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El término acidosis tubular renal (RTA) se aplica a un grupo de defectos de transporte en la
reabsorción de bicarbonato (HCO 3 - ), la excreción de iones de hidrógeno (H + ), o ambos. Esta
condición se describió por primera vez en 1935 ( 1 ), se confirmó como un trastorno tubular renal en
1946 ( 2 ) y se designó como "acidosis tubular renal" en 1951 ( 3 ). Los síndromes de RTA se
caracterizan por una TFG relativamente normal y una acidosis metabólica acompañada de
hipercloremia y una brecha aniónica plasmática normal. Por el contrario, el término acidosis urémica
se aplica a pacientes con baja TFG en los que la acidosis metabólica se acompaña de normo o
hipocloremia y un aumento de la brecha aniónica en plasma.
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Figura 2. Modelo esquemático de la secreción de H + en el túbulo colector cortical. La bomba
principal para la secreción luminal de H + en la célula intercalada de tipo α es una H + -
ATPasa vacuolar . AH + , K + -ATPase también participa en la secreción de H + . Intracelularmente
formado HCO 3 - sale de la célula a través de Cl - -HCO- 3 de cambio, facilitado por un
intercambiador de aniones (AE1). La anhidrasa carbónica citoplasmática II (CA II) es necesaria para
secretar H + .
La secreción de H + se desarrolla en el túbulo colector medular externo, que es un segmento único que
no reabsorbe Na + ni secreta K + y cuya única función es el transporte de H + . El túbulo colector
medular es positivo a la luz, y H + debe secretarse contra el gradiente electroquímico mediante un
proceso electrogénico independiente de Na + modulado por la H + -ATPasa vacuolar . La secreción
de H + no es inhibida por agentes que bloquean el transporte de Na + , pero está influenciada por la
aldosterona a través de un mecanismo que es independiente del Na +entrega o reabsorción. La parte
terminal, el conducto colector medular interno, también juega un papel importante en la
acidificación distal. El proceso celular involucrado en la mediación de la secreción de H + parece ser
similar al proceso descrito en las células intercaladas con α, pero su importancia cuantitativa en
la secreción renal general de H + aún no se ha determinado. Todos los segmentos del túbulo colector
son muy ricos en anhidrasa carbónica citosólica II, pero la anhidrasa carbónica luminal IV unida a la
membrana IV también está presente en los segmentos externo e interno del conducto colector
medular. El luminal CA IV parece jugar un papel importante para el HCO 3 - absorción en este
segmento.
La acidificación urinaria distal está influenciada por el pH sanguíneo y la P CO 2 , el transporte distal
de Na + y la diferencia de potencial transepitelial, la aldosterona y el K + . La aldosterona influye en
la acidificación distal a través de varios mecanismos. Primero, mejora el transporte de Na + en los
túbulos colectores distales y corticales tardíos y, por lo tanto, aumenta la diferencia de potencial
negativo a la luz a través del epitelio, favoreciendo así la secreción de H + y K + . Esta acción está
mediada primero por la activación de canales de Na + epiteliales preexistentes (ENaC) y bombas
(Na + , K +-ATPasa) y posteriormente mediada por el aumento de la capacidad de transporte global
de las células tubulares renales. La aldosterona parece ser responsable de la localización específica
de la ENaC en la membrana apical de las células principales de los túbulos colectores distales y
corticales. Tanto las acciones reguladoras tempranas como las de tipo anabólico tardío dependen de
la regulación transcripcional ejercida por los receptores de mineralocorticoides activados por
hormonas (MR). Sin embargo, las vías reguladoras que vinculan la acción transcripcional de la
aldosterona a estas proteínas transportadoras de Na + están mediadas por sgk (cinasa
regulada por suero y glucocorticoides) y otras proteínas reguladoras ( 7 ).
La aldosterona también aumenta la actividad H + -ATPasa en los túbulos colectores corticales y
medulares, un efecto que es independiente de los niveles plasmáticos de K + . Sin embargo, la
estimulación de H + , K + -ATPasa también observada en estados de exceso de aldosterona depende
predominantemente del estímulo ejercido por la hipocalemia acompañante. La aldosterona también
tiene un efecto sobre la excreción de NH 4 + al aumentar la síntesis de NH 3 , como acción directa y
como consecuencia de cambios simultáneos en la homeostasis de K + .
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Tabla 2.
Causas de RTA proximal (tipo 2)
Proximal RTA (tipo 2) es causada por una deficiencia de HCO 3 - reabsorción en el túbulo proximal y
se caracteriza por una disminución renal HCO 3 - umbral, que normalmente se encuentra entre 22
mmol / L en los lactantes y 26 mmol / L en los mayores niños y aduts. Los mecanismos de
acidificación distal están intactos; cuando HCO plasma 3 - concentración disminuye a niveles
suficientemente bajos, estos pacientes pueden bajar el pH de la orina por debajo de 5,5 y excretar
cantidades adecuadas de NH 4 + . Sin embargo, cuando HCO plasma 3 - concentración se normalizaron
mediante la administración de álcali, la nefrona distal no es capaz de manejar la gran entrega de
HCO 3 -. Como consecuencia, la orina es altamente alcalina y contiene una gran fracción de la carga
filtrada (> 10 a 15%). Este HCO 3 - desgaste es un fenómeno transitorio, y un estado de equilibrio se
mantiene de nuevo cuando HCO plasma 3 - concentración se estabiliza en el rango acidemic. Puede
ocurrir como un defecto aislado ( p . Ej. , Mutaciones en el gen SLC4A4, que codifica
el cotransportador Na + / HCO 3 - NBC-1) ( 17 ) o más comúnmente en asociación con defectos de
transporte tubular proximal generalizados ( p . Ej. , En el contexto de un sistema disfuncional de
Na + , K + ATP-ase).
RTA distal (tipo 1)
Este tipo es causado por una alteración de la acidificación distal y se caracteriza por la incapacidad
de reducir el pH urinario al máximo (<5.5) bajo el estímulo de la acidemia sistémica. La secreción
alterada de NH 4 + es secundaria a este defecto. En general, HCO 3 - reabsorción es cuantitativamente
normal; sin embargo, como consecuencia del pH elevado de la orina, puede estar presente
obligatoriamente un cierto grado de bicarbonaturia (<5% de la carga filtrada).
El término RTA distal incompleto se ha propuesto para diseñar pacientes con nefrocalcinosis o
urolitiasis pero sin acidosis metabólica. Aunque estos pacientes no pueden acidificar la orina, una
alta tasa de excreción de NH 4 + compensa su excreción limitada de ácido titulable. Se han informado
algunos casos como resultado de la detección de hipocitraturia en familias de un propositus con RTA
distal completa ( 18 ).
En los niños, la RTA distal casi siempre se observa como una entidad primaria. Las características
clínicas destacadas incluyen deterioro del crecimiento, poliuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis,
litiasis y agotamiento de K + . La progresión de la nefrocalcinosis puede conducir al desarrollo de
insuficiencia renal crónica. Si se detecta temprano en la vida, la corrección terapéutica de la acidosis
mediante la administración continua de álcali puede inducir la reanudación del crecimiento normal,
la detención de la nefrocalcinosis y la preservación de la función renal ( 19 ).
La RTA distal primaria puede observarse esporádicamente o con transmisión autosómica dominante
o recesiva ( 20 ) ( Tablas 1 y 3 ). Se ha encontrado que el RTA distal dominante autosómico está
asociado en varios parentescos con mutaciones en el gen que codifica el intercambiador
de Cl - HCO 3 - AE1 o proteína de banda 3 ( 21 ). Una fracción importante de los casos de RTA distal
esporádica o autosómica recesiva desarrollan sordera neurosensorial (rdRTA1) ( 22 ). Hay una gran
variación en la presentación de la sordera, desde el nacimiento hasta la infancia tardía. Karet y
col. ( 23) han demostrado recientemente que la mayoría de los pacientes con RTA distal y sordera
nerviosa presentan mutaciones en el gen ATP6B1 que codifica la subunidad B1 de H + -ATPasa. La
RTA distal recesiva esporádica o autosómica sin sordera neurosensorial (rdRTA2) es la forma
primaria más frecuente. Karet y col. ( 24 ) también demostraron que esta forma puede ser causada
por mutaciones en el gen ATP6N1B que codifica la subunidad 116-kD de H + ATP-ase. En mi
experiencia, estos pacientes también pueden desarrollar sordera neurosensorial después de la
segunda década de la vida.
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Tabla 3.
Causas de RTA distal (tipo 1)
En adultos, la RTA distal se desarrolla con frecuencia como consecuencia de
hipergammaglobulinemia y algunos trastornos autoinmunes con afectación renal, como el lupus
eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren. También se ha encontrado que la enfermedad
hepática crónica, particularmente la hepatitis activa crónica y la cirrosis biliar primaria, y el rechazo
crónico de aloinjerto renal están asociados con RTA distal ( 25 - 27 )
Patógenamente, el RTA distal puede desarrollarse cuando hay una falla verdadera de la nefrona
distal para secretar H + (defecto secretor o RTA distal clásico) o cuando dicha capacidad está
intrínsecamente intacta pero dañada secundariamente. Como se mencionó, las mutaciones en genes
que codifican transportadores ácido-base renales se han identificado como causas de defectos
secretores hereditarios. La patogénesis de los casos adquiridos de RTA distal secretora es menos
conocida, pero los análisis inmunocitoquímicos de biopsias renales de pacientes con síndrome de
Sjögren han demostrado la ausencia de H + -ATPasa en las células intercaladas de tipo α del
conducto colector ( 28 , 29 ). Sin embargo, en dos pacientes con nefritis lúpica y RTA distal
hipercalémico, las células intercaladas se tiñen normalmente con H +Anticuerpos ATATasa
( 30 ). También se ha propuesto una función defectuosa de ATPasa H + -K + en la superficie apical de
las células intercaladas de tipo α como un mecanismo potencial de enfermedad ( 31 ), pero esta
posibilidad sigue siendo altamente teórica porque este transportador está más implicado en K + que
en H + homeostasis ( 32 ). Sin embargo, se ha sugerido que la función deficiente de la ATPasa H + -
K + secundaria a la toxicidad del vanadio es la causa del RTA distal hipocalémico ambiental presente
en el noreste de Tailandia ( 33 ).
Los defectos no secretores son causados por la incapacidad de crear un gradiente de H + empinado de
la luz a la célula debido al aumento de la fuga de H + secretada (defecto del gradiente), como se
observa después de la administración de anfotericina B, o la incapacidad de generar o mantener una
diferencia transepitelial negativa a la luz distal (defecto dependiente del voltaje), como se observa en
pacientes con transporte distal de Na + deteriorado (uropatía obstructiva, enfermedad de células
falciformes, hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida de sal o administración de litio, amilorida,
trimetoprima y pentamidina ) Los pacientes con RTA distal generalmente presentan normo o
hipocalemia, pero cuando hay un defecto dependiente del voltaje, el deterioro asociado de K +la
secreción conducirá a hipercalemia (RTA hipercalémica distal) ( 34 ). Otro defecto no secretor (baja
tipo de tampón) es causada por la reducción de NH urinaria 4 + no causado por alta distal pH nefrona
luminal pero por la baja NH 4 + entrega de túbulo proximal al intersticio medular. Se puede observar
en pacientes con nefrocalcinosis o nefropatía intersticial crónica de diferentes orígenes ( 35 , 36 ).
El concepto de RTA distal se ha ampliado para incluir pacientes en quienes el pH de la orina es
apropiadamente bajo durante la acidemia sistémica, pero que presentan un nivel bajo de P CO 2 en
la orina durante la carga alcalina, como indicativo de una baja tasa de secreción de H + . Aunque este
defecto se describe en adultos con nefritis intersticial o con terapia de litio prolongada ( 37 ),
también se puede observar en niños con RTA distal aparentemente primaria ( 38 ). Todavía no está
claro si dichos pacientes tienen un nuevo y diferente tipo de RTA distal o si simplemente
manifiestan un defecto secretor más leve.
RTA combinada proximal y distal (tipo 3)
En algunos pacientes, la delimitación entre RTA proximal y distal es difícil de establecer porque
comparten características de ambas formas. En estos casos, hay una reducción notable en la
recuperación tubular de filtrado HCO 3 - , pero, en contraste con una situación de pura proximal
DRTA, también hay una incapacidad para acidificar la orina máximo a pesar de grados graves de
acidemia sistémica. Este patrón (una vez denominado RTA tipo 3) puede observarse como un
fenómeno transitorio en lactantes y niños pequeños con RTA distal primaria y no representa una
entidad genética diferente ( 39) La mayoría de los casos se observaron durante los años sesenta y
setenta, probablemente en relación con algún factor exógeno como el alto consumo de sal. Cabe
señalar que este patrón de RTA distal hereditaria casi ha desaparecido en las últimas dos décadas.
La combinación de RTA proximal y distal también se observa como resultado de la deficiencia
hereditaria de anhidrasa carbónica II. Las mutaciones en el gen que codifica esta enzima dan lugar a
un síndrome autosómico recesivo de osteopetrosis, acidosis tubular renal, calcificación cerebral y
retraso mental ( 40 ). Hasta la fecha, se han reportado más de 50 casos en todo el mundo. Sin
embargo, la mayoría de los pacientes provienen del norte de África y Oriente Medio, con casi el
75% de ascendencia árabe ( 41 ). Todos los hallazgos clínicos pueden explicarse como secundarios a
la deficiencia de anhidrasa carbónica II en diferentes órganos y sistemas. La osteopetrosis puede
explicarse fácilmente por la falla de los osteoclastos en secretar ácido para disolver el mineral
óseo. Los estudios funcionales renales muestran la presencia de reabsorción renal alterada de
HCO3 - , fracaso para lograr un pH urinario máximo bajo, disminución de la excreción
de NH 4 + , diferencia baja de P CO 2 de orina a sangre en orina alcalina y alto nivel de citrato urinario,
todo indicativo de la coexistencia de RTA proximal y distal ( 42 ) .
RTA hiperpotasémico (tipo 4)
El defecto de acidificación es causado principalmente por una alteración de la amoniagénesis y se
caracteriza por una capacidad normal de acidificar la orina después de una carga de ácido asociada a
una excreción neta de ácido subnormal debido a tasas muy bajas de excreción de NH 4 + . HCO
Renal 3 - reabsorción se reduce en HCO plasma normal 3 - concentración, pero dicha reducción no es
de magnitud suficiente para implicar a un defecto proximal asociado. El RTA tipo 4 tiene similitudes
con el RTA distal dependiente del voltaje, particularmente el hallazgo de hipercalemia, aunque, a
diferencia de esta afección, se mantiene la capacidad de reducir el pH urinario en respuesta a la
acidosis sistémica. Aunque la disminución de NH 3la producción es causada principalmente por la
hipercalemia misma, la deficiencia o resistencia a la aldosterona también puede desempeñar
importantes funciones contribuyentes ( 43 ).
El RTA hiperpotasémico acompaña a un gran número de estados hiperpotasémicos y se observa con
mayor frecuencia en estados de hipo o pseudohipoaldosteronismo, ya sea aislado o apareciendo en el
contexto de daño crónico del parénquima renal ( Tablas 1 y 4 ). La nefrocalcinosis y la urolitiasis
están ausentes en este trastorno, y las lesiones óseas solo se ven en sujetos urémicos.
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Tabla 4.
Causas de RTA hipercalémico (tipo 4)
La RTA hiperpotasémica de origen hereditario se observa con mayor frecuencia en niños con
pseudohipoaldosteronismo primario tipo 1. Esta entidad se caracteriza por pérdida de sal,
hipercalemia y acidosis metabólica en presencia de una actividad de renina plasmática notablemente
elevada y una concentración de aldosterona. En la forma autosómica dominante, la resistencia a la
aldosterona se limita al riñón y se debe a mutaciones heterocigotas en el gen que codifica el receptor
de mineralocorticoides ( 44 ). En la forma autosómica recesiva, la resistencia a la aldosterona se
extiende a muchos órganos (riñón, colon, pulmón, sudor y glándulas salivales) y es causada por
mutaciones homocigóticas de pérdida de función en los genes que codifican una de las tres
subunidades constitutivas (α, β y γ) del canal epitelial de Na + ( 45) Se ha descrito un síndrome
transitorio de hipercalemia y acidosis metabólica, sin pérdida clínica de sal, en la infancia. La
actividad de renina plasmática y la excreción de aldosterona fueron consistentemente normales o
elevadas ( 46 ). Esta entidad se ha denominado hipercalemia "en la primera infancia" y representa
una variante de la forma renal de pseudohipoaldosteronismo tipo 1, probablemente debido a un
trastorno de maduración en el número o la función de los receptores de mineralocorticoides. Esta
hipótesis, sin embargo, sigue siendo altamente especulativa porque no explica la ausencia de pérdida
de sal.
El pseudohipoaldosteronismo primario tipo 2 (síndrome de Gordon) es un síndrome autosómico
dominante de hipertensión arterial, hipercalemia, acidosis metabólica y actividad de renina
plasmática suprimida. El nombre de "síndrome de derivación de cloruro" también se ha propuesto
debido a la existencia de una hiperreabsorción tubular de NaCl en el asa de Henle gruesa ascendente
y el túbulo distal temprano, lo que conduce a una secreción alterada de K + y H + . Recientemente, se
ha encontrado que la anormalidad básica se debe a mutaciones de ganancia de función en los genes
que codifican las quinasas WNK1 y WNK4, que probablemente juegan un papel importante en la
homeostasis de electrolitos al aumentar la conductancia transcelular y paracelular a Cl - ( 47 ) .
En los adultos, el RTA hiperpotasémico a menudo representa un trastorno adquirido que se observa
en el contexto de la deficiencia de mineralocorticoides, ya sea como un trastorno suprarrenal
primario o como secundario a la hiporeninemia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada
debido a la nefropatía diabética, lupus eritematoso sistémico y SIDA. nefropatía También se observa
a menudo en una serie de enfermedades renales tubulointersticiales que están asociadas con una
respuesta atenuada a la aldosterona y una secreción tubular defectuosa de K + . Finalmente, una gran
cantidad de medicamentos pueden inducir RTA hiperpotasémico.
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Figura 3. Evaluación diagnóstica de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica y una
brecha aniónica en orina negativa. GI gastrointestinal; RTA, acidosis tubular renal; UpH, pH de la
orina; FE HCO3- , excreción fraccionada de bicarbonato; UB P CO 2 , orina-a-sangre P CO 2 gradiente.
Cuando una muestra de orina de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica tiene una
brecha aniónica positiva o una brecha osmolal inferior a 100 mmol / L, se debe sospechar un defecto
en la acidificación urinaria distal ( Figura 4 ). El paso inmediato en la evaluación diagnóstica es
medir la concentración plasmática de K + . Si el valor pf plasma K + es normal o disminuye, la
demostración de una incapacidad para reducir el pH de la orina por debajo de 5,5, ya sea después de
la carga de NH 4 Cl o después de la administración de furosemida, establece el diagnóstico de RTA
Tratamiento y pronóstico
Los objetivos del tratamiento para RTA no son solo corregir lo más posible las anomalías
bioquímicas, sino mejorar fundamentalmente el crecimiento en los niños y prevenir la progresión de
la nefrocalcinosis y el desarrollo de insuficiencia renal crónica a todas las edades. La base de la
terapia es la administración continua de cantidades apropiadas de álcali en forma de bicarbonato o
citrato. La cantidad de álcali administrada debe compensar la pérdida urinaria de HCO 3 , más la
cantidad de ácido generado por el catabolismo de las proteínas y el crecimiento esquelético.
Para RTA proximal , la cantidad de álcali requerido es muy grande (hasta 10 a 20 mmol / kg por 24
h) debido a la pérdida urinaria masiva de HCO 3 - , que tiene lugar en HCO normal
de 3 - concentración. Una mezcla de Na + y K +Se recomiendan sales, preferiblemente citrato. Es
importante dividir la dosis diaria en porciones repetidas durante el día y la noche. La terapia alcalina
es voluminosa y desagradable, por lo que el cumplimiento a largo plazo es relativamente pobre. La
administración concomitante de un diurético tiazídico puede ser útil para reducir la cantidad de base
requerida, pero puede empeorar la hipocalemia. El pronóstico del RTA proximal depende de la
etiología subyacente, especialmente en los casos observados en el contexto del síndrome de
Fanconi. Sin embargo, en niños con RTA proximal aislada esporádica, el defecto tubular mejora con
el tiempo, y la terapia generalmente puede suspenderse entre los 3 y 5 años de edad.
Para RTA distal , el objetivo del tratamiento es proporcionar una base adecuada para equilibrar
la producción de H + . Esta producción es mayor en niños (2 mmol / kg por día) que en adultos (1
mmol / kg por día) debido a la liberación de H + del hueso durante el proceso de crecimiento
esquelético. Nuevamente, se recomienda una mezcla de sales de Na + y K + . La cantidad de base
requerida diariamente por kg de peso corporal disminuye progresivamente desde la infancia hasta la
edad adulta. En lactantes pequeños, pueden ser necesarios hasta 5 a 8 mmol / kg por 24 h de citrato
(o bicarbonato), mientras que cantidades de aproximadamente 3 a 4 mmol / kg por 24 h y de 1 a 2
mmol / kg por 24 h requerido en niños y adultos, respectivamente ( 39) El citrato de potasio solo
también se puede usar y, en niños, se recomienda una cantidad de 4 mmol / kg por 24 h ( 58 ). Una
dosis adecuada debería corregir con éxito la mayoría de las anomalías urinarias, incluida la
hipercalciuria.
La corrección estricta de la hipercalciuria es obligatoria porque la excreción urinaria de citrato a
menudo permanece por debajo de lo normal y persiste una saturación urinaria elevada de fosfato de
calcio. El monitoreo de la proporción de calcio a creatinina en orina y de la proporción de citrato a
creatinina es valioso para calcular la cantidad adecuada de suplementación alcalina requerida. Es
importante evitar la sobrecorrección de la acidosis porque esta circunstancia implica la expansión del
volumen de líquido extracelular y el aumento paradójico de la excreción urinaria de calcio.
La RTA distal primaria es una enfermedad permanente y la terapia debe mantenerse durante toda la
vida. Sin embargo, el pronóstico es excelente si el diagnóstico se realizó temprano en la vida y se
administran continuamente cantidades apropiadas de suplementos alcalinos. La terapia alcalina
restaura el crecimiento en los niños y previene la progresión de la nefrocalcinosis a todas las
edades. Sin embargo, si la terapia se retrasa hasta la infancia tardía o la edad adulta, no se puede
evitar la progresión a insuficiencia renal terminal.
Para el RTA hipercalémico , el tratamiento y el pronóstico dependen de la causa subyacente. Los
medicamentos que retienen potasio siempre deben retirarse. El hipoaldosteronismo debido a
insuficiencia suprarrenal puede responder adecuadamente a las dosis de reemplazo de
fludrocortisona. La terapia con fludrocortisona también puede ser útil en el hipoaldosteronismo
hiporeninémico, preferiblemente en combinación con un diurético de asa como la furosemida para
reducir el riesgo de expansión del volumen de líquido extracelular. En algunos casos, también se
requieren suplementos alcalinos (1.5 a 2 mmol / kg por 24 h) ( 59 , 60 ).