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Acidosis tubular renal: la entidad


clínica
Juan Rodríguez Soriano
JASN, agosto de 2002, 13 (8) 2160-2170; DOI: https://doi.org/10.1097/01.ASN.0000023430.92674.E5

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El término acidosis tubular renal (RTA) se aplica a un grupo de defectos de transporte en la
reabsorción de bicarbonato (HCO 3 - ), la excreción de iones de hidrógeno (H + ), o ambos. Esta
condición se describió por primera vez en 1935 ( 1 ), se confirmó como un trastorno tubular renal en
1946 ( 2 ) y se designó como "acidosis tubular renal" en 1951 ( 3 ). Los síndromes de RTA se
caracterizan por una TFG relativamente normal y una acidosis metabólica acompañada de
hipercloremia y una brecha aniónica plasmática normal. Por el contrario, el término acidosis urémica
se aplica a pacientes con baja TFG en los que la acidosis metabólica se acompaña de normo o
hipocloremia y un aumento de la brecha aniónica en plasma.

Fisiología de la acidificación renal


La homeostasis ácido-base renal se puede dividir a grandes rasgos en dos procesos: ( 1 ) la
reabsorción de HCO filtrada 3 - , que se produce fundamentalmente en el túbulo contorneado
proximal; y ( 2 ) excreción de ácidos fijos a través de la valoración de tampones urinarios y la
excreción de amonio, que tiene lugar principalmente en la nefrona distal.
HCO proximal - 3 reabsorción
Los mecanismos para la reabsorción proximal de aproximadamente 80 a 90% de HCO filtrada 3 - se
muestran en la Figura 1 . Los procesos más importantes que ocurren en este segmento son
H + secreción en la membrana luminal a través de un específico Na + - H + intercambiador (NHE-3) y
HCO 3 - transporte en la membrana basolateral a través de un Na + - HCO 3 - cotransportador (NBC-
1) En los túbulos proximales, el ácido carbónico (H 2 CO 3 ) se forma dentro de la célula por la
hidratación del CO 2 , una reacción catalizada por una anhidrasa carbónica citoplasmática soluble
(CA II). El h2 CO 3 se ioniza y el H + se secreta a cambio de Na + luminal . Este mecanismo es
electroneutral, impulsado por un gradiente de Na + de lumen a célula , estimulado por acidosis
intracelular e inhibido por altas concentraciones de amilorida. El bicarbonato generado dentro de la
célula lo deja a través de la membrana basolateral por cotransporte pasivo 1 Na + - 3 HCO 3 - . El
H + secretado reacciona con bicarbonato filtrado para formar H 2 CO 3 luminal , que se disocia
rápidamente en CO 2 y agua por la acción luminal de la anhidrasa carbónica unida a la membrana
(CA IV). Luminal CO 2puede difundirse libremente dentro de la célula para completar el ciclo de
reabsorción. Tanto CA II como CA IV se estimulan notablemente durante la acidosis metabólica
crónica. Una fracción sustancial de HCO proximal 3 - reabsorción está mediada por vacuolar H + -
ATPasa. Además, alrededor del 20% de HCO filtrada 3 - es reabsorbido por back-difusión pasiva a lo
largo de la ruta paracelular.
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Figura 1. Modelo esquemático de HCO 3 : reabsorción en el túbulo contorneado proximal. Los
procesos que tienen lugar son H + secreción en la membrana luminal a través de un específico Na + -
H + intercambiador (NHE-3) y HCO 3 - transporte en la membrana basolateral a través de un 1 Na + -3
HCO 3 - cotransportador (NBC-1) . La anhidrasa carbónica citoplasmática II (CA II) y la anhidrasa
carbónica ligada a la membrana IV (CA IV) son necesarias para reabsorber HCO 3 - .
Proximal HCO 3 - reabsorción se ve influenciada por luminal HCO 3 - concentración y tasa, volumen
de fluido extracelular, HCO peritubular fluya 3 - concentración, y P CO 2 , Cl - , K + , Ca 2+ , fosfato,
hormome paratiroidea, glucocorticoides, α -tono adrenérgico, y angiotensina II ( 4 ).
Acidificación urinaria distal
La acidificación urinaria se lleva a cabo en la nefrona distal por tres procesos relacionados: ( 1 )
recuperación de la pequeña fracción de HCO 3 filtrado , que escapa a la reabsorción proximal (10 a
20%); ( 2 ) titulación de fosfato básico divalente (HPO 4 = ), que se convierte en la forma de ácido
monovalente (H 2 PO 4 - ) o ácido titulable; y ( 3 ) acumulación de amoníaco (NH 3 ) por vía
intraluminal, que amortigua H + para formar amonio no difusible (NH 4 + ).
La rama ascendente gruesa del asa de Henle reabsorbe aproximadamente el 15% de la HCO
filtrada 3 - carga por un mecanismo similar a la presente en el túbulo proximal, es decir , a través de
Na + -H + intercambio apical. También participa en el transporte de NH 3 . La absorción de NH 4 + en
la membrana apical del asa de Henle se produce mediante la sustitución de K + tanto en el sistema de
cotransporte Na + K + 2Cl - como en el sistema anti - puerto K + -H + . El miembro ascendente grueso
medular tiene una baja permeabilidad al NH 3, limitando la difusión de la espalda. Se genera un
gradiente de concentración medular de NH 4 + y se amplifica por multiplicación en contracorriente a
través de la secreción de NH 4 + en el túbulo proximal y posiblemente en la delgada extremidad
descendente del asa de Henle. La acumulación de NH 3 en el intersticio medular aumenta la fuerza
impulsora para la entrada de difusión de NH 3 en el túbulo colector, un proceso facilitado por la alta
acidez del fluido tubular a este nivel ( 5 ).
La acidificación urinaria distal ocurre principalmente en los túbulos colectores ( 6 ). En el túbulo
colector cortical, las células intercaladas están involucradas en la secreción de H + y HCO 3 - ,
mientras que las células principales están a cargo de la reabsorción de Na + y la secreción
de K + . Hay dos poblaciones de células intercaladas, que difieren tanto funcional como
estructuralmente. La célula α es responsable de H + secreción, y la célula β es responsable de
HCO 3 - secreción. Los mecanismos celulares implicados en la acidificación distal se representan en
la Figura 2 . La bomba principal para luminal H +La secreción en la célula intercalada de tipo α es
una H + -ATPasa vacuolar, pero también está muy influenciada por la electronegatividad luminal
causada por el transporte activo de Na + que tiene lugar en las células principales. Una segunda
ATPasa, la H + K + -ATPasa, también está involucrada en la secreción de H + , pero su función
fisiológica probablemente esté más relacionada con el potasio que con la homeostasis ácido-
base. Intracelularmente formado HCO 3 - sale de la célula por un mecanismo que implica
electroneutral Cl - -HCO 3 - intercambio, facilitado por un intercambiador de aniones (AE1 o proteína
banda 3).

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Figura 2. Modelo esquemático de la secreción de H + en el túbulo colector cortical. La bomba
principal para la secreción luminal de H + en la célula intercalada de tipo α es una H + -
ATPasa vacuolar . AH + , K + -ATPase también participa en la secreción de H + . Intracelularmente
formado HCO 3 - sale de la célula a través de Cl - -HCO- 3 de cambio, facilitado por un
intercambiador de aniones (AE1). La anhidrasa carbónica citoplasmática II (CA II) es necesaria para
secretar H + .
La secreción de H + se desarrolla en el túbulo colector medular externo, que es un segmento único que
no reabsorbe Na + ni secreta K + y cuya única función es el transporte de H + . El túbulo colector
medular es positivo a la luz, y H + debe secretarse contra el gradiente electroquímico mediante un
proceso electrogénico independiente de Na + modulado por la H + -ATPasa vacuolar . La secreción
de H + no es inhibida por agentes que bloquean el transporte de Na + , pero está influenciada por la
aldosterona a través de un mecanismo que es independiente del Na +entrega o reabsorción. La parte
terminal, el conducto colector medular interno, también juega un papel importante en la
acidificación distal. El proceso celular involucrado en la mediación de la secreción de H + parece ser
similar al proceso descrito en las células intercaladas con α, pero su importancia cuantitativa en
la secreción renal general de H + aún no se ha determinado. Todos los segmentos del túbulo colector
son muy ricos en anhidrasa carbónica citosólica II, pero la anhidrasa carbónica luminal IV unida a la
membrana IV también está presente en los segmentos externo e interno del conducto colector
medular. El luminal CA IV parece jugar un papel importante para el HCO 3 - absorción en este
segmento.
La acidificación urinaria distal está influenciada por el pH sanguíneo y la P CO 2 , el transporte distal
de Na + y la diferencia de potencial transepitelial, la aldosterona y el K + . La aldosterona influye en
la acidificación distal a través de varios mecanismos. Primero, mejora el transporte de Na + en los
túbulos colectores distales y corticales tardíos y, por lo tanto, aumenta la diferencia de potencial
negativo a la luz a través del epitelio, favoreciendo así la secreción de H + y K + . Esta acción está
mediada primero por la activación de canales de Na + epiteliales preexistentes (ENaC) y bombas
(Na + , K +-ATPasa) y posteriormente mediada por el aumento de la capacidad de transporte global
de las células tubulares renales. La aldosterona parece ser responsable de la localización específica
de la ENaC en la membrana apical de las células principales de los túbulos colectores distales y
corticales. Tanto las acciones reguladoras tempranas como las de tipo anabólico tardío dependen de
la regulación transcripcional ejercida por los receptores de mineralocorticoides activados por
hormonas (MR). Sin embargo, las vías reguladoras que vinculan la acción transcripcional de la
aldosterona a estas proteínas transportadoras de Na + están mediadas por sgk (cinasa
regulada por suero y glucocorticoides) y otras proteínas reguladoras ( 7 ).
La aldosterona también aumenta la actividad H + -ATPasa en los túbulos colectores corticales y
medulares, un efecto que es independiente de los niveles plasmáticos de K + . Sin embargo, la
estimulación de H + , K + -ATPasa también observada en estados de exceso de aldosterona depende
predominantemente del estímulo ejercido por la hipocalemia acompañante. La aldosterona también
tiene un efecto sobre la excreción de NH 4 + al aumentar la síntesis de NH 3 , como acción directa y
como consecuencia de cambios simultáneos en la homeostasis de K + .

Clasificación de defectos de acidificación renal


Por razones clínicas y fisiopatológicas, el RTA se ha separado en tres categorías principales: RTA
proximal o tipo 2; RTA distal o tipo 1; y RTA hipercalémico o tipo 4. Cada uno puede ocurrir en un
número variado de etiologías hereditarias o adquiridas ( 8 ). Los recientes avances en la biología
molecular de los transportadores de ácido-base han permitido un mejor conocimiento de los
síndromes hereditarios ( 9 - 11 ).
RTA proximal (tipo 2)
Proximal RTA se puede producir como una entidad primaria y aislado ( 12 - 15 ) o ir acompañada de
otros defectos del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). También puede tener un origen
hereditario, ser secundario a la administración de medicamentos y toxinas, o estar asociado con
varias enfermedades variadas ( Tablas 1 y 2 ). El crecimiento atrofiado es una característica clínica
destacada en los niños. El raquitismo y la osteomalacia nunca se observan a menos que exista
hipofosfatemia como ocurre en el síndrome de Fanconi. La nefrocalcinosis y la urolitiasis también
son poco frecuentes, incluso en situaciones en las que hay hipercalciuria ( 16 ). La hipocalemia y los
síntomas relacionados también están restringidos a casos con el síndrome de Fanconi.
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Tabla 1.
Genética de la acidosis tubular renal primaria (RTA) a

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Tabla 2.
Causas de RTA proximal (tipo 2)
Proximal RTA (tipo 2) es causada por una deficiencia de HCO 3 - reabsorción en el túbulo proximal y
se caracteriza por una disminución renal HCO 3 - umbral, que normalmente se encuentra entre 22
mmol / L en los lactantes y 26 mmol / L en los mayores niños y aduts. Los mecanismos de
acidificación distal están intactos; cuando HCO plasma 3 - concentración disminuye a niveles
suficientemente bajos, estos pacientes pueden bajar el pH de la orina por debajo de 5,5 y excretar
cantidades adecuadas de NH 4 + . Sin embargo, cuando HCO plasma 3 - concentración se normalizaron
mediante la administración de álcali, la nefrona distal no es capaz de manejar la gran entrega de
HCO 3 -. Como consecuencia, la orina es altamente alcalina y contiene una gran fracción de la carga
filtrada (> 10 a 15%). Este HCO 3 - desgaste es un fenómeno transitorio, y un estado de equilibrio se
mantiene de nuevo cuando HCO plasma 3 - concentración se estabiliza en el rango acidemic. Puede
ocurrir como un defecto aislado ( p . Ej. , Mutaciones en el gen SLC4A4, que codifica
el cotransportador Na + / HCO 3 - NBC-1) ( 17 ) o más comúnmente en asociación con defectos de
transporte tubular proximal generalizados ( p . Ej. , En el contexto de un sistema disfuncional de
Na + , K + ATP-ase).
RTA distal (tipo 1)
Este tipo es causado por una alteración de la acidificación distal y se caracteriza por la incapacidad
de reducir el pH urinario al máximo (<5.5) bajo el estímulo de la acidemia sistémica. La secreción
alterada de NH 4 + es secundaria a este defecto. En general, HCO 3 - reabsorción es cuantitativamente
normal; sin embargo, como consecuencia del pH elevado de la orina, puede estar presente
obligatoriamente un cierto grado de bicarbonaturia (<5% de la carga filtrada).
El término RTA distal incompleto se ha propuesto para diseñar pacientes con nefrocalcinosis o
urolitiasis pero sin acidosis metabólica. Aunque estos pacientes no pueden acidificar la orina, una
alta tasa de excreción de NH 4 + compensa su excreción limitada de ácido titulable. Se han informado
algunos casos como resultado de la detección de hipocitraturia en familias de un propositus con RTA
distal completa ( 18 ).
En los niños, la RTA distal casi siempre se observa como una entidad primaria. Las características
clínicas destacadas incluyen deterioro del crecimiento, poliuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis,
litiasis y agotamiento de K + . La progresión de la nefrocalcinosis puede conducir al desarrollo de
insuficiencia renal crónica. Si se detecta temprano en la vida, la corrección terapéutica de la acidosis
mediante la administración continua de álcali puede inducir la reanudación del crecimiento normal,
la detención de la nefrocalcinosis y la preservación de la función renal ( 19 ).
La RTA distal primaria puede observarse esporádicamente o con transmisión autosómica dominante
o recesiva ( 20 ) ( Tablas 1 y 3 ). Se ha encontrado que el RTA distal dominante autosómico está
asociado en varios parentescos con mutaciones en el gen que codifica el intercambiador
de Cl - HCO 3 - AE1 o proteína de banda 3 ( 21 ). Una fracción importante de los casos de RTA distal
esporádica o autosómica recesiva desarrollan sordera neurosensorial (rdRTA1) ( 22 ). Hay una gran
variación en la presentación de la sordera, desde el nacimiento hasta la infancia tardía. Karet y
col. ( 23) han demostrado recientemente que la mayoría de los pacientes con RTA distal y sordera
nerviosa presentan mutaciones en el gen ATP6B1 que codifica la subunidad B1 de H + -ATPasa. La
RTA distal recesiva esporádica o autosómica sin sordera neurosensorial (rdRTA2) es la forma
primaria más frecuente. Karet y col. ( 24 ) también demostraron que esta forma puede ser causada
por mutaciones en el gen ATP6N1B que codifica la subunidad 116-kD de H + ATP-ase. En mi
experiencia, estos pacientes también pueden desarrollar sordera neurosensorial después de la
segunda década de la vida.
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Tabla 3.
Causas de RTA distal (tipo 1)
En adultos, la RTA distal se desarrolla con frecuencia como consecuencia de
hipergammaglobulinemia y algunos trastornos autoinmunes con afectación renal, como el lupus
eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren. También se ha encontrado que la enfermedad
hepática crónica, particularmente la hepatitis activa crónica y la cirrosis biliar primaria, y el rechazo
crónico de aloinjerto renal están asociados con RTA distal ( 25 - 27 )
Patógenamente, el RTA distal puede desarrollarse cuando hay una falla verdadera de la nefrona
distal para secretar H + (defecto secretor o RTA distal clásico) o cuando dicha capacidad está
intrínsecamente intacta pero dañada secundariamente. Como se mencionó, las mutaciones en genes
que codifican transportadores ácido-base renales se han identificado como causas de defectos
secretores hereditarios. La patogénesis de los casos adquiridos de RTA distal secretora es menos
conocida, pero los análisis inmunocitoquímicos de biopsias renales de pacientes con síndrome de
Sjögren han demostrado la ausencia de H + -ATPasa en las células intercaladas de tipo α del
conducto colector ( 28 , 29 ). Sin embargo, en dos pacientes con nefritis lúpica y RTA distal
hipercalémico, las células intercaladas se tiñen normalmente con H +Anticuerpos ATATasa
( 30 ). También se ha propuesto una función defectuosa de ATPasa H + -K + en la superficie apical de
las células intercaladas de tipo α como un mecanismo potencial de enfermedad ( 31 ), pero esta
posibilidad sigue siendo altamente teórica porque este transportador está más implicado en K + que
en H + homeostasis ( 32 ). Sin embargo, se ha sugerido que la función deficiente de la ATPasa H + -
K + secundaria a la toxicidad del vanadio es la causa del RTA distal hipocalémico ambiental presente
en el noreste de Tailandia ( 33 ).
Los defectos no secretores son causados por la incapacidad de crear un gradiente de H + empinado de
la luz a la célula debido al aumento de la fuga de H + secretada (defecto del gradiente), como se
observa después de la administración de anfotericina B, o la incapacidad de generar o mantener una
diferencia transepitelial negativa a la luz distal (defecto dependiente del voltaje), como se observa en
pacientes con transporte distal de Na + deteriorado (uropatía obstructiva, enfermedad de células
falciformes, hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida de sal o administración de litio, amilorida,
trimetoprima y pentamidina ) Los pacientes con RTA distal generalmente presentan normo o
hipocalemia, pero cuando hay un defecto dependiente del voltaje, el deterioro asociado de K +la
secreción conducirá a hipercalemia (RTA hipercalémica distal) ( 34 ). Otro defecto no secretor (baja
tipo de tampón) es causada por la reducción de NH urinaria 4 + no causado por alta distal pH nefrona
luminal pero por la baja NH 4 + entrega de túbulo proximal al intersticio medular. Se puede observar
en pacientes con nefrocalcinosis o nefropatía intersticial crónica de diferentes orígenes ( 35 , 36 ).
El concepto de RTA distal se ha ampliado para incluir pacientes en quienes el pH de la orina es
apropiadamente bajo durante la acidemia sistémica, pero que presentan un nivel bajo de P CO 2 en
la orina durante la carga alcalina, como indicativo de una baja tasa de secreción de H + . Aunque este
defecto se describe en adultos con nefritis intersticial o con terapia de litio prolongada ( 37 ),
también se puede observar en niños con RTA distal aparentemente primaria ( 38 ). Todavía no está
claro si dichos pacientes tienen un nuevo y diferente tipo de RTA distal o si simplemente
manifiestan un defecto secretor más leve.
RTA combinada proximal y distal (tipo 3)
En algunos pacientes, la delimitación entre RTA proximal y distal es difícil de establecer porque
comparten características de ambas formas. En estos casos, hay una reducción notable en la
recuperación tubular de filtrado HCO 3 - , pero, en contraste con una situación de pura proximal
DRTA, también hay una incapacidad para acidificar la orina máximo a pesar de grados graves de
acidemia sistémica. Este patrón (una vez denominado RTA tipo 3) puede observarse como un
fenómeno transitorio en lactantes y niños pequeños con RTA distal primaria y no representa una
entidad genética diferente ( 39) La mayoría de los casos se observaron durante los años sesenta y
setenta, probablemente en relación con algún factor exógeno como el alto consumo de sal. Cabe
señalar que este patrón de RTA distal hereditaria casi ha desaparecido en las últimas dos décadas.
La combinación de RTA proximal y distal también se observa como resultado de la deficiencia
hereditaria de anhidrasa carbónica II. Las mutaciones en el gen que codifica esta enzima dan lugar a
un síndrome autosómico recesivo de osteopetrosis, acidosis tubular renal, calcificación cerebral y
retraso mental ( 40 ). Hasta la fecha, se han reportado más de 50 casos en todo el mundo. Sin
embargo, la mayoría de los pacientes provienen del norte de África y Oriente Medio, con casi el
75% de ascendencia árabe ( 41 ). Todos los hallazgos clínicos pueden explicarse como secundarios a
la deficiencia de anhidrasa carbónica II en diferentes órganos y sistemas. La osteopetrosis puede
explicarse fácilmente por la falla de los osteoclastos en secretar ácido para disolver el mineral
óseo. Los estudios funcionales renales muestran la presencia de reabsorción renal alterada de
HCO3 - , fracaso para lograr un pH urinario máximo bajo, disminución de la excreción
de NH 4 + , diferencia baja de P CO 2 de orina a sangre en orina alcalina y alto nivel de citrato urinario,
todo indicativo de la coexistencia de RTA proximal y distal ( 42 ) .
RTA hiperpotasémico (tipo 4)
El defecto de acidificación es causado principalmente por una alteración de la amoniagénesis y se
caracteriza por una capacidad normal de acidificar la orina después de una carga de ácido asociada a
una excreción neta de ácido subnormal debido a tasas muy bajas de excreción de NH 4 + . HCO
Renal 3 - reabsorción se reduce en HCO plasma normal 3 - concentración, pero dicha reducción no es
de magnitud suficiente para implicar a un defecto proximal asociado. El RTA tipo 4 tiene similitudes
con el RTA distal dependiente del voltaje, particularmente el hallazgo de hipercalemia, aunque, a
diferencia de esta afección, se mantiene la capacidad de reducir el pH urinario en respuesta a la
acidosis sistémica. Aunque la disminución de NH 3la producción es causada principalmente por la
hipercalemia misma, la deficiencia o resistencia a la aldosterona también puede desempeñar
importantes funciones contribuyentes ( 43 ).
El RTA hiperpotasémico acompaña a un gran número de estados hiperpotasémicos y se observa con
mayor frecuencia en estados de hipo o pseudohipoaldosteronismo, ya sea aislado o apareciendo en el
contexto de daño crónico del parénquima renal ( Tablas 1 y 4 ). La nefrocalcinosis y la urolitiasis
están ausentes en este trastorno, y las lesiones óseas solo se ven en sujetos urémicos.
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Tabla 4.
Causas de RTA hipercalémico (tipo 4)
La RTA hiperpotasémica de origen hereditario se observa con mayor frecuencia en niños con
pseudohipoaldosteronismo primario tipo 1. Esta entidad se caracteriza por pérdida de sal,
hipercalemia y acidosis metabólica en presencia de una actividad de renina plasmática notablemente
elevada y una concentración de aldosterona. En la forma autosómica dominante, la resistencia a la
aldosterona se limita al riñón y se debe a mutaciones heterocigotas en el gen que codifica el receptor
de mineralocorticoides ( 44 ). En la forma autosómica recesiva, la resistencia a la aldosterona se
extiende a muchos órganos (riñón, colon, pulmón, sudor y glándulas salivales) y es causada por
mutaciones homocigóticas de pérdida de función en los genes que codifican una de las tres
subunidades constitutivas (α, β y γ) del canal epitelial de Na + ( 45) Se ha descrito un síndrome
transitorio de hipercalemia y acidosis metabólica, sin pérdida clínica de sal, en la infancia. La
actividad de renina plasmática y la excreción de aldosterona fueron consistentemente normales o
elevadas ( 46 ). Esta entidad se ha denominado hipercalemia "en la primera infancia" y representa
una variante de la forma renal de pseudohipoaldosteronismo tipo 1, probablemente debido a un
trastorno de maduración en el número o la función de los receptores de mineralocorticoides. Esta
hipótesis, sin embargo, sigue siendo altamente especulativa porque no explica la ausencia de pérdida
de sal.
El pseudohipoaldosteronismo primario tipo 2 (síndrome de Gordon) es un síndrome autosómico
dominante de hipertensión arterial, hipercalemia, acidosis metabólica y actividad de renina
plasmática suprimida. El nombre de "síndrome de derivación de cloruro" también se ha propuesto
debido a la existencia de una hiperreabsorción tubular de NaCl en el asa de Henle gruesa ascendente
y el túbulo distal temprano, lo que conduce a una secreción alterada de K + y H + . Recientemente, se
ha encontrado que la anormalidad básica se debe a mutaciones de ganancia de función en los genes
que codifican las quinasas WNK1 y WNK4, que probablemente juegan un papel importante en la
homeostasis de electrolitos al aumentar la conductancia transcelular y paracelular a Cl - ( 47 ) .
En los adultos, el RTA hiperpotasémico a menudo representa un trastorno adquirido que se observa
en el contexto de la deficiencia de mineralocorticoides, ya sea como un trastorno suprarrenal
primario o como secundario a la hiporeninemia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada
debido a la nefropatía diabética, lupus eritematoso sistémico y SIDA. nefropatía También se observa
a menudo en una serie de enfermedades renales tubulointersticiales que están asociadas con una
respuesta atenuada a la aldosterona y una secreción tubular defectuosa de K + . Finalmente, una gran
cantidad de medicamentos pueden inducir RTA hiperpotasémico.

Diagnóstico de laboratorio de RTA


En general, se debe sospechar RTA cuando la acidosis metabólica se acompaña de hipercloremia y
una brecha aniónica plasmática normal (Na + - [Cl - + HCO 3 - ] = 8 a 16 mmol / L) en un paciente sin
evidencia de HCO 3 gastrointestinal - pérdidas y quién no toma acetazolamida o ingiere ácido
exógeno.

Evaluación funcional de HCO 3 proximal - reabsorción


HCO 3 - Titulación.
La prueba básica para el estudio de la reabsorción tubular de HCO 3 - es la medición de las tasas de
reabsorción y excreción a diferentes cargas filtrados. Esto se realiza mediante la infusión de
NaHCO 3 para producir incrementos lentos de HCO plasma 3 - concentración y midiendo
simultáneamente concentraciones de HCO 3 - y creatinina (o inulina) en sangre y orina. Las tasas de
reabsorción y excreción se representan gráficamente frente al valor correspondiente de plasma
HCO 3 - . El cálculo de la reabsorción Tm es inútil porque representa un valor facticio inducido por la
expansión del volumen. El cálculo simple de la HCO 3 renal -umbral proporciona toda la información
necesaria para el diagnóstico de un defecto en la reabsorción tubular de HCO 3 - .
Plasma HCO 3 - Relación de pH urinario.
Un enfoque práctico para estudiar el manejo tubular de HCO 3 : consiste en la simple monitorización
del pH de la orina durante el transcurso de la administración intravenosa u oral de
NaHCO 3 . Haciendo referencia los valores de pH de la orina a valores de HCO plasma
correspondiente 3 - permitirá una fácil identificación de pacientes en los que HCO renal 3 - se
disminuye umbral.
HCO 3 - Excreción en plasma normal HCO 3 - Concentración.
La demostración de un gran requisito de álcali corrección para sostener de HCO
plasma 3 - concentración a aproximadamente 22 mmol / L y de una excreción a esta concentración de
plasma o de más de 15% de la carga filtrada se toma generalmente como evidencia de un defecto
proximal en reabsorción tubular de HCO 3 - . Sin embargo, estudios experimentales han demostrado
que este enfoque subestima la presencia de un defecto proximal debido a que, incluso si dicha
cantidad es rechazada proximalmente, HCO 3 - reabsorción puede proceder en el túbulo distal
funcionalmente intacto ( 48 ). En mi opinión, un defecto en la proximidad de HCO 3 - la reabsorción se
descubre mejor al examinar HCO 3 -excreción cuando HCO plasma 3 - concentración está por debajo
de los niveles normales.
Evaluación funcional de la acidificación urinaria distal y la secreción de potasio
PH de la orina y excreción de NH 4 + .
La medición del pH de la orina es un paso básico para evaluar la integridad de los mecanismos de
acidificación urinaria distal. Debe recordarse que el pH de la orina mide solo la actividad en la orina
de H + libre , que es menos del 1% de la cantidad total de protones excretados en la nefrona distal. El
pH debe medirse electrometricamente en una muestra de orina matutina aleatoria fresca. A pH
normalmente bajo orina no asegura un mecanismo de acidificación urinaria distal normal si la
excreción de es NH 4 + es baja; viceversa , un paciente con amoniagénesis estimulada puede tener un
pH de la orina tan alto como 6.0 sin implicar un defecto en la acidificación. El pH de la orina
siempre debe evaluarse junto con el NH 4 + urinario .contenido para evaluar el proceso de
acidificación distal adecuadamente ( 49 , 50 ). La concentración urinaria de Na + también debe
conocerse porque un pH urinario elevado puede estar asociado con una baja excreción de Na + sin
implicar la existencia de un defecto intrínseco en la acidificación urinaria distal ( 51 ). También debe
recordarse que un pH de orina alto puede ser secundario a una infección urinaria con organismos que
dividen la urea.
Orion Anion Gap.
La brecha aniónica en la orina (UAG) representa un índice indirecto de excreción urinaria de
NH 4 + en pacientes con acidosis metabólica hiperclorémica ( 52 ). El UAG se calcula utilizando la
concentración medida de electrolitos en la orina: Na + + K + - Cl - . En una dieta normal, las
cantidades de Ca 2+ y Mg 2+ en la orina son pequeñas y la excreción de aniones no medidos (fosfato,
sulfato, ácidos orgánicos) varía poco. Por lo tanto, el UAG es casi equivalente a la concentración de
NH 4 + menos la concentración de aniones no medidos. La excreción de estos aniones permanece
constante; cualquier aumento en la excreción de NH 4+ durante un estado de acidosis metabólica, por
lo tanto, debe ir acompañado de un aumento paralelo en la excreción de Cl - . Por lo tanto, el UAG se
vuelve progresivamente más negativo a medida que aumenta la excreción de NH 4 + . Cuando el pH
de la orina excede 6.5, la precisión de la UAG en la evaluación de la excreción de NH 4 + disminuye a
medida que HCO 3 - se convierte en una contribución aniónica significativa. Es importante reconocer
que esta prueba solo es válida cuando se aplica a situaciones de acidosis metabólica hiperclorémica
sostenida. Por esta razón, las críticas surgidas en su contra no deben tenerse en cuenta ( 53 ).
Orificio Osmolal Gap.
La confiabilidad del UAG se reduce cuando otros aniones medidos ( por ejemplo , cetonas) están
presentes en la orina en cantidades aumentadas o cuando contiene aniones no medidos ( por
ejemplo , litio). En estas circunstancias, el cálculo de la brecha osmolal de orina puede ser útil (UOG
= Osm u - [2Na + u + 2K + u + urea u + glucosa u ]), con valores de urea y glucosa también expresados
en mmol / L. Si la UOG excede los 100 mmol / L, la excreción de NH 4 + en la orina aumenta, aunque lo
contrario no es necesariamente válido si la orina está diluida. Una verdadera estimación de NH 4 +la
excreción con UOG será UOG / 2 debido a la ionización y al contraión equivalente ( 54 ).
Orina P CO 2 .
Cuando la orina es altamente alcalina, como ocurre después de una carga masiva de NaHCO 3 , la
orina P CO 2 aumenta como resultado directo de la secreción distal de H + . H + reacciona con
HCO 3 luminal - para formar ácido carbónico (H 2 CO 3 ). El ácido carbónico se deshidrata lentamente
en el conducto colector medular para formar CO 2 , que queda atrapado en esta área del riñón
( 55 ). La deshidratación de H 2 CO 3 también es lenta en la pelvis renal y la vejiga debido a una
relación desfavorable de superficie / volumen. Siempre que el pH de la orina y el HCO 3 :aumento de
la concentración por encima de 7,6 y 80 mmol / L, respectivamente, el gradiente de P CO 2 de orina a
sangre debe ser mayor de 20 mmHg en individuos normales.
La orina también aumenta notablemente después de la administración de fosfato neutro, siempre que
el pH de la orina esté cerca del pK del sistema de tampón fosfato ( es decir , 6.8). Con una
concentración de fosfato de orina superior a 20 mmol / L, los sujetos normales deben lograr
un gradiente de P CO 2 de orina a sangre superior a 40 mmHg ( 56 ).
Gradiente de concentración transtubular de K + (TTKG).
Para estimar la acción de la aldosterona a nivel de los túbulos colectores distales y corticales tardíos,

es útil el cálculo del índice TTKG.


donde K + u y K + p representan la concentración de potasio en la orina y el plasma, respectivamente, y
U osm y P osm representan la molalidad de la orina y el plasma, respectivamente. Normalmente, el valor
TTKG siempre se sitúa por encima de 4; sin embargo, en un paciente hipercalémico, un valor <8 ya
implica que el conducto colector no responde adecuadamente a la hipercalemia prevaleciente y que
la secreción de potasio está alterada ( 57 ).
Citrato Urinario
La concentración de citrato urinario representa la proporción de la carga filtrada de citrato no
reabsorbido en el túbulo proximal. A medida que aumenta el pH luminal, se mejora la reabsorción de
citrato ácido; viceversa , una orina más alcalina aumenta la excreción de citrato. Cuando el pH de la
célula tubular proximal cae, la reabsorción de citrato también aumenta. Por lo tanto, la excreción de
citrato urinario es normal o alta en RTA proximal y RTA hipercalémico, pero se reduce en RTA
distal, incluso en RTA distal incompleto. En adultos, el rango de referencia para la excreción de
citrato de orina es de 1.6 a 4.5 mmol / 24 h.
Pruebas Funcionales
El pH de la orina y la excreción de NH 4 + se evalúan tradicionalmente durante la acidosis metabólica
espontánea o después de la administración oral aguda de una sal acidificante (NH 4 Cl, CaCl 2 ,
clorhidrato de arginina), pero también se pueden evaluar durante la infusión de sulfato de sodio o,
más convenientemente, después de la administración aguda de furosemida. Tanto el sulfato como la
furosemida mejoran la secreción de H + y K + en el túbulo colector cortical al aumentar
el suministro distal de Na + y generar una alta electronegatividad luminal en la nefrona distal, lo que
permite la evaluación simultánea de las capacidades de secreción distal de H + y K + .
La prueba de furosemida es muy útil en la práctica clínica, pero no debe ser un sustituto de
la prueba clásica de NH 4 Cl, porque la falta de acidificación de la orina después de la administración
de furosemida no implica necesariamente la presencia de un defecto de acidificación
irreversible. Aunque la furosemida se puede administrar por vía oral, prefiero un protocolo de
administración intravenosa de furosemida (1 mg / kg de peso corporal). Cabe señalar que el efecto
de acidificación máxima de la furosemida se retrasa, y tiene lugar aproximadamente 120 a 180
minutos después de la administración del medicamento. Una ventaja de la prueba intravenosa sobre
la prueba oral es que también produce una marcada estimulación del sistema renina-aldosterona, que
es de importancia crítica en la evaluación de un paciente con RTA hiperpotasémico ( 56 ).

Enfoque diagnóstico de un paciente sospechoso de tener RTA


En la Tabla 5 se ofrece una guía práctica para el diagnóstico diferencial de pacientes con RTA . La
atención adecuada a los hallazgos clínicos y bioquímicos conducirá en la mayoría de los casos a la
clasificación correcta del paciente. Además, la aplicación juiciosa de las diferentes pruebas
funcionales permitirá distinguir entre los diferentes tipos patógenos de RTA distal. Como se
mencionó anteriormente, la distinción rápida entre RTA proximal y distal se puede realizar
rápidamente mediante el estudio del anión urinario o lagunas osmolal. Cuando una muestra de orina
de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica tiene una brecha negativa anión o un hueco
osmolal por encima de 100 mmol / L, una pérdida gastrointestinal o renal de HCO 3 - o una ingesta
previa de una sal de ácido son las causas probables ( Figura 3) El diagnóstico de RTA proximal se
establece cuando los otros trastornos han sido excluidos. El uso subrepticio de laxantes debe
sospecharse en adultos, pero es inusual en niños. Un bajo contenido de Na + en orina debería indicar
esta posibilidad. El diagnóstico definitivo de RTA proximal se logra mediante la demostración de un
pH bajo en la orina a baja plasma HCO 3 - concentración y por la presencia de una normal de la orina
P CO 2 y una HCO alta orina 3 - excreción en condiciones normales HCO
plasma 3 - concentración. Este diagnóstico garantiza un estudio completo de otras funciones tubulares
proximales.
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Tabla 5.
Diagnóstico diferencial de varios tipos de RTA a

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Figura 3. Evaluación diagnóstica de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica y una
brecha aniónica en orina negativa. GI gastrointestinal; RTA, acidosis tubular renal; UpH, pH de la
orina; FE HCO3- , excreción fraccionada de bicarbonato; UB P CO 2 , orina-a-sangre P CO 2 gradiente.
Cuando una muestra de orina de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica tiene una
brecha aniónica positiva o una brecha osmolal inferior a 100 mmol / L, se debe sospechar un defecto
en la acidificación urinaria distal ( Figura 4 ). El paso inmediato en la evaluación diagnóstica es
medir la concentración plasmática de K + . Si el valor pf plasma K + es normal o disminuye, la
demostración de una incapacidad para reducir el pH de la orina por debajo de 5,5, ya sea después de
la carga de NH 4 Cl o después de la administración de furosemida, establece el diagnóstico de RTA

distal. Este diagnóstico se ve respaldado por el hallazgo de un gradiente bajo de P CO 2 de orina a


sangre después de NaHCO 3o carga de fosfato neutral. En la RTA distal primaria causada por un
defecto secretor hereditario, la excreción fraccional de HCO 3 , a una concentración plasmática
normal de HCO 3 , no debe exceder el 5% de la carga filtrada. Una mayor excreción fraccional indica
la presencia de un defecto asociado en HCO 3 - reabsorción. La evaluación diagnóstica siempre debe
incluir la búsqueda de nefrocalcinosis mediante ecografía y la medición de la excreción urinaria de
calcio y citrato.
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Figura 4. Análisis diagnóstico de un paciente con acidosis metabólica hiperclorémica y una brecha
aniónica en orina positiva. RTA: accidosis tubular renal; UpH, pH de la orina; FE HCO3- , excreción
fraccionada de bicarbonato; UB P CO 2, orina-a-sangre P CO 2 gradiente.
Cuando se aumenta el valor del plasma K + , incluso modestamente, se debe prestar atención
inmediata al valor del pH de la orina. El hallazgo de un pH urinario superior a 5,5 después de la carga
de NH 4 Cl permitirá la identificación de un pequeño grupo de pacientes con RTA distal
hipercalémico causado por un defecto "dependiente del voltaje". La búsqueda de una anomalía distal
en el transporte de Na + es obligatoria en tales casos. Cuando el pH de la orina es inferior a 5,5, se
establece el diagnóstico de RTA hiperpotasémico (tipo 4). La presencia de un grado moderado de
HCO 3 - emaciación no debe inducir el diagnóstico erróneo de proximal RTA, que siempre se
descarta en estos casos por la muy baja tasa de NH 4 +excreción. El resto del trabajo de diagnóstico
debe incluir la determinación de los niveles plasmáticos de renina y aldosterona y la investigación de
una posible nefropatía subyacente.

Tratamiento y pronóstico
Los objetivos del tratamiento para RTA no son solo corregir lo más posible las anomalías
bioquímicas, sino mejorar fundamentalmente el crecimiento en los niños y prevenir la progresión de
la nefrocalcinosis y el desarrollo de insuficiencia renal crónica a todas las edades. La base de la
terapia es la administración continua de cantidades apropiadas de álcali en forma de bicarbonato o
citrato. La cantidad de álcali administrada debe compensar la pérdida urinaria de HCO 3 , más la
cantidad de ácido generado por el catabolismo de las proteínas y el crecimiento esquelético.
Para RTA proximal , la cantidad de álcali requerido es muy grande (hasta 10 a 20 mmol / kg por 24
h) debido a la pérdida urinaria masiva de HCO 3 - , que tiene lugar en HCO normal
de 3 - concentración. Una mezcla de Na + y K +Se recomiendan sales, preferiblemente citrato. Es
importante dividir la dosis diaria en porciones repetidas durante el día y la noche. La terapia alcalina
es voluminosa y desagradable, por lo que el cumplimiento a largo plazo es relativamente pobre. La
administración concomitante de un diurético tiazídico puede ser útil para reducir la cantidad de base
requerida, pero puede empeorar la hipocalemia. El pronóstico del RTA proximal depende de la
etiología subyacente, especialmente en los casos observados en el contexto del síndrome de
Fanconi. Sin embargo, en niños con RTA proximal aislada esporádica, el defecto tubular mejora con
el tiempo, y la terapia generalmente puede suspenderse entre los 3 y 5 años de edad.
Para RTA distal , el objetivo del tratamiento es proporcionar una base adecuada para equilibrar
la producción de H + . Esta producción es mayor en niños (2 mmol / kg por día) que en adultos (1
mmol / kg por día) debido a la liberación de H + del hueso durante el proceso de crecimiento
esquelético. Nuevamente, se recomienda una mezcla de sales de Na + y K + . La cantidad de base
requerida diariamente por kg de peso corporal disminuye progresivamente desde la infancia hasta la
edad adulta. En lactantes pequeños, pueden ser necesarios hasta 5 a 8 mmol / kg por 24 h de citrato
(o bicarbonato), mientras que cantidades de aproximadamente 3 a 4 mmol / kg por 24 h y de 1 a 2
mmol / kg por 24 h requerido en niños y adultos, respectivamente ( 39) El citrato de potasio solo
también se puede usar y, en niños, se recomienda una cantidad de 4 mmol / kg por 24 h ( 58 ). Una
dosis adecuada debería corregir con éxito la mayoría de las anomalías urinarias, incluida la
hipercalciuria.
La corrección estricta de la hipercalciuria es obligatoria porque la excreción urinaria de citrato a
menudo permanece por debajo de lo normal y persiste una saturación urinaria elevada de fosfato de
calcio. El monitoreo de la proporción de calcio a creatinina en orina y de la proporción de citrato a
creatinina es valioso para calcular la cantidad adecuada de suplementación alcalina requerida. Es
importante evitar la sobrecorrección de la acidosis porque esta circunstancia implica la expansión del
volumen de líquido extracelular y el aumento paradójico de la excreción urinaria de calcio.
La RTA distal primaria es una enfermedad permanente y la terapia debe mantenerse durante toda la
vida. Sin embargo, el pronóstico es excelente si el diagnóstico se realizó temprano en la vida y se
administran continuamente cantidades apropiadas de suplementos alcalinos. La terapia alcalina
restaura el crecimiento en los niños y previene la progresión de la nefrocalcinosis a todas las
edades. Sin embargo, si la terapia se retrasa hasta la infancia tardía o la edad adulta, no se puede
evitar la progresión a insuficiencia renal terminal.
Para el RTA hipercalémico , el tratamiento y el pronóstico dependen de la causa subyacente. Los
medicamentos que retienen potasio siempre deben retirarse. El hipoaldosteronismo debido a
insuficiencia suprarrenal puede responder adecuadamente a las dosis de reemplazo de
fludrocortisona. La terapia con fludrocortisona también puede ser útil en el hipoaldosteronismo
hiporeninémico, preferiblemente en combinación con un diurético de asa como la furosemida para
reducir el riesgo de expansión del volumen de líquido extracelular. En algunos casos, también se
requieren suplementos alcalinos (1.5 a 2 mmol / kg por 24 h) ( 59 , 60 ).

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