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L'IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L'AUTISME INFANTILE

N. Boddaert, M. Zilbovicius

Presses Universitaires de France | « Enfance »

2002/1 Vol. 54 | pages 10 à 20

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ISSN 0013-7545
ISBN 2130526756
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N. Boddaert, M. Zilbovicius, « L'imagerie cérébrale et l'autisme infantile », Enfance 2002/1
(Vol. 54), p. 10-20.
DOI 10.3917/enf.541.0010
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L’imagerie cérébrale
et l’autisme infantile

L’IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L’AUTISME INFANTILE

N. BODDAERT, M. ZILBOVICIUS

N. Boddaert1, 3 et M. Zilbovicius1, 2

RÉSU M É

L’autisme infantile est la forme la plus sévère, globale et précoce des troubles du
développement de l’enfant. Il est considéré par la communauté scientifique comme la

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conséquence d’un dysfonctionnement cérébral, dont on ignore encore les causes et
aussi les structures cérébrales impliquées. Le développement des techniques d’imagerie
cérébrale fonctionnelle a ouvert une nouvelle perspective dans ce domaine. Les
premières investigations de ces méthodes, étudiant le DSC au repos dans l’autisme,
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n’ont pas retrouvé d’anomalies localisées reproductibles. Cependant, il est à noter que
les travaux en tomographie ont été réalisés avec des caméras à faible résolution
spatiale et des traitements d’analyse des données peu performants. Ce n’est que très
récemment, grâce aux progrès technologiques en imagerie cérébrale, que deux équipes
ont pu mettre en évidence une hypoperfusion bitemporale au repos chez des enfants
autistes. Ces deux études ont été réalisées avec des tomographes à haute résolution
spatiale et des méthodes plus performantes de traitement des données. Les études
d’activation en imagerie fonctionnelle ont montré que les sujets autistes activaient, lors
de taches spécifiques, des patterns corticaux différents des sujets contrôles. Cela
suggère qu’il existerait dans l’autisme des connections différentes entre plusieurs
régions cérébrales.
Mots clés : Imagerie neurofonctionnelle, Autisme, TEP, IRM.

SU M M ARY

Brain imaging and infantile autism

Childhood autism is now widely viewed as being of developmental neurobiological


origin. Yet, localized structural and functional brain correlates of autism have yet to
be established. Structural brain imaging studies performed in autistic patients have
reported abnormalities such as increased total brain volume and cerebellar abnormali-

1. Service hospitalier Frédéric-Joliot, DSV, DRM, CEA, Orsay, France.


2. INSERM U 316, CHU Bretonneau, Tours, France.
3. Service de Radiologie pédiatrique, Necker-Enfants malades, Paris, France.
ENFANCE, no 1/2002, p. 10 à 20
L’IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L’AUTISME INFANTILE 11

ties. However, none of these abnormalities fully account for the full range of autistic
symptoms. Functional brain imaging, such as positron emission tomography (PET),
single positron emission tomography (SPECT) and functional MRI (fMRI) have opened
a new perspective to study normal an pathological brain functions. In autism, functio-
nal studies were performed at rest or during activation. However, the first generation
of the functional imaging devices were not sensitive enough to detect any consistent
dysfunction. Recently, with improved technology, two independent groups have repor-
ted in autistic children a bilateral hypoperfusion located in the temporal lobes. In
addition, activation studies, using perceptive and cognitive paradigms, have shown an
abnormal pattern of cortical activation in autistic patients. These results suggest that
different connections between particular cortical regions could exist in autism. The
purpose of this review is to present the main results of rest and activation studies per-
formed in autism.
Key-words : Brain imaging, Development, Autism.

Adresse pour correspondance : Dr M. Zilbovicius, Service hospitalier Frédéric-Joliot,


4, place du Général-Leclerc, 91406 Orsay, France. E-mail : zilbo@shfj.cea.fr
Remerciements : Nous remercions la Fondation de France et la Fondation France

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Télécom pour leur support financier.

L’autisme infantile s’accompagne vraisemblablement d’anomalies du


fonctionnement du cerveau et de sa maturation pendant l’enfance. Ces ano-
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malies sont probablement très subtiles car elles n’ont pas encore été carac-
térisées avec certitude, mais de nouveaux espoirs s’ouvrent grâce aux pro-
grès de l’imagerie cérébrale qui révolutionne actuellement l’étude du
fonctionnement normal et pathologique du cerveau.

A / LES DONNÉES DE L’IMAGERIE STRUCTURELLE

Les premières études morphométriques cérébrales dans l’autisme datent


des années 1980 et ont été réalisées à l’aide de la tomodensitométrie (CT
scanner). Compte tenu de la faible résolution spatiale, elles ont été focali-
sées dans les mesures des ventricules cérébraux. Plusieurs études ont mis en
évidence une dilatation du système ventriculaire (Damasio et al., 1980 ;
Campbell et al., 1982 ; Gillberg et Svendsen, 1983), qui n’a pas été
confirmée par d’autres (Prior, Tress et al., 1984 ; Creasey, Rumsey et al.,
1986). Les mesures du système ventriculaire réalisées à l’aide de l’IRM sem-
blent confirmer l’existence d’une dilatation ventriculaire chez les patients
autistes (Gaffney et al., 1989 ; Piven et al., 1995).
Les études morphométriques ont bénéficié de l’apport de l’IRM à partir
de la fin des années 1980. Concernant l’autisme, la plupart ont été consa-
crées au cervelet. Courchesne et coll. ont mis en évidence une hypoplasie
des lobules VI et VII du vermis chez les sujets autistes (Courchesne et al.,
12 N. BODDAERT, M. ZILBOVICIUS

1988). Ces résultats ont eu un impact important, et ont amené d’autres


équipes à étudier cette question. Cependant, cette hypoplasie n’a pas été
confirmée dans beaucoup d’études (Gaffney et al., 1987 ; Ritvo et Garber,
1988 ; Kleiman et al., 1992 ; Piven et al., 1997, Manes et al. 1999). Par ail-
leurs, le lien entre le syndrome autistique et l’anomalie cérébelleuse reste à
établir, d’autant que cette dernière n’est pas spécifique de l’autisme. En
effet, des anomalies cérébelleuses ont été décrites dans d’autres pathologies
du développement de l’enfant également associées à un retard mental, telles
que le syndrome de Rett (Murakami et al., 1992). De plus, rappelons que
certains ont trouvé au cours des retards mentaux non spécifiques le même
type d’anomalies IRM du cervelet que dans l’autisme (Piven et al., 1992 ;
Zilbovicius et al., 1995).
D’autres structures cérébrales n’ont pas encore fait l’objet d’études
aussi systématiques que le cervelet. Piven et coll. ont mis en évidence une
poly-microgyrie et une macro-gyrie chez 7 sujets autistes sur 13 étudiés
(Piven et al., 1990). Courchesne et coll. décrivent une diminution du
volume du lobe pariétal supérieur bilatéral chez 7 autistes parmi 21 étu-

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diés (Courchesne et al., 1993). Plus récemment, il a été mis en évidence
une diminution de la surface du corps calleux chez des patients autistes
(Egaas et al., 1995 ; Manes et al., 1999 ; Hardan et al., 2000). Les études
tendent à converger sur une absence d’anomalie du volume de l’hippo-
campe dans l’autisme (Saitoh et al., 1995 ; Piven et al., 1998 ; Haznedar
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et al., 2000). Par ailleurs, une diminution du volume des régions cingulai-
res antérieures a été observée chez 17 autistes adultes (Haznedar et al.,
2000).
La possibilité de réaliser une morphométrie « voxel-par-voxel » après
une segmentation automatique entre la substance grise et la substance
blanche par SPM a ouvert une nouvelle voie dans la recherche des anomalies
structurales subtiles. Ainsi, Abell et coll. ont récemment montré chez
15 jeunes adultes autistes une augmentation de la substance grise au niveau
de l’amygdale gauche, du cervelet et du gyrus temporal inférieur et une
diminution au niveau de régions cingulaires antérieures droites et du gyrus
frontal inférieur gauche (Abell et al., 1999). Dans l’avenir, ces méthodes
doivent être appliquées à l’étude des enfants autistes dans une perspective
développementale et en rapport avec les différents aspects de la symptoma-
tologie autistique.

B / LES DONNÉES DE L’IMAGERIE FONCTIONNELLE

Le terme imagerie fonctionnelle est utilisé pour désigner les méthodes


d’imagerie qui fournissent, par leur nature, des informations sur le fonc-
tionnement d’un organe. Chez l’enfant autiste, les études fonctionnelles ont
été réalisées principalement avec deux méthodes : la « tomographie par
L’IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L’AUTISME INFANTILE 13

émission de positons » (TEP) et la « tomographie par émission de simples


photons » (SPECT). Ces techniques ont permis des avancées significatives en
neurologie de l’adulte, aussi bien au niveau du diagnostic qu’au niveau de
l’évaluation des nouvelles stratégies thérapeutiques (par exemple, dans la
démence d’Alzheimer, le Parkinson, la maladie de Huntington et dans les
pathologies vasculaires). Il est envisageable qu’une contribution similaire
puisse parvenir à court terme pour l’enfant.

1 / Les études fonctionnelles au repos

Depuis plus d’une décennie, plusieurs études ont été réalisées en ima-
gerie cérébrale fonctionnelle dans le but de mieux préciser le dysfonction-
nement cérébral associé à l’autisme infantile (Rumsey et al., 1986 ; Herold
et al., 1988 ; De Volder et al., 1987 ; Zilbovicius et al., 1992 ; Chiron

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La figure 1 illustre les résultats de l’étude du DSC réalisée en TEP chez 21 enfants autistes. Sur un
rendu de surface en IRM sont représentées les régions présentant une hypoperfusion significative chez
les enfants autistes (gyrus temporal supérieur bilatéral et sillon temporal supérieur à droite). Les histo-
grammes représentent, au niveau du foyer d’hypoperfusion maximale, la distribution des valeurs rela-
tives du DSC dans les groupes d’enfants autistes et contrôles (Zilbovicius et al., 2000).
14 N. BODDAERT, M. ZILBOVICIUS

et al., 1995). Cependant, celles-ci n’ont pas permis de mettre en évidence


une anomalie localisée dans l’autisme. Notons que ces résultats négatifs
ont été obtenus avec des techniques d’imagerie de « première génération »
dont la sensibilité était encore limitée. En effet, les caméras dites de « pre-
mière génération » produisaient quelques coupes épaisses et non jointives
du cerveau, avec une résolution spatiale de l’ordre du centimètre. Actuelle-
ment les caméras utilisées ont une bien meilleure résolution spatiale, de
l’ordre de quelques millimètres.
De ce fait, en mesurant le DSC avec une caméra TEP à haute résolution
spatiale et en utilisant une méthode de traitement des images dite voxels
par voxels (Statistic Parametric Mapping), nous avons très récemment
décrit une anomalie bi-temporale au repos chez l’enfant autiste (Zilbovicius
et al., 2000). Une étude initiale a été réalisée chez 21 enfants autistes
(8.4 ± 2.7 ans) comparés à 10 enfants non autistes présentant un retard
mental non spécifique (8.1 ± 2.1 ans). Une diminution significative
(p < 0.001) du DSC a été observée dans le groupe de 21 enfants autistes
(fig. 1). Cette diminution est localisée au niveau des deux lobes temporaux,

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plus précisément au niveau du gyrus temporal supérieur (GTS) et du sillon
temporal supérieur (STS). Ces résultats nous ont amené à réaliser une étude
de réplication, dans un autre groupe de 12 enfants autistes (7.4 ± 1.7 ans).
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La figure 2 illustre sur des vues latérales, frontales et axiales d’un cerveau transparent
(SPM 96) la similitude de localisation des foyers d’hypoperfusion observés chez les enfants autistes
lors de deux études indépendants (Zilbovicius et al., 2000 ; Ohnishi et al., 2000)
L’IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L’AUTISME INFANTILE 15

Lors de cette l’étude de réplication, une diminution significative du DSC


(p < 0.001) a été retrouvée dans ces mêmes régions. La localisation de ces
régions est quasiment superposable à celle de la première étude. De plus,
cette diminution significative du DSC au niveau des régions temporales a pu
être détectée de façon individuelle chez 25 enfants autistes sur 33 (soit
76 %). Ces résultats ont été confirmés par une étude très récente en ima-
gerie SPECT haute résolution, qui a mis en évidence dans un groupe
d’enfants autistes des anomalies très similaires à celles que nous avons
observées, localisées presque exactement dans les mêmes régions cérébrales
(Ohnishi et al., 2000) (fig. 2).
Notons que le sillon temporal supérieur est une région cérébrale qui a
été très récemment impliquée dans ce qu’on appelle la « perception sociale »
(Allison et al., 2000). La perception sociale se réfère aux traitements des
informations sensorielles nécessaires à une analyse précise des dispositions
et des intentions des autres individus, comme par exemple le regard et
l’expression faciale. Ainsi, une anomalie de cette région serait pertinente
avec les difficultés relationnelles observées chez l’enfant autiste. De plus,

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plusieurs travaux récents suggèrent que des anomalies bitemporales soient
associées à l’apparition de symptômes autistiques (autisme secondaire) au
cours de maladies neurologiques connues, telles que l’épilepsie et
l’encéphalopathie herpétique (Gillberg, 1986 ; Ghaziuddin et al., 1992 ;
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Chugani et al., 1996 ; Bolton et Griffiths, 1997).

2 / Les études fonctionnelles en activation

L’application des études d’activation dans la recherche sur l’autisme


infantile est encore au commencement. La première a été réalisé dans notre
laboratoire (Garreau et al., 1994). L’objectif était de mettre en évidence un
pattern anormal d’activation corticale chez les enfants autistes en réponse à
des stimuli auditifs très simples. Cela afin de comprendre le caractère
bizarre et inhabituel des réactions des enfants autistes aux stimuli senso-
riels, en particulier dans la sphère auditive. Le DSC a été mesuré pendant
deux conditions : 1 / au repos ; 2 / au cours d’une stimulation auditive
simple non verbale. Chez les enfants non autistes, cette stimulation auditive
simple a entraîné une augmentation significative du DSC dans la région tem-
poro-occipitale postérieure gauche (p = 0.004). Par contre, les enfants autis-
tes n’activaient pas cette région, mais activaient une région symétrique dans
l’hémisphère droit (p = 0.004). La comparaison statistique directe des acti-
vations des enfants non autistes et des enfants autistes a montré une diffé-
rence significative dans la région temporo-occipitale gauche (p = 0,03). Il
est important de noter que la zone activée chez les enfants non autistes
incluait le carrefour temporo-pariéto-occipital, qui, dans l’hémisphère
dominant, est une région essentiellement impliquée dans l’organisation cor-
ticale du langage. Cette activation n’est pas observée chez l’enfant autiste.
16 N. BODDAERT, M. ZILBOVICIUS

Rappelons que les troubles du langage constituent l’un des points cardi-
naux de ce syndrome. Notre résultat confirme donc l’insuffisance du traite-
ment de l’information auditive par l’hémisphère gauche chez l’enfant
autiste. Très récemment nous avons réalisé des études en activation auditive
en TEP avec la méthode de l’eau marquée et les résultats encore préliminai-
res semblent confirmer cette anomalie de l’activation corticale en réponse à
des stimuli auditifs dans l’autisme (Boddaert et al., 2001).
Happé et coll. ont utilisé la méthode d’activation en PET afin d’étudier
les régions cérébrales impliquées dans la réalisation d’une tâche mettant en
jeu la capacité de réaliser des métareprésentations ( « théorie de l’esprit » ).
Des sujets adultes volontaires sains ont été comparés à 5 adultes porteurs
d’un syndrome d’Asperger (une forme modéré de l’autisme non associé à
un retard mental). L’écoute d’une histoire induisant une métareprésentation
activait chez les volontaires sains une aire frontal à gauche bien définie,
l’aire 8 de Brodmann. En revanche, les sujets Asperger n’activait pas cette
région, mais activaient une région plus inférieure du cortex pré-frontal
(aires 9/10 de Brodmann). Cela suggère un pattern d’activation neural

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anormal chez des sujets portant un syndrome autistique lors de la réalisa-
tion d’une tâche cognitive complexe (Happé et al., 1996).
Récemment, quatre études d’activation en IRM fonctionnelle réalisées
chez des sujets autistes adultes ont été publiées (Ring et al., 1999 ; Baron-
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Cohen et al., 1999 ; Schultz et al., 2000, Critchley et al., 2000). Baron-
Cohen et coll. ont réalisé une étude sur la reconnaissance de l’état mental
d’autrui (theory of mind). Ainsi, l’activation cérébrale de 6 jeunes adultes
autistes et de 12 sujets normaux a été comparée alors qu’ils réalisaient
deux taches : 1 / une tache de reconnaissance du sexe (homme/femme) lors
de la présentation des photographies des yeux ; 2 / lors de la présentation
de mêmes photographies, les sujets devraient inférer sur l’état mental de la
personne prise en photo (sympathique, concernée, etc.). Chez les sujets
contrôles, la tâche de reconnaissance de l’état mental d’autrui entraînait
une activation des deux réseaux : 1 / un réseau fronto-temporal, incluant le
cortex frontal dorso-latéral à gauche, le cortex frontal mesial gauche, l’aire
motrice supplémentaire et les gyrus temporal supérieur et moyen ; 2 / un
réseau non cortical, incluant l’amygdale gauche, l’hippocampe gauche,
l’insula bilatérale et le striata gauche. Les sujets autistes présentaient une
moindre activation des régions frontales et pas d’activation de l’amygdale.
Ces résultats suggèrent un dysfonctionnement de l’amygdale dans
l’autisme. Dans une perspective similaire, Critchley et coll. ont étudié les
réponses cérébrales des jeunes adultes autistes lors de la discrimination
explicite (conscient) et implicite (inconscient) des expressions émotionnelles
des visages. Les sujets autistes présentaient des réponses cérébrales diffé-
rentes de celles des contrôles, aussi bien lors des discriminations implicites
qu’explicites. Particulièrement, une moindre activation de la région fusi-
forme, spécialisée dans la reconnaissance des visages, a été observée chez
les autistes lors de la réalisation de la tâche explicite. Une moindre activa-
L’IMAGERIE CÉRÉBRALE ET L’AUTISME INFANTILE 17

tion de l’amygdale gauche et du cervelet gauche a été observée lors de la


réalisation de la tâche implicite. Toujours dans le domaine de la recon-
naissance des visages, mais cette fois ci sans connotation émotionnelle,
Shultz et coll. ont observé une moindre activation du gyrus fusiforme chez
14 autistes adultes comparés à des volontaires sains.
Ring et coll. ont réalisé une étude d’activation en utilisant une tâche
de reconnaissance de figures complexes (Embedded Figure Test). Cette
tâche est réalisée par les autistes avec une aisance supérieure par rapport
aux sujets normaux. Lors de la comparaison des réseaux corticaux
activés, ils ont observé une activation importante des régions frontales
chez les normaux, qui ne s’activaient pas chez les autistes. Cependant, les
autistes montraient une activation plus importante des régions occi-
pitales et temporales. Ainsi, cette étude a mis en évidence chez des sujets
autistes une différence importante du pattern d’activation corticale qui
semble refléter une stratégie cognitive différente de celles des sujets non
autistes.
Deux résultats principaux peuvent résumer les données obtenues à

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l’heure actuelle dans la recherche de l’autisme avec les techniques
d’imagerie fonctionnelle.
1 / Une diminution bilatérale du DSC a été observée au niveau des lobes
temporaux chez des enfants autistes en âge scolaire. Cette anomalie
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témoigne d’un dysfonctionnement localisé de ces régions dans l’autisme.


Elle a été retrouvée dans trois groupes différents d’enfants autistes. La loca-
lisation précise de l’anomalie était d’ailleurs remarquablement similaire
dans les trois groupes. Elle est centrée sur le cortex associatif auditif du
gyrus temporal supérieur et le cortex associatif multimodal du sillon tempo-
ral supérieur. Enfin, l’analyse individuelle est suffisamment sensible pour
détecter un dysfonctionnement temporal chez près de 8 autistes sur 10 (Zil-
bovicius et al., 2000 ; Oshini et al., 2000).
2 / Les études en activation on permis de détecter des patterns anor-
maux d’activation corticale chez les sujets autistes, soit en réponse à des sti-
muli auditifs (Garreau et al., 1994 ; Boddaert et al., 2000), soit en réalisant
des tâches cognitives plus complexes (Happé et al., 1996 ; Ring et al., 1999 ;
Baron-Cohen et al., 1999 ; Schultz et al., 2000 ; Critchley et al., 2000).
En somme, les anomalies localisées du DSC ainsi que les anomalies de la
réactivité corticale corroborent certaines observations cliniques, neurophy-
siologiques et cognitives essentielles de l’autisme de l’enfant. Cela suggère
qu’il existe dans cette affection une perturbation sévère du fonctionnement
du cortex cérébral, probablement liée à une anomalie de certaines étapes
clés du développement postnatal de ce cortex cérébral et de celui de ses sys-
tèmes activateurs. Enfin, une meilleure caractérisation des ces anomalies
fonctionnelles devra permettre d’intégrer les données de l’imagerie dans les
recherches cliniques, génétiques et thérapeutiques concernant l’autisme
infantile.
18 N. BODDAERT, M. ZILBOVICIUS

RÉFÉRENCES

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