuronas GABAérgicas al tálamo, donde inhibe a las salidas
hacia la corteza, que favorecen al movimiento.
Corteza → + (Glut) Estriado → - (GABA) GP externo → - (GABA) Núcleo subtalámico → +
(Glut) GP interno → - (GABA) Tálamo → + (Glut) Corteza
Así, cuando esta vía se activa las neuronas GABAérgicas del estriado inhiben a las neuronas
GABAérgicas del globus externo, que por tanto no son capaces de inhibir a las neuronas
glutamatérgicas del núcleo subtalámico, que estará activas. A su vez estas neuronas glutamatérgicas
del núcleo subtalámico activan a neuronas GABAérgicas del tálamo que inhiben las aferencias
hacia la corteza.
4.3 Modulación por dopamina

La acetilcolina, la noradrenalina y la dopamina son capaces de modular está vía, siendo el
modulador más importante la dopamina. Las vías dopaminérgicas parten de la sustancia nigra
compacta y se proyectan al estriado, donde liberan dopamina, que produce un efecto diferente en
ambas vías:
• Las neuronas GABAérgicas del estriado de la vía indirecta tienen receptores D2, por tanto
aquí la dopamina inhibe la vía indirecta.
• Las neuronas GABAérgicas del estriado de la vía directa tienen receptores D1, activadores,
y por tanto la dopamina en esta vía potencia la vía indirecta.
En el Párkinson no hay dopamina, y por tanto se potencia la vía indirecta y no se activa la
vía directa, en consecuencia el movimiento está bloqueado, y hay descordinación, temblores,
acinesias...
-66-
TEMA 12: SISTEMA PURINÉRGICO
1. Generalidades del sistema purinérgico

Ya se ha citado que en las
vesículas de las catecolaminas también
hay ATP, pero también existen neuronas
no catecolaminérgicas que tienen ATP en
sus vesículas, además de diadenosina
polifosfato (APnA), que siguen el
esquema de cualquier neurotransmisor,
se sintetizan, se almacenan, se liberan y
en la brecha sináptica se unen a
receptores específicos que producen una
respuesta. Por tanto a estas moleculas Ilustración 31: Ligandos del sistema purinérgico
(ATP y diadenosina polifosfato) se les
considera neurotransmisores. Además, cuando son liberados a la brecha son sustrato de ectoenzimas
(enzimas ligadas a la membrana celular) que generan adenosina, que también puede ejercer su
acción a nivel de receptores presinápticos y postsinápticos, aunque la adenosina no se considera
neurotransmisor clásico, pues es sintetizada en la brecha, es un neuromodulador.
1.1 Dinámica de los ligandos purinérgicos

En cuanto a la síntesis de los ligandos:
1. Cuando se libera el ATP en la brecha se une a receptores purinérgicos P2X o P2Y,
ejerciéndose de este modo una respuesta celular, y posteriormente es metabolizado por la
ectoenzima ectodifosfohidrolasa que forman ADP. El ADP también puede unirse a
receptores, pero en mayor medida es hidrolizado a AMP por la misma ectodifosfohidrolasa,
y a continuación el AMP será sustrato de la ecto 5'- nucleotidasa, una enzima
principalmente ligada a glía, para dar adenosina, que a su vez se unirá a receptores
específicos.
Ilustración 32: Esquema del sistema purinérgico
-67-
2. La diadenosina polifosfato se libera tras potenciales de acción, y una vez ejerce su acción a
través de receptores P2X es inactivada por desfosforilación por la APnPasa.
3. Existe otras ruta por la cual se produce AMP en la brecha, que podrá ser desfosforilado en
adenosina, y es a partir de AMPc: todos aquellos receptores que estén implicados en la
activación de adenilato ciclasas, y por tanto en la producción de AMP c pueden estar
indirectamente relacionados con la producción de adenosina gracias a un transportador de
AMPc que lo lanza a la brecha, donde será linearizado a AMP por otra ectoenzima, la
ectofosfodiesterasa. Así el AMP es sustrato de la ecto 5'- nucleotidasa para dar adenosina,
que una vez más se unirá a receptores en la presinapsis y en la postsinapsis.
4. La adenosina también puede producirse en el interior celular por varias vías:
a) Una vía normal, a partir de S- adenosilmetionina, que pasa a S- adenosilhomocisteína,
que por la S- adenosilhomocisteína hidrolasa pasa a adenosina.
b) Y en situaciones de isquemia, baja la carga energética celular y llega a producirse
adenosina a partir de ATP (lógicamente pasando por ADP y AMP), con la actuación
intracelular en última instancia de la 5'- nucleotidasa. Esto es de capital importancia pues
la adenosina tiene un papel crucial en procesos de plasticidad neuronal y en
vasodilatación vascular, por tanto en una situación de isquemia tiende a revertir el daño
neuronal por neurogeneración, y palía el daño aumentando el riego.
Esta adenosina intracelular puede ser transportada hacia el exterior por un transportador de
nucleótidos bidireccional, que moverá las moléculas para el interior o al exterior en función
del gradiente.
Una vez estos ligandos han ejercido su acción, son recapturados generalmente en forma de
adenosina a través del transportador de nucleótidos, que dentro de las células puede metabolizarse
por varias vías:
1. Puede refosforilarse a ATP, pasando a AMP por la adenosina kinasa, y a partir de ahí
añadiendose sucesivos fosfatos.
2. La adenosina intracelular puede también ser sustrato de la adenosina desaminasa,
generando inosina. La adenosina desaminasa tiene menos atividad que la adenosina kinasa,
pero en cualquier caso la inosina sintetizada puede seguir a su vez dos vías:
a) Pasar a hipoxantina por la nucleósido fosforilasa, y desde ahí degradarse totalmente a
ácido úrico.
b) Pasar a hipoxantina por la nucleósido fosfolilasa, y desde ahí regenerarse con la acción
de la enzima HGPRT, que forma IMP, que podrá ser transformado en AMP.
2. Receptores purinérgicos
Se agrupan en dos grandes familias:
1. Los receptores P1, a los que se une la adenosina.
2. Los receptores P2, a los que se une el resto de nucleótidos.
2.1 Receptores P1
Son receptores metabotrópicos, acoplados a proteína G, de los cuales existen cuatro tipos:
-68-
1. Receptores P1A1, acoplados a proteína Gi y localizados ampliamente por el cerebro, el

corazón, el tejido adiposo y a nivel renal, donde en general llevan a cabo respuestas
inhibitorias.
a) En el corazón bajan la fuerza contráctil.
b) En el tejido adiposo disminuyen la lipolisis.
c) En el tejido renal contribuyen a la contracción de las arteriolas periglomerulares,
disminuyendo el volumen de orina.
d) En el cerebro son sedantes, inductores de sueño y disminuyen la liberación de glutamato,
modulando la plasticidad.
Su presencia en estos sistemas explica el efecto de sus antagonistas, la cafeína y la teofilina.
2. Receptores P1A2a y P1A2b, acoplados a proteína Gs y también localizados en el estriado.
a) Los receptores P1A2a colocalizan con los receptores D2 de dopamina, y se a observado
que los agonistas P1A2a inhiben los comportamientos atribuidos a D2, y por el contrario
los antagonistas facilitan sus efectos. Por tanto antagonistas como cafeína, teofilina y
XAC han sido usados para revertir los déficit motores de los modelos animales
parkinsonianos, donde disminuyen la vía indirecta, y además potencian la acción
terapéutica de la L-DOPA sin que aparezcan disquinesias.
b) Los receptores P1A2b que además de producir un aumento de AMPc ativan la PLC
(fosfolipasa C), produciendo la hidrólisis de PIP 2 en IP3 y DAG. No sólo se encuentran
en el estriado, también es muy importante su papel en las células epiteliales y
endoteliales, donde favorecen la vasodilatación y por tanto el aporte de O 2 y nutrientes,
particularmente en el hipocampo.
3. Receptores P1A3, acoplados a proteína Gi y presentes en testículo, pulmón, bazo, glándula
adrenal...
2.2 Receptores P2
Unen ATP, diadenosina polifosfato, ADP..., en general por tanto nucleótidos, y se agrupan en
dos grandes grupos:
1. Receptores P2X, ionotrópicos de tres subunidades cada una de las cuales con dos pasos
transmembrana y los dominios N-t y C-t intracelulares. Pueden ser tanto homo o
heterotrímeros de 7 tipos de subunidades que forman canales de cationes, principalmente
Na+ y excepcionalmente Ca2+, teniendo por tanto en cualquier caso una función facilitadora,
basada en favorecer el aprendizaje y la memoria en CA1 y CA3.
2. Receptores P2Y, metabotrópicos que unen ATP y UDP, y acoplados en general a proteína
Gs o proteína Gq, en cualquier caso activadores. Existen varios tipos de estos receptores,
incluso un tipo de P2Y tiene como agonista el ADP y antagonista al ATP, pero en general
actuan sinergicamente con el glutamato, potenciando su actividad facilitadora, y como los
P2X favoreciendo el aprendizaje y la memoria en el hipocampo.
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TEMA 13: SISTEMAS PEPTIDÉRGICOS
1. Generalidades del sistema peptidérgico

Son neuropéptidos considerados como neuromoduladores, dado que las neuronas son
capaces de sintetizarlos, almacenarlos, liberarlos en función de un aumento de Ca 2+,y unirse a
receptores específicos que pueden estar en la propia neurona que lo libera, denominado acción
paracrina, en neuronas contiguas al lugar donde se libera, acción yuxtacrina, difundir y actuar en
dianas más lejandas de la liberación, acción paracrina, e incluso verterse a la sangre dando una
acción endocrina.
Destacan los siguientes neuropéptidos:
1. Los factores hipotalámicos son neuropéptidos que se liberan al sistema portal que
comunica el hipotálamo y la adenohipófisis, donde actúan sobre células específicas que
producen hormonas hipofisiarias:
a) La hormona liberadora de corticotropa o CRH estimula la liberación en la
adenohipófisis de ACTH.
b) La hormona liberadora de GH o GHRH produce la liberación en la adenohipófisis de
GH.
c) La somatostatina o GnRH da la liberación en la adenohipófisis de FSH y LH.
d) La hormona liberadora de tirotropina o TRH produce la liberación en la adenohipófisis
de TSH.
2. Se han encontrado péptidos localizados en el sistema digestivo, como el VIP, la
colecistoquinina (CCK) y la gastrina en el cerebro.
3. Péptidos neurohipofisiarios circulantes como la oxitocina y la vasopresina también han sido
localizados en el cerebro.
a) La vasopresina se sintetiza en núcleo magnocelular del hipotálamo que conecta con la
neurohipófisis, donde vierte a la circulación sanguínea y actúa a dos niveles: (a) en el
riñón donde tiene un efecto antidiurético, y (b) en los vasos sanguíneos donde disminuye
el diámetro de los vasos.
b) La oxitocina se sintetiza en el hipotálamo en neuronas que proyectan a la neurohipófisis
también, donde se libera y ejerce na función de eyección de leche y aumento de
contracción uterina en el parto.
4. También los neuropéptidos.
Todas estas neuronas peptidérgicas están controladas por los sistema monoaminérgicos
(dopamina, noradrenalina y serina).
1.1 Biosíntesis y liberación de los neuropéptidos

Pueden ser de diferentes tamaños, de 3 a más de 200 aminoácidos, y su biosíntesis es muy
diferente a la de los neurotransmisores clásicos, se realiza siempre en el soma y a partir de
precursores de gran tamaño llamados preprohormonas. Estos precursores contienen una secuencia
señal, encargada de conducir al precursor hacia las zonas de producción, más la prohormona.
-70-
Secuencialmente, el RNA de estos

péptidos puede sufrir splicing alternativo, y por
tanto a partir de un gen se pueden obtener
diversos péptidos; por ejemplo a partir del gen
de la preprotakina se obtiene la sustancia P, y a
partir del BPPT el neuropéptido K. Estos
péptidos son sintetizados por ribosomas del
retículo endoplásmico rugoso, y por tanto en su
síntesis acceden a él. Posteriormente son
secretados al Golgi, desde donde se despiden
vesículas con los precursores y peptidasas, que
pueden ser endopeptidasas y exopeptidasas; las
endopeptidasas cortan selectivamente en Ilustración 33: Dinámica de neuropéptidos
residuos arginina o lisina adyacentes, y las
exopeptidadasas actúan sobre los restos aminoterminales (aminopeptidasas) y carboxiterminales
(carboxipeptidasas). Según avanza esta vesícula por transporte axoplásmico hacia el terminal se van
dando la acción de las peptidasas, y cuando llega al terminal la vesícula ya contiene el péptido
activo. Estas vesículas son grandes y de núcleo denso, y la concentración de neuropéptidos que
contienen es muy pequeña (del orden de nM - μM) en comparación con la de los neurotransmisores
clásicos (μM – mM).
Estas vesículas grandes no se localizan en las zonas activas donde están los canales de Ca2+,
si no más lejanas, y por tanto su vertido no se debe únicamente a la entrada de Ca2+ extracelular,
sino también al que sale de los reservorios intracelulares. En cualquier caso con el aumento de Ca2+
suficiente tiene lugar la liberación del material vesícular, que contiene el péptido activo más
peptidasas. Por lo general en las vesículas inmaduras puede haber diferenets péptidos activos (por
ejemplo ACTH y β- endorfinas), pero en las vesículas maduras, salvo excepciones sólo hay un tipo
de péptido activo.
1.2 Transducción y eliminación de neuropéptidos

Los receptores peptidérgicos son de gran sensibilidad, superior a la de los receptores de
neurotransmisores, en general son metabotrópicos (acoplados a proteína G), y pueden estar tanto
en la neurona que libera el péptido, en células cercanas o en células lejanas. Estructuralmente tienen
siete pasos transmembrana como todos los receptores metabotrópicos, con el dominio C-t
intracelular y el dominio N-t extracelular, ambos largos. Los péptidos de gran tamaño se unen al
grupo N-t, mientras que los de pequeño tamaño lo hacen los pasos transmembrana 2, 4 y 7.
En la brecha, tras la liberación los péptidos activos serán degradados, y sus metabolitos
serán eliminados generalmente por la orina.
2. Péptidos opioides
Los péptidos opioides se caracterizaron a partir de sus receptores, a través de los cuales
derivados opioides exógenos mediaban acciones en el sistema nervioso central. Así, una vez
aislados los receptores se describieron opioides endógenos que actuaban sobre estos receptores.
Los opioides endógenos se sintetizan a partir de precursores, tal y como se ha descrito:
• La preproencefalina genera metaencefalinas y leucoencefalinas.
-71-
• La preprodinorfina es el precursor de las dinorfinas A y B.

• La La preproopiomelanocortina es precursor de MSH, ACTH y β- Endorfinas. Que se
genere un péptido u otro depende de la zona donde se formen los péptidos, así la pars
intermedia normalmente produce ACTH y β- Endorfinas.
2.1 Localización del sistema opioide

1. En áreas relacionadas con el dolor, tanto a nivel espinal como supraespinal, en vías
ascendentes y descendentes:
a) En las vías ascendentes el sistema opioide se encuentran en la médula espinal y el
tálamo.
b) En las vías descendentes se encuentra en la sustancia gris periacueductal (núcleo
analgésico).
2. En zonas límbicas, como la amígdala, el córtex y el hipocampo.
3. En el locus ceruleus, donde se encuentra la mayor parte de los receptores opioides, sobre
todo en neuronas noradrenérgicas que proyectan al hipocampo y la amígdala.
4. En áreas de control motor como el estriado.
2.2 Receptores opiodes

Los opioides ejercen su acción sobre receptores específicos, todos ellos acoplados a
proteína Gi que en general actúan sobre canales de K+, aumentando su apertura y por tanto
hiperpolarizando la célula, y sobre canales de Ca2+, disminuyendo su apertura.
1. El receptor μ tiene dos subtipos, μ1 y μ2, que tienen como agonista endógenos las
endorfinas, y están presentes en la médula, el córtex, el tálamo, la amígdala, la sustancia gris
periacueductal y el núcleo del tracto solitario. Las proyecciones de las endorfinas a este
receptor son largas, y por tanto sus receptores están alejados.
a) En la médula produce analgesia espinal, disminuyendo la liberación del glutamato
implicado en la percepción dolorosa.
b) En el tálamo produce analgesia supraespinal, disminuyendo la conducción de la
sensación dolorosa a este nivel.
c) En la sustancia gris periacueductal disminuye el disparo de neuronas GABAérgicas
que inhibian a vías noradrenérgicas y serotoninérgicas descendentes de inhibición del
dolor.
d) En la amígdala dan un estado de euforia y bienestar, actuando a través del sistema
dopaminérgica a nivel de los fenómenos de recompensa.
e) En el núcleo del tracto solitario producen depresión respiratoria.
2. El receptor κ tiene tres subtipos, κ1, κ2 y κ3, y su ligando es la dinorfina. Se distribuye en el
córtex, el tálamo, la amígdala,el hipocampo, el hipotálamo, la sustancia nigra..., y sus
funciones son producir analgesia, disforia, sedación...
3. El receptor δ tiene dos subtipos, δ1 y δ2, y unen encefalinas. Se distribuyen el el córtex, la
amígdala, el puente, el asta dorsal de la médula espinal..., y entre sus funciones destaca la
analgesia térmica.
-72-
2.3 Funciones del sistema opioide
A) Analgesia
La disminuación de la sensación dolorosa se puede dar tanto en la médula como en
estructuras supraespinales:
1. En el asta ventral de la médula hay neuronas glutamatérgicas y peptidérgicas (de sustancia
P), cuya activación produce una activación de las vías sensitivas ascendentes de percepción
del dolor. Estas vías tienen una serie de relevos donde integran la sensación dolorosa, siendo
una de estas estaciones el tálamo, donde se procesa la sensación dolorosa. A su vez el tálamo
está relacionado con otras estructuras:
a) El sistema límbico, relacionado con las manifestaciones emocionales del dolor.
b) También hay conexiones con la corteza primaria, donde se identifica y discrimina el
dolor, y que a su vez está relacionado con la corteza de asociación, donde la información
se relaciona con otras sensaciones dolorosas, y se le atribuye un significado.
La analgesia se puede producir en cualquiera de estos puntos.
2. En cuanto a las vías descendentes el principal centro analgésico del cerebro es la sustancia
gris periacueductal, donde se localizan endorfinas, sustancia P y GABA. Este núcleo recibe
aferencias de la corteza límbica y proyecta a la médula endorfinas y sustancia P.
La noradrenalina y la serotonina están implicadas en los procesos antinociceptivos, de tal
forma que si destruimos los núcleos del Rafe o el locus ceruleus se bloquea la analgesia producida
por opioides.
El papel de los opioides se da tanto a nivel espinal como supraespinal:
1. A nivel espinal endorfinas, encefalinas y dinorfinas aumentan el umbral del dolor mediante
dos mecanismos:
a) Hiperpolarizando las fibras nociceptivas.
b) Inhibiendo la liberación de glutamato y sustancia P, dado que todas las neuronas
glutamatérgicas y peptidérgicas tienen grandes niveles de receptores opioides.
Esto produce un descenso de la excitabilidad de las fibras sensitivas que ascienden hacia en
encéfalo.
2. También actúan a nivel supraespinal, sobretodo en las vías descendentes, aminorando la
percepción subjetiva del dolor mediante dos vías:
a) La vía mésobulboespinal, que parte de la sustancia gris periacueductal y termina en las
astas dorsales espinales, y en la que el efector es la serotonina.
b) La vía reticuloespinal, que va desde el locus ceruleus hacia el asta dorsal de la médula,
y proyecta noradrenalina.
Ambas vías tienen un efecto inhibidor, y en ambas vías los opioides actúan sobre neuronas
GABAérgicas de los núcleos del Rafe y el locus ceruleus, desinhibiendo las vías
descendentes excitadoras que a su vez activan neuronas que liberan opioides en la médula.
Si el dolor es muy alto es necesario administrar opioides externos que potencien estas vías,
con lo que el dolor continúa pero disminuye su apreciación. Sin embargo los opioides tienen
problemas de tolerancia que al parecer se deben a un descenso de sensibilidad en los receptores
-73-
opioides por internalización de receptores, desacoplamiento del receptor metabotrópico con la

proteína Gi, e incluso descenso de expresión de la proteína G i, y esta tolerancia va a acompañada de
dependencia.
B) Catatonia y descontrol motor

Existen también muchos receptores opioides en el estriado, donde modulan la coordinación
del sistema dopaminérgico. De esta forma en exceso los opioides son capaces de producir catatonia
por potenciación del sistema dopaminérgico (por desinhibición, actuando sobre neuronas
GABAérgicas), que sin embargo aumenta la capacidad exploratoria.
También en otras áreas periféricas y centrales son capaces de potenciar otros
neurotransmisores, actuando indirectamente sobre neuronas GABAérgicas:
• Aumentan los efectos de la acetilcolina, produciendo bradicardia, hipertermia y rigidez
muscular.
• Aumentan las respuestas de la histamina, dando vasodilatación.
• Por último potencian las respuestas de la dopamina a nivel mesolímbico, activando el
sistema de recompensa.
C) Eje hipotálamo- hipófisis

A nivel de la hipófisis los opioides facilitan la liberación de GH, prolactina ACTH, que
desemboca en la producción de corticosterona por las adrenales, LH, oxitocina y vasopresina.
Por ejemplo, en el caso de la prolactina el factor inhibidor de la liberación de prolactina es la
dopamina, y los opioides inhiben la función de estas neuronas a través de receptores μ, aumentando
los niveles de prolactina. Por otro lado LH, oxitocina y vasopresina se secretan por mediación de
receptores μ y κ.
3. Sistema orexina/ hipocreatina

La orexina, también llamada hipocreatina es un opioide producido por neuronas
peptidérgicas del hipotálamo que controla el estado de vigilia. Existen dos tipos de estos ligandos,
la orexina A y la orexina B, siendo la más importante la A. Sus receptores son OXR1 y OXR2,
facilitadores acoplados a proteína Gs, que por tanto activan la adenilato ciclasa.
Este sistema activa los centros de vigilia, principalmente los núcleos del Rafe y el locus
ceruleus, y es dependiente de luz. Así, cuando hay luz se activa al núcleo supraquiasmatico y
facilita la liberación de orexina en el hipotámo, y serotonina y noradrenalina inician el estado de
vigilancia. A medida que pasa el día disminuye la luz, y en consecuencia baja la actividad del
núcleo supraquiasmático, y por ende lo niveles de orexina, que no activan los núcleos del Rafe y el
locus ceruleus, pasándose de vigilia a sueño.
Además la orexina inerva muchas áreas cerebrales, y por tanto está relacionada con otras
funciones:
• En el centro del hambre estimula el apetito.
• A nivel endocrino estimula la liberación de hipotálamo e hipófisis.
• En la médula espinal tiene un papel de antinocicepción.
-74-
• También regula la presión arterial, la temperatura y el ritmo cardiaco, todo ello a nivel
central.
-75-
TEMA 14: EL CEREBRO COMO ÓRGANO DIANA
1. Conceptos generales
Las hormonas son capaces de actuar en el cerebro, sobretodo las de estructura esteroidea
que atraviesan eficazmente la barrera hematoencefálica para unirse en el tejido nervioso a sus
correspondientes receptores, produciendo diversas funciones:
1. El efecto más importante que producen las hormonas esteroideas sobre el cerebro es regular
su propia secreción en un feed back negativo a nivel del hipotálamo y la hipófisis.
2. Cuando son producidos en periodos críticos tienen efectos sobre el desarrollo del sistema
nervioso, que serán organizacionales y permantentes.
3. En el periodo adulto tiene papeles activacionales de pautas de comportamiento instintivo,
como por ejemplo los comportamientos sexuales.
4. También tienen una importante función adaptativa. De esta manera ante el estrés se
produce la liberación de glucocorticoides que informa al organismo de una situación dañina.
5. Por último las hormonas esteroideas tienen un importante papel en la neuroprotección,
aunque también pueden potenciar la neurotoxicidad.
Estas neuronas para ejercer su acción se unen a receptores específicos que puede estar
situados en la membrana celular, cuya acción depende de canales iónicos o segundos mensajeros, o
también pueden tratarse de receptores intracelulares. Por ejemplo los estrógenos atraviesan la
membrana plasmática y se unen a receptores en el citosol o la superficie del núcleo para mediara
cambios génicos permantentes.
2. Hormonas esteroideas
Se pueden agrupar en tres grandes conjuntos en función de donde se producen:
1. En primer lugar las formadas en las glándulas periféricas, que incluyen:
a) Los corticosteroides, producidos por la corteza adrenal y que pueden ser
glucocorticoides y mineralocorticoides.
b) Los esteroides gonadales, producidos por las gónadas y que pueden ser estrógenos
(como el estradiol) y andrógenos (como la testosterona).
2. Los formandos tanto en la periferia como en el sistema nervioso central. Cuando se
estirpan las gónadas sus concentraciones bajan hasta un 70%:
a) La progesterona.
b) La tetrahidroprogesterona o allopregnenolona.
c) La pregnenolona y sus metabolitos, la 20αdihidropregnenolona y la pregnenolona
sulfato.
3. Los generados exclusivamente en el sistema nervioso central, y cuyos niveles por tanto no
se modifican aunque se extirpen las glándulas. Son la dehidroepiandrosterona, y su
metabolito sulfatado, la dehidroepiandrosterona sulfato.
-76-
2.1 Corticosteroides
Los glucocorticoides se sintetizan en la glándula adrenal y son liberados a la sangre, donde
viajan en un 94% unidos a una globulina, la transcortina, o a la albúmina, y el resto libre. Una vez
llegan al cerebro atraviesan la barrera hematoencefálica y se unen a receptores específicos, que
pueden ser de dos tipos:
1. Receptores de tipo I o de mineralocorticoides.
2. Receptores de tipo II o de glucocorticoides.
Aunque los receptores de glucocorticoides están más ampliamente distribuidos, en
condiciones normales los de mineralocorticoides están saturados, pues tienen una K M menor. En
cualquier caso ambos se sitúan en el hipotálamo, el hipocampo (donde modulan procesos de
plasticidad), la médula, el septum, la corteza y el sistema límbico. Además no existen sólo en
neuronas, sino también en células gliales.
Una vez ejercen su función en estas localizaciones son metabolizados por el hígado y
eliminados por la bilis en un 20% y por la orina en un 80%.
A) Corticosteroides y desarrollo
Los receptores para corticosteroides, principalmente mineralocorticoides, aparecen en el día
15 de desarrollo, de lo que se deduce que tienen un importante papel en la ontogenia del cerebro,
principalmente a nivel de proliferación y diferenciación.
• Un aumento de glucocorticoides debido por ejemplo al estrés produce malformaciones
congénitas del feto por daños irreversibles en el sistema límbico, sobretodo el hipocampo.
• Si los corticoides están ausentes hay atrofia de las dendritas del giro dentado.
Durante el desarrollo el feto está bombardeado por la corticosterona materna, lo cual es
necesario pues la expresión de receptores para corticosteroides es previa al desarrollo de las
adrenales.
Además en una fase postnatal, del día 5 al 15, denominada periodo hiporesponsivo, donde
se produce muy poca corticosterona, y ante una situación de estrés la reacción es muy atenuada. La
baja concentración de corticosterona en esta fase es muy importante pues coincide con periodos
críticos de desarrollo químico y anatómico del cerebro.
B) Funciones de la corticosterona
La corticosterona activa el sistema nervioso autónomo, principalmente al sistema
simpático, y a los sistemas monoaminérgicos y gabaérgicos a nivel central. Así, en el adulto los
receptores de corticosterona se distribuyen en diferentes regiones donde llevan a cabo sus efectos,
en general activacionales.
En el hipocampo hay muchos receptores de tipo I, mineralocorticoides, y cuando la
corticosterona se une a estos receptores activa al eje hipotálamo- hipófisis- adrenal, que produce
CRH- ACTH y finalmente corticosteroides. Otros receptores en el hipocampo tienen otras
funciones:
• Diferentes receptores tipo I, de mineralocorticoides, están encargados de integrar la
información sensorial y generar respuestas comportamentales.
-77-
• Receptores tipo II, de glucocorticoides, almacenan la información sensorial y destruyen las

respuestas inadecuadas.
Además hay receptores en la amígdala que regulan el comportamiento de evitación, y otros
receptores en hipocampo, amígdala, septum y corteza modulan el comportamiento emotivo.
Teniendo en cuenta todo esto la corticosterona aumenta la actividad exploratoria, aumenta la
búsqueda de alimento y aumenta la eficacia sináptica (aumentado los niveles de los transportadores
de alta afinidad del GABA y aumentando la potencia de los sistemas noradrenérgicos y
serotoninérgicos). En consecuencia la corticosterona es decisiva en procesos adaptativos, es decir,
protege al organismo en situaciones de estrés, pero si hay mucho estrés, pues altos niveles continuos
pueden llegar a provocar destrucción de neuronas en CA3, e incluso potenciar la excitotoxicidad.
2.2 Hormonas sexuales

En el sistema nervioso central se puede producir estrógenos, andrógenos y progesterona a
partir de colesterol, y también pueden ser conducidos desde la sangre al cerebro.
A) Estrógenos
Hay gran cantidad de receptores de estrógenos en el sistema nervioso central, que pueden ser
tanto intracelulares como en proteínas integrales de membrana, y por tanto pueden mediar procesos
tanto genómicos como no genómicos. Sobretodo se distribuyen por el hipotálamo, la hipófisis, el
POA, la amígdala, en neuronas estriatales dopaminérgicas, el córtex y el hipocampo.
1. En hipotálamo están encargados de la secreción de corticotropina, CRH que produce la
liberación de ACTH en el hipotálamo, y de somatostatina o GnRH, encargada de estimular
la liberación de LH y FSH.
2. En el POA, el núcleo ventromedial y el núcleo arquato (también del hipotálamo) hay
neuronas muy sensibles a estrógenos, donde estos esteroides producen cambios genómicos
que contribuyen a la expresión de receptores de progesterona, lo cual es determinante en
respuestas sinérgicas de los estrógenos y la progesterona del comportamiento sexual
femenino, como la lordosis.
3. En las neuronas estriatales dopaminérgicas aumenta el número de receptores de
dopamina, y por tanto facilita la acción de la misma dopamina. Esto relaciona las fases de
estro con aumentos de actividad motora.
FUNCIONES DE LOS ESTRÓGENOS
1. En el desarrollo participan en la inducción y organización cerebral, y concretamente en la
diferenciación sexual del cerebro en periodos críticos (últimos prenatales y primeros
postnatales). A lo largo del desarrollo hay factores que conllevan la diferenciación sexual en
diferentes fases:
a) La primera fase corresponde con la diferenciación genética, que lleva a la formación de
gónadas.
b) La segunda fase es la diferenciación por hormonas, donde participan los estrógenos y
los andrógenos.
Durante el desarrollo prenatal el feto recibe estradiol de la madre antes del desarrollo
gonadal, sin embargo en gran medida este no actúa gracias a la presencia de αfetoproteína
-78-
sanguínea, que secuestra al estradiol para que no llege al cerebro. Cuando se ha producido el
desarrollo gonadal se dan cambios que producen la diferenciación sexual fenotípica, y
posteriormente en el periodo postnatal el estradiol producido por las gónadas sigue siendo
secuestrado por la αfetoproteína en hembras, y por tanto no alcanza al cerebro, pero en
machos las gónadas producen testosterona, que no es secuestrada y alcanza el cerebro. En
esta etapa se expresan receptores de estradiol intracelulares en el hipotálamo, y cuando llega
al cerebro la testosterona es aromatizada a estradiol, y termina masculinizando el cerebro
por estos receptores.
2. También son muy importantes los efectos activacionales en la fase adulta, en las hembras
los estrógenos facilita la liberación de GnRH en el hipotálamo, que induce la liberación de
LH y oxitocina en la hipófisis. El pico de LH produce la liberación de progesterona en los
ovarios (en una acción no genómica), y además en los núcleos ventromedial y núcleo
arcuato del hipotálamo, facilita a nivel genómico la expresión de receptores de progesterona,
y en el hipocampo en general la expresión de receptores colinérgicos y de oxitocina.
3. Tienen también efecto neuroprotector y neuroreparador. Como neuroreparador parece
ser que cuando hay una lesión el estradiol es capaz de repararl e daño neural, facilitando el
crecimiento de colaterales que potencialmente recuperen las conexiones sinápticas. Esta
reinervación requiere que el estradiol reactive programas genómicos de desarrollo temprano.
Y como neuroprotector tiene acción antioxidante (debido al OH del anillo A), y esto es
muy importante sobretodo en neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra; además regula
genes que codifican para factores antiapoptóticos. De esta manera los picos de testosterona
produce un aumento del número de neuronas, proliferación y desfavorecen la muerte celular
programada.
DIFERENCIAS EN EL CEREBRO ENTRE MACHOS Y HEMBRAS
De esta manera estas diferencias acaban desencadenando diferencias anatómicas en el
cerebro:
1. El AVPV o núcleo anteroventral periventricular está más desarrollado en hembras, donde
se encarga del control neuroendocrino, y concretamente se encarga de la liberación cíclica
de GnRH. Además este núcleo ya es mayor en hembras durante el desarrollo, debido al
efecto de los estrógenos, y tiene más neuronas dopaminérgicas que se proyectan al POA
(área preóptica), donde están las neuronas peptidérgicas de GnRH, al núcleo
tuberoinfundibular y al núcleo arqueado o arcuato. Estas neuronas dopaminérgicas son
precisamente las que están implicadas en la secreción cíclica del GnRH, pues tienen una
concentración muy alta de receptores de estrógenos, a través de cuya activación se favorece
la producción de GnRH.
2. El SDN-POA y el VMN (núcleo ventromedial del hipotálamo) son mayores en machos, y
regulan los comportamientos sexuales. Además, dentro del área preóptica o POA en función
de los receptores a los que se unan los estrógenos habrá un efecto:
a) Si se unen a receptores α y β1 hay una defeminización del cerebro.
b) Si se unen a receptores β2 hay masculinización.
3. El núcleo arcuato del hipotálamo o ARC es similar en hembras y machos, y se encarga del
control neuroendocrino.
Parece ser que el sistema GABAérgico está implicado en estas diferencias sexuales en cierta
medida. Durante el desarrollo el GABAtiene un efecto excitador y neurotrófico, que es más largo en
-79-
machos que en hembras, así parece ser el responsable del mayor tamaño de los núclso masculinos.
Y por otra parte en el cerebro femenino el GABA aumenta la sinaptogénesis con las neuronas
peptidérgicas, que es donde subyacen los mecanismos que marcarán en el adulto los patrones
cíclicos.
Por último los estrógenos actúan sobre los SERT aumentando su número, así en la
menopausia bajan los estrógenos y paralelamente bajan los SERT y aumentan los niveles de
serotonina en la brecha, aumentando los niveles de ansiedad.
METABOLITOS DE LOS ESTRÓGENOS
Entre los metabolitos de los estrógenos destacan los catecol estrógenos, metabolitos activos
producidos exclusivamente en el hipotálamo por acción de dos enzimas:
• La 2-hidroxilasa, que genera 2- hidroxiestradiol.
• La 4- hidroxilasa, que genera 4- hidroxiestradiol.
Estos catecol estrógenos pueden ser agonistas de los receptores de estrógenos, y
concretamente el 2- hidroxiestradiol es un agonista débil y el 4- hidroxiestradiol es un agonista
fuerte, pero además, dada su estructura catecólica son capaces de interaccionar con los sistemas
catecolaminérgicos, siendo ligandos de receptores de adrenalina y dopamina, y compitiendo por la
tiroxina hidroxilasa y la COMT.
B) Progesterona
Se produce a partir del colesterol en los ovarios y el sistema nervioso central, y regula el
comportamiento sexual femenino. Sus receptores se encuentran principalmente en las mismas áreas
de los receptores de estrógenos, sobretodo en hipófisis y en núcleo ventromedial del hipotálamo,
donde coexisten con los propios estrógenos (que producen como hemos visto un aumento de la
expresión de estos receptores), aunque también encontramos receptores de progesterona en zonas
donde no hay receptores de estrógenos, como la corteza cerebral.
FUNCIONES DE LA PROGESTERONA
1. Tienen una acción sinérgica con los estrógenos en la secreción de GnRH y en la regulación
del comportamiento.
2. También tienen función antiandrogénica, pues la progesterona es sustrato de la 5α
reductasa, que interviene en la formación de la dihidrotestosterona (DHT), la forma activa
de la testosterona.
3. Es una hormona antiglucocorticoidea debido a que es capaz de unirse a los receptores de
glucocorticoides, inhibiendo su translocación al núcleo, y por tanto sus respuestas celulares.
4. Actúa sobre la maduración del ovocito y el espermatozoide mediante efectos de
membrana, no genómicos.
5. Facilitan la expresión de receptores de oxitocina. La oxitocina está implicada en los
comportamientos sexuales, y su papel se encuentra por tanto favorecido por la progesterona.
6. Por último estimula la liberación de dopamina y GnRH.
METABOLITOS DE LA PROGESTERONA
Los metabolitos de la progesterona son altamente activos:
• La 5,3 α pregnenolona, un neuroesteroide que actúa uniéndose a un lugar del receptor
-80-
GABAA, potenciando su activación y por tanto causando un efecto anestésico, sedante,

hiponótico y ansiolítico.
• La forma pregnenolona sulfato que en condiciones normales no tiene gran importancia,
pero en cuadros patológicos aumentan los niveles y disminuyen la actividad de los
receptores GABAA, de glicina y potencian la actividad de los receptores NMDA.
C) Testosterona
Se produce en testículos, glándulas adrenales y sistema nervioso central, y debe
metabolizarse para ejercer sus acciones:
• La 5α reductasa la pasa a dihidrotestosterona, que se une a receptores en la hipófisis y el
hipotálamo donde bloquea la secreción de CRH- ACTH.
• La aromatasa presente en adultos en el hipotálamo y en áreas límbicas la pasa a estradiol.
Así los andrógenos estimulan como los andrógenos la glándula adrenal, igual que los
estrógenos, facilitando la liberación de esteroides, pero a diferencia de los andrógenos disminuyen
los niveles de ACTH.
Ilustración 34: Efectos de andrógenos y estrógenos
-81-

Neuroquimica

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Neuroquímica de la transmisión nerviosa

NEUROQUÍMICA DE LA TRANSMISIÓN NERVIOSA

1.1 Características de las células nerviosas

1.2 Otras células del tejido nervioso

1.3 Transmisión de información

2. Presinapsis en sinapsis químicas

ancladas al citoesqueleto (actina). Para la liberación de estos neurotransmisores ha de darse una

2.1 Aspectos moleculares de la presinapsis: Liberación de neurotransmisores

2.2 Aspectos moleculares de la presinapsis: Endocitosis

2.3 Aspectos moleculares de la presinapsis: Final de la señalización

de la neurona presináptica a la postsináptica, produciendo una respuesta en los canales

3.1 Características de los neurotransmisores

3.2 Esquema de neurotrasmisores y neuromoduladores

4. Postsinapsis en sinapsis químicas

1. Las sinapsis axodendríticas suelen ser activadoras o facilitadoras.

Por otro lado la activación de la proteína Gq también implica la fosforilación de proteína

4.2 Vías de transducción

D) El óxido nítrico (NO)

E) Receptores metabotrópicos que cambian el potencial sin segundos mensajeros

Esto replantea de que depende el efecto de los neurotransmisores en la brecha:

TEMA 2: SISTEMA COLINÉRGICO

1.1 Especificidad de isómeros

1.2 Síntesis de acetil-CoA y

1.3 Almacenamiento vesicular de acetilcolina

1.4 Terminación de la señalización: acetilcolinesterasas

dopamina..., modulando la secreción de estos neurotransmisores como heteroreceptores.

2.1 Receptores nicotínicos

A) Isoformas de los receptores nicotínicos

B) Activación de los receptores nicotínicos

La constante R'/R mide la velocidad de isomerizaciones moleculares que dan lugar a la

C) Implicaciones de los receptores nicotínicos

2.2 Receptores muscarínicos

A) Receptores muscarínicos inhibitorios: M2 y M4

B) Receptores muscarínicos activadores: M1, M3 y M5

C) Función e implicaciones de los receptores muscarínicos

localizados en la región hipocampal, y el control motor y postural, sobretodo en el estriado donde

3. Vías nerviosas colinérgicas

3.1 Funciones de las vías colinérgicas

A) Proyecciones al hipocampo y a la corteza

4. Patologías relacionadas con el sistema colinérgico

TEMA 3: CATECOLAMINAS I – DOPAMINA

1. Generalidades de las aminas biógenas

1.1 Las catecolaminas

2. Generalidades del sistema dopaminérgico

Ilustración 11: Dopamina

A) Síntesis de DOPA a partir de tirosina – Formación del grupo catecol

mensajero intracelular que en última instancia se une y activa la PKA.

B) Síntesis de dopamina a partir de DOPA

2.2 Almacenaje, secreción y recaptura de dopamina

2.3 Degradación y reciclaje de dopamina

Ilustración 15: Metabolismo de la dopamina

• Respuestas permanentes, si el sustrato a fosforilar es un factor de transcripción, y por tanto

3.1 Receptores y autoreceptores

3.2 Dinámica de receptores de dopamina

A) Plasticidad de receptores en la enfermedad de Parkinson

B) Plasticidad de receptores en la esquizofrenia

3.3 Dopamina y coordinación motora

4. Psicofarmacología de los circuitos dopaminérgicos

b) La tetrabenacina se une reversiblemente.

5.1 Clasificación de Fuxe

repetitivo), además está implicado en los sistemas de recompensa, en sus proyecciones al

5.2 Vías en función de su prolongación

6. Alteraciones de las vías dopaminérgicas