1.

- INTRODUCCIÓN

La primera descripción de anemia aplásica o aplasia medular corresponde a Ehrlich, en 1888,

tras el hallazgo de una biopsia de médula ósea carente de precursores hematopoyéticos. El
término Anemia Aplásica se introdujo en 1.904, y sigue vigente en el mundo anglosajón, si bien,
y dado que la enfermedad se caracteriza por citopenias en las tres líneas celulares
hemoperiféricas y ausencia de precursores en médula ósea, se considera más apropiado el
término Aplasia Medular (AM). Recientemente ha habido importantes avances en la
comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que conducen al fracaso medular en esta
enfermedad.
La aplasia medular puede ser adquirida o congénita. Existen numerosos factores y causas
capaces de producir aplasia o hipoplasia medular, y la distinción entre formas hereditarias y
adquiridas por un lado, y formas idiopáticas y secundarias por otro, tiene importantes
implicaciones pronósticas y terapéuticas

Se observan diferencias significativas en cuanto a su distribución geográfica, siendo más

frecuente en Asia oriental. Esta asimetría parece atribuirse más a factores ambientales que a
genéticos, si bien no se han podido identificar claramente estos factores.

Se observan diferencias significativas en cuanto a su distribución geográfica, siendo más

frecuente en Asia oriental. Esta asimetría parece atribuirse más a factores ambientales que a
genéticos, si bien no se han podido identificar claramente estos factores.

ETIOLOGÍA
En la amplia mayoría de los casos es difícil atribuir a un único factor la aparición de AM en un
paciente, y estos casos son catalogados como idiopáticos, si bien el pronóstico y el tratamiento
se basan más en el curso clínico y la severidad del cuadro que en su etiología.

Radiaciones ionizantes. Se han descrito aumentos de incidencia de AM en poblaciones y zonas

geográficas expuestas a radiaciones ionizantes tras explosiones nucleares, accidentes
radiactivos o por causas ocupacionales. Tanto la radiación gamma como la alfa pueden causar
lesiones en los precursores de la médula ósea. La radiación corporal total aguda causa
aplasia/hipoplasia medular dependiente de dosis, una dosis a partir de 1 a 2.5 Gy ya puede
causar depresión medular, la dosis mayor de 8 Gy se considera letal en un 100% de los casos sin
rescate hematopoyético. Cuando la exposición es crónica también se observa aplasia inducida
por la radiación, en general con dosis acumuladas a partir de 4 Gy. Respecto a los compuestos
radioactivos, el dióxido de Torio utilizado como marcador en el diagnóstico médico fue
posteriormente asociado a la aparición de leucemias y aplasia medular. La intoxicación aguda
por Radio se asocia a aumento del riesgo de padecer leucemia u otras neoplasias.

Fármacos y sustancias químicas. Un gran número de sustancias químicas y medicamentos han

sido implicados en la aparición de AM. En la lista adjunta (tabla 1) se muestran algunos de ellos,
si bien se debe tener presente que una relación causa-efecto sólida se ha demostrado en muy
pocos de ellos. Por lo tanto se debe ser cauto a la hora de atribuir la etiología de un caso de
aplasia medular a la exposición a un fármaco o agente químico. En la tabla 1 se expone una lista
de agentes capaces de causar aplasia/hipoplasia medular al ser usados en sus dosis habituales.

Quimioterápicos y fármacos citostáticos/citotóxicos Benceno

Cloranfenicol (en personas genéticamente predispuestas)

Insecticidas/Pesticidas
Antiparasitarios: quinacrina, cloroquina, quinidina
AINEs: fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, AAS
Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitoína
D-Penicilamina
Compuestos de oro y otros metales pesados (arsénico, mercurio)
Sulfonamidas, más raramente otros antibióticos: estreptomicina, tetraciclinas, meticilina,
mebendazol, trimetoprim/sulfametoxazol.
Antitiroideos (metiltiouracilo, propiltiouracilo, metimazol)
Antidiabéticos (tolbutamida, clorpropamida)
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida
Estrógenos
Antihistamínicos: ranitidina, cimetidina, clorfeniramina
SNC: clorpromazina, clordiacepóxido, meprobamato, litio
Otros: alopurinol, metildopa, guanidina, tiocianato, carbimazol.

Tabla 1. Algunos fármacos y sustancias químicas asociadas a aplasia medular

Los mecanismos de toxicidad medular química que pueden desencadenar AM son diversos y en
muchos casos no bien conocidos. Los citostáticos/citotóxicos lesionan el ADN de las células en
compartimentos altamente proliferativos y por tanto su acción es directa sobre los precursores
medulares. En otras ocasiones se ha postulado la posible presencia de una predisposición
genética o idiosincrásica, sobre todo en aquellos casos asociados a fármacos de uso común y
que en una proporción mínima de casos producen AM.

Agentes infecciosos: los episodios de pancitopenia/hipoplasia medular asociados a cuadros

infecciosos son frecuentes en la práctica clínica, y su gravedad es variable. Se han descritos casos
de AM asociados a diversas infecciones por virus, si bien, al igual que con los fármacos en
muchos casos los factores de confusión son múltiples y es difícil establecer relaciones causales
sólidas. Se han propuesto diferentes hipótesis para los mecanismos por los que los agentes
infecciosos podrían ser mielotóxicos: infección directa por virus de los precursores inmaduros,
activación de poblaciones de linfocitos T citotóxicos, autoinmunidad cruzada por expresión de
proteínas virales en la membrana celular… También se ha apuntado a una posible afectación de
las células estromales que conduciría a un compromiso del micromedioambiente medular con
resultado de hematopoyesis frenada.

ENTRE LOS VIRUS MÁS COMÚNMENTE ASOCIADOS A AM, DESTACAN

VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB)

En raros casos la Mononucleosis Infecciosa (MI) por VEB puede acabar dando lugar a AM. En un
estudio reciente, el genoma del VEB se demostró en precursores hematopoyéticos de pacientes
con AM, en todos los cuales se confirmó serológicamente la infección por el VEB, si bien sólo
una minoría había pasado el cuadro clínico típico de la MI, lo que puede hacer pensar que exista
un grado mayor de relación del que sugiere la mera asociación clínica. En cuanto al tratamiento,
los casos de AM asociados a virus del tipo herpes pueden responder a Aciclovir, casos aislados
han respondido a ATG.

CITOMEGALOVIRUS (CMV)
La infección citomegálica puede asociarse a fracaso medular, especialmente en pacientes
inmunocomprometidos. Este fenómeno puede deberse tanto a infección directa de los
precursores hematopoyéticos, de las células del estroma, o por inversión del cociente
Thelper/Tcitotóxicos.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
Aunque el hallazgo histológico medular más frecuente en los pacientes con infección por el VIH
es la displasia medular, se han descrito casos de AM asociados a este virus. La presencia de otras
infecciones concomitantes o el uso de fármacos mielotóxicos pueden contribuir al cuadro.
Igualmente se han postulado como mecanismos la toxicidad directa del virus sobre la stem-cell
y los fenómenos autoinmunes.

3.- FISIOPATOLOGÍA

La lesión fundamental en la AM estriba en la disminución o desaparición de células madre

hematopoyéticas de la médula ósea. Actualmente se acepta que los mecanismos
fisiopatogénicos que predominan en la AM congénita y en la AM adquirida son diferentes.
En la AM congénita existe un defecto en los progenitores hematopoyéticos que lleva a su
destrucción, mientras que en la AM adquirida se considera que el mecanismo patogénico está
mediado por inmunidad T citotóxica, con producción de citoquinas capaces de inducir la
apoptosis de células del compartimento CD34+ y dar como resultado el fracaso de la
hematopoyesis.
A la insuficiencia del compartimento proliferativo y al subsiguiente fracaso hematopoyético se
llega por diversos caminos, que se pueden esquematizar en tres mecanismos fisiopatogénicos:
lesión directa sobre la célula madre, defectos en las células del estroma y desarrollo de una
alteración molecular que condicione la presencia de una clona anómala.

La hipótesis del daño directo sobre la stem cell está apoyada por casos en los que un transplante
singénico ha sido curativo sin necesidad de tratamientos inmunodepresores. Sin embargo, un
alto porcentaje de estos transplantes no son eficaces sin que previamente se administre un
tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador, lo que sugiere que jueguen un papel ciertas
citoquinas capaces de inhibir la proliferación de la célula madre o de inducir su destrucción, o
bien de alterar de alguna forma el micromedioambiente medular y el equilibrio de las células
del estroma. Por otra parte se han descrito casos de AM y HPN con posterior evolución a
síndromes mielodisplásicos o leucemias agudas, lo que sugiere la existencia de lesiones
moleculares que podrían estar en el origen de la enfermedad o ser adquiridas en el curso de
ésta.

CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas de la AM derivan de la incapacidad de la médula ósea para
mantener las poblaciones hemoperiféricas en niveles adecuados y por lo tanto de garantizar su
función. El sangrado por trombopenia es frecuente, en general en forma de púrpura equimótica
o petequial, o como sangrado mucoso, gingivorragia o epistaxis. En mujeres jóvenes no es raro
que el primer síntoma sea metrorragia o hipermenorrea. En los casos asociados a HPN pueden
aparecer orinas oscuras. Las hemorragias graves son relativamente frecuentes en el curso de la
enfermedad (asociadas a infecciones, fármacos o cirugía) pero no al diagnóstico.
Secundariamente a la anemia, el paciente puede mostrar fatiga, disnea, debilidad, astenia, o
incluso angor, aunque en general la anemia es de instauración progresiva y bien tolerada. En
niños la clínica suele ser insidiosa, con apatía, somnolencia o anorexia. La historia clínica debe
enfocarse a procesos infecciosos, toma de fármacos o exposición a sustancias tóxicas en el
ámbito laboral, antecedentes familiares de malformaciones congénitas o cáncer a edades
tempranas.
La exploración física suele ser anodina, salvo que haya signos de sangrado mucocutáneo. No
suelen existir organomegalias ni adenopatías. En caso de encontrar alteraciones fenotípicas
(talla corta, deformidades óseas o anomalías en radio o pulgares) debe sospecharse la presencia
de una mielopatía hereditaria (Fanconi, disqueratosis congénita).

4.- DIAGNÓSTICO

La presencia de citopenias hemoperiféricas junto a médula ósea hipocelular, en ausencia de otro

proceso que lo justifique, constituye la piedra angular del diagnóstico de la enfermedad.
El procedimiento diagnóstico en un paciente con citopenias/pancitopenia debe enfocarse, de
inicio, a descartar otras posibles causas potencialmente tratables. La gravedad del pronóstico
de esta enfermedad y la potencial toxicidad de sus tratamientos hacen imperativo el asentar el
diagnóstico en tantas evidencias como sea posible, siempre que éstas no demoren
innecesariamente o peligrosamente el inicio del tratamiento.

En la práctica, el manejo diagnóstico ante un caso de posible AM, debe incluir:

 Hemograma completo con examen morfológico de la morfología de sangre periférica y

contaje de reticulocitos corregidos por hematocrito.

 Análisis bioquímico con perfiles hepático, renal, férrico y lipídico, proteinograma y

cuantificación de inmunoglobulinas, niveles de B12 y fólico, screening de
autoanticuerpos sistémicos.

 Mielograma y biopsia ósea, con cuantificación de la celularidad global y descripción de

la arquitectura, debe descartarse la presencia de metástasis o enfermedades de
depósito.

 Estudio citogenético de médula ósea y análisis de fragilidad cromosómica espontánea y

provocada con diepoxibutano o mítomicina C en sangre periférica.

 Análisis de antígenos vinculados a GPI mediante citometría de flujo.

 Electroforesis de hemoglobinas con determinación de Hb Fetal.

 Test de Coombs directo, datos bioquímicos de hemólisis.

 Serologías a virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC), VIH, CMV y VEB.

 Radiología de tórax, ECG.

 Estudio de histocompatibilidad mediante tipaje HLA del paciente y de los posibles

donantes (hermanos y padres), debe hacerse por técnicas moleculares y es
indispensable para la búsqueda de donante no emparentado.

La anamnesis debe incluir exposición a tóxicos o medicamentos, infecciones recientes,

antecedentes de patología hepática, antecedentes familiares de hemopatías.
Los parámetros morfológicos de serie roja suelen permanecer normales, salvo la disminución
de los reticulocitos. Ocasionalmente puede observarse macrocitosis. Más raramente se
encuentra dEn el examen histológico de la médula ósea es mandatorio el hallazgo de
hipocelularidad, si bien en ocasiones existe infiltrados linfoides que pueden dar la apariencia
de una celularidad relativamente conservada. En otras ocasiones pueden encontrarse zonas
parcheadas de hematopoyesis residual reactiva. Es recomendable incluir una tinción de
reticulina para evaluar el grado de fibrosis medular.

Con frecuencia se observa aumento de la hemoglobina Fetal y de la expresión del antígeno

eritrocitario fetal/embrionario i. Los niveles séricos de Eritropoyetina suelen estar elevados. En
caso de encontrar aumento de enzimas de citolisis hepática debe sospecharse AM asociada a
hepatitis viral. Actualmente se recomienda realizar estudios de fragilidad cromosómica ante
todo nuevo diagnóstico de AM. Igualmente debe descartarse una posible HPN mediante
citometría de flujo. Una vez el diagnóstico está establecido, debe valorarse el realizar tipaje HLA
al paciente y a los potenciales donantes de precursores en un eventual trasplante.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

1. Disminución de la celularidad hemopoyética en la médula ósea (<25% de la normalidad).

2. Ausencia de:

o Mielodisplasia (morfología y citogenética de médula ósea).

o HPN (análisis por citometría de flujo).

o Enfermedad de Fanconi (ausencia de fragilidad cromosómica en muestra de

sangre periférica).

SEVERIDAD DE LA AM

AM moderada AM severa AM muy severa

Neutrófilos > 0.5 * 109/L Dos de los siguientes Neutrófilos <0.2 / 109/L

Neutrófilos <0.5 * 109/L,

Plaquetas <20 * 109/L,

Reticulocitos (corregidos por Hto) < 1%

En base a las cifras en sangre periférica la AM debe clasificarse en grados de gravedad (tabla 2).

La clasificación de la AM en grados de gravedad tiene importantes implicaciones terapéuticas y

pronósticas. El diagnóstico de AM severa (o grave) requiere la presencia de los siguientes
criterios: granulocitos totales en s.p. por debajo de 500/µl, contaje de plaquetas inferior a
20.000/µl y unos reticulocitos absolutos inferiores a 40.000/µl. Además, la biopsia de médula
ósea debe mostrar una celularidad igual o inferior al 25% de lo normal. La AM muy severa (o
muy grave) requiere un contaje de neutrófilos circulantes inferior a 200/µl. Para catalogar un
caso de AM como moderado, debe haber citopenias leves o moderadas, y la celularidad medular
debe estar disminuida, aunque no alcance el rango del 25% de la normalidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Como hemos señalado, es muy importante, por sus diferentes implicaciones terapéuticas y,
sobre todo, pronósticas, el diagnóstico diferencial con dos entidades hematológicas: la HPN y
los síndromes mielodisplásicos. En general, el cuadro clínico de un paciente en el que vamos a
enfrentar un posible diagnóstico de AM va a estar dominado por la presencia de pancitopenia
hemoperiférica, es decir, disminución cuantitativa de las tres series hematológicas. Esta
situación puede provenir de múltiples causas, habitualmente clasificadas como centrales
(disminución de la producción medular por infecciones, tóxicos, radiaciones, mielopatías,
invasión tumoral, etc.) o periféricas (aumento de la destrucción por hiperesplenismo,
autoinmunidad, etc.). La tabla 3 muestra algunas causas de pancitopenia que deben
considerarse en el proceso diagnóstico de la AM.
Médula ósea hipocelular

 Aplasia Medular addquirida

 Síndromes de insuficiencia medular congénita (p.ej., Anemia de Fanconi, Disqueratosis

Congénita, Trombopenia Amegacariocítica, y Síndrome de Schwachman-Diamond)

 Síndromes Mielodisplásicos con hipoplasia

 Aplasia Medular asociada a virus

Médula ósea normo/hipercelular

 Mielopatías primarias
o Malignas/Clonales
o Mielodisplasia
o Mielofibrosis
o Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
o Leucemias Agudas
o Linfohistiocitosis Hemofagocítica
o Osteopetrosis
 Secundarias a enfermedades sistémicas
o Tumores sólidos metastásicos
o Autoimmunes (Lupus Eritematoso Sistémico, Sd de Sjögren)
o Nutricionales/tóxicas
 Déficit de Vitamina B12, déficit de folatos
 Alcoholismo
o Infecciones, sepsis
 Virus
 Brucelosis
 Micobacterias
o Enfermedades de depósito
 Gaucher
 Niemann-Pick
 Sarcoidosis
o Hipersplenismo

5.- TRATAMIENTO
En aquellos casos de aplasias secundarias o de causa claramente identificable, el tratamiento
debe ir encaminado a la eliminación en lo posible de la causa. Sin embargo esto sólo es aplicable
a una minoría de casos. La mayor parte de las AM son idiopáticas, y la presentación más
frecuente es en grado grave o muy grave. Para estos casos el tratamiento se fundamenta en dos
pilares básicos, la inmunosupresión y el transplante alogénico de médula ósea. En todos los
casos deben aplicarse medidas de soporte que palien los problemas clínicos derivados de la
insuficiencia medular.

TRATAMIENTO DE LA APLASIA MEDULAR GRAVE O MUY GRAVE

Las opciones que se consideran válidas actualmente son el tratamiento
inmunosupresor/inmunomodulador y el transplante alogénico de médula ósea (aloTPH). La
elección por uno u otro esquema de tratamiento dependerá de la gravedad de la aplasia, de la
disponibilidad de donante histocompatible, y de la edad del paciente.

ALOTPH

Se considera la primera opción terapéutica en pacientes con donante idéntico para antígenos
HLA clase I y II, y que sean menores de 40 años con AM grave o muy grave, o menores de 50
años con AM muy grave. Se emplea como tratamiento de segunda línea en todos los pacientes
que no respondan al tratamiento inmunosupresor, independientemente de la gravedad.

El aloTPH no relacionado se indica para pacientes jóvenes que no disponen de donante, con
fracaso del tratamiento inmunosupresor. Se requiere compatibilidad de 6/6 antígenos HLA a
nivel molecular. El aloTPH singénico, en los casos que disponen de hermano gemelo univitelino,
es la primera opción en los casos en que sea posible. Sin empleo de acondicionamiento ni
inmunosupresión previa, ofrece una tasa de curación del 50%.

Como fuente de precursores se sigue recomendando la médula ósea por encima de la aféresis
de sangre periférica. Para el acondicionamiento en estos pacientes se emplea la ciclofosfamida,
a dosis de 50 mgs/kg/dia, y la gammaglobulina antitimocítica (ATG), de caballo o de conejo,
ambas durante 4 dias (-5 a -2 preinfusión). Tras la infusión deberá instaurarse tratamiento contra
la enfermedad injerto contra huésped (EICH), con metotrexate y ciclosporina (CsA).

Las tasas de supervivencia que se han informado en los estudios más relevantes sobre los
resultados del aloTPH en AM varían entre el 68% y el 89% de supervivencia global. Las
complicaciones asociadas a una mayor mortalidad son la EICH y el fallo de injerto. La edad del
paciente, la duración de la aplasia antes del transplante, la historia de transfusiones previas y el
estado clínico son variables que afectan al pronóstico y a la supervivencia global. No se ha
demostrado que la severidad de la AM afecte a la supervivencia global.

La tasa de fallo de injerto del aloTPH es mayor en la AM que en otras hemopatías malignas,
probablemente por la menor intensidad de los regímenes de acondicionamiento. El rechazo del
implante se atribuye a la presencia de linfocitos residuales del receptor (quimera parcial). En los
pacientes con quimera completa la tasa de fallo de implante baja hasta el 5%. Otro factor
asociado a la probabilidad de rechazo del implante son los requerimientos transfusionales
previos al transplante, habiéndose informado tasas de rechazo del 5% en pacientes no
transfundidos frente al 25% en pacientes muy transfundidos. Esto ha llevado al ensayo de
acondicionamientos más agresivos (con el coste de un ligero aumento en la tasa de EICH) y a la
recomendación de restringir las transfusiones en pacientes potencialmente candidatos a
aloTPH, con el fin de minimizar la exposición a antígenos alogénicos. Los protocolos actuales de
acondicionamiento, basados en ATG+Ciclofosfamida, ofrecen una tasa de implante cercana al
95%.

Como alternativas en pacientes que no disponen de hermanos HLA compatibles se consideran

los transplantes haploidénticos (generalmente de un progenitor), los donantes parcialmente
compatibles (mismatch, generalmente hermanos) o el transplante de donante no emparentado.

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Gammaglobulina antitimocito: El suero con gammaglobulina antilinfocitaria o antitimocito

(ATG), aislado o en combinación con otros fármacos, es un tratamiento eficaz en muchos casos
de AM no candidatos a TPH, especialmente en pacientes de edad avanzada. Actualmente están
disponibles dos preparados: la gammaglobulina de caballo y la de conejo. La tasa de remisiones
que induce varía según estudios entre el 40 y el 60%, siendo el criterio de respuesta más
comúnmente aceptado el contaje de neutrófilos totales. Existe asociación entre la severidad de
la aplasia y la tasa de respuestas al tratamiento con ATG. El mecanismo de acción de este
fármaco (en realidad una mezcla heterogénea de anticuerpos frente a múltiples antígenos) no
es totalmente conocido, si bien se ha demostrado que el efecto tóxico directo sobre los linfocitos
T citotóxicos no es el único responsable, por lo que deben existir otros mecanismos adyuvantes.
Los efectos secundarios más importantes de este tratamiento son las reacciones inmediatas
alérgicas o anafilactoides, la enfermedad del suero y los descensos transitorios de cifras
hemoperiféricas. También es relativamente frecuente observar fiebre, rigidez y/o urticaria en
las primeras administraciones. La enfermedad del suero generalmente aparece de 5 a 11 días
tras el inicio del tratamiento, y suele cursar con fiebre, malestar general, exantema máculo-
papular y artromialgias. Pueden observarse síntomas gastrointestinales y neurológicos, y la
aparición de un rash serpiginoso en la cara dorsal de las manos y pies se considera un signo
patognomónico. En los casos severos puede haber fracaso renal, rabdomiolisis y miocarditis. La
prevención de esta complicación se basa en la administración de dosis medias (1 mg/kg c/24 h)
de corticosteroides durante las dos primeras semanas de tratamiento con ATG. Debido a que el
ATG reacciona también con antígenos presentes en la membrana de granulocitos, plaquetas y
hematíes, no es raro observar un ligero descenso transitorio de los contajes de cifras periféricas.

Ciclosporina A: la ciclosporina A (CsA) es un fármaco inmunosupresor eficaz en múltiples

cuadros autoinmunes. Su efecto primordial es la inhibición de la función de los linfocitos T. La
tasa de respuestas completas es similar a la que se obtiene con ATG y, al igual que ocurre con
ésta, pueden verse respuestas mantenidas incluso tras la retirada del tratamiento. En las
ocasiones en que se observa recaída del cuadro puede haber respuesta a un segundo curso de
CsA o precisar tratamiento prolongado de mantenimiento. La CsA se administra por vía oral a la
dosis necesaria para mantener unos niveles sanguíneos entre 100 y 250 ng/ml. Ya que puede
haber respuestas tardías, se recomienda un periodo inicial de 3 a 6 meses antes de evaluar la
respuesta.

Es preciso monitorizar los niveles plasmáticos de este fármaco, para asegurar el efecto
inmunosupresor y para evitar toxicidad. La toxicidad por CsA causa hipertensión fallo renal,
hirsutismo e hipertrofia gingival. El aumento de creatinina sérica es indicación de reducción de
dosis. Los efectos secundarios a largo plazo.

Tratamiento inmunosupresor combinado: la combinación de CsA y ATG ha demostrado ser

superior en cuanto a tasa de respuestas a cualquiera de los dos tratamientos por sí solo,
alcanzando un 85% a los 6 meses, con mayor duración de la remisión y supervivencias globales
cercanas al 90% en los respondedores. Los esquemas típicos se basan en la administración de
un curso de ATG, generalmente de 4-5 días, a dosis de 15 mgs/kg/dia, junto a un curso
descendente de corticosteroides (metilprednisolona 15 días), seguido de CsA durante los
siguientes 90 días, a dosis inicial de 5 mgs/kg/dia que se ajustará para mantener niveles séricos
entre 150 y 250 ng/ml. En el dia +90 se evaluará la respuesta (tabla 4).

RESPUESTA COMPLETA RESPUESTA PARCIAL SIN RESPUESTA

Hemoglobina >12 g/dl >8 g/dl sin requerimientos transfusionales Resto

Neutrófilos >1.500/µl >500/µl Resto

Plaquetas >100.000/µ l >20.000/µl sin requerimientos transfusionales Resto

En caso de obtener respuesta completa (RC), se disminuirá progresivamente la dosis de CsA

hasta su retirada. Si ésta es parcial, debe mantenerse la dosis de CsA al menos dos años, para ir
disminuyendo tan pronto se observe RC. En todos los casos debe comprobarse la dependencia
de la respuesta de la CsA, si el paciente recae al retirarla, debe mantenerse a largo plazo.

En los pacientes no respondedores la primera opción es el TPH si existe un donante

histocompatible y el paciente es menor de 50 años. En los que no son candidatos a este
tratamiento, debe optarse por el cambio de formulación de gammaglobulina (generalmente a
la de conejo), junto al uso de corticoides y factores de crecimiento granulocíticos, o plantear el
uso de otros inmunosupresores, especialmente el micofenolato mofetilo.

TRATAMIENTO DE LA APLASIA MEDULAR MODERADA

Se basa en el uso de CsA con o sin anabolizantes (según esquemas), La dosis es la estándar y
deben buscarse niveles entre 150 y 250 ng/ml. Al observar RC debe iniciarse la retirada
progresiva en los 9 meses siguientes. Si la respuesta es parcial o nula se recomienda añadir una
pauta de ATG + corticoides. En caso de respuesta no satisfactoria con este esquema se planteará,
igual que en la AM grave, el TPH, el cambio de preparado de gammglobulina, o el uso de
micofenolato mofetilo.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor por periodos prolongados de tiempo
tienen un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias hematológicas o tumores sólidos, lo que
se ha atribuido a la falta de un apropiado “control inmunológico” de las proliferaciones
anómalas. La incidencia acumulada de neoplasias en estos pacientes se ha estimado en un 18%
para los que reciben tratamiento inmunosupresor y en el 3% para los que reciebn un TPH.

Respecto a las infecciones, diversos aspectos hacen en cierta medida diferente el espectro de
cuadros infecciosos oportunistas que se encuentra en estos pacientes al de aquellos con
neoplasias hematológicas. Por un lado, en la AM la función citotóxica celular se mantiene
intacta, y no suelen presentar la mucositis que acompaña a los tratamientos quimioterápicos.
Por otro, los pacientes reciben durante largos periodos de tiempo tratamiento inmunosupresor,
además de corticosteroides, y la neutropenia suele ser de larga duración, lo que favorece la
colonización y las infecciones bacterianas. Entre estas, las más frecuentes son: bacilos gram-
negativos, como escherichia coli, klebsiella pneumoniae o pseudomonas aeruginosa y cocos
gram-positivos como staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis o estreptococos. La
inmunosupresión empleada en el acondicionamiento pre-TPH puede acarrear infecciones
atípicas. No está demostrada la utilidad de la profilaxis antibiótica en el paciente afebril, si bien
es generalizado el uso de profilaxis frente al pneumocystis carinii. En caso de neutropenia febril
deberá actuarse precoz y agresivamente, con pautas de antibióticos de amplio espectro y
antifúngicos conformes a los protocolos de cada centro.

SOPORTE HEMOTERÁPICO EN LA APLASIA MEDULAR

En líneas generales, y con el objetivo de minimizar la exposición a antígenos extraños, la política

transfusional en pacientes con AM debe tender a ser restrictiva. Los hemoderivados nunca
deben provenir de familiares, y deben ser irradiados y leucodepleccionados. Si el paciente es
CMV negativo o se desconoce su estado de inmunización frente al CMV, se recomienda que
reciba hemoderivados CMV negativos o irradiados.

Las transfusiones de plaquetas se administrarán únicamente cuando el paciente presente

sangrado asociado a trombopenia, o si presenta una cifra de plaquetas entre 5.000-10.000/µl,
aunque la utilidad de la transfusión profiláctica es objeto de amplio debate. El objetivo
primordial de la transfusión es prevenir las hemorragias graves, especialmente las
intracraneales. Sin embargo, el umbral en el cual se indica la transfusión es variable y debe
personalizarse para cada paciente teniendo en cuenta todas las circunstancias, como
antecedentes o tendencia al sangrado, edad, patología intercurrente, fiebre, etc. En los centros
en que sea posible, se recomienda el uso de plaquetas de aféresis por minimizar la exposición a
antígenos. Una grave complicación de la transfusión múltiple es la refractariedad a las
transfusiones de plaquetas, generalmente de causa aloinmune, si bien deben considerarse otras
posibles causas (anfotericina B, coagulación intravascular, antibióticos, esplenomegalia, fiebre,
sangrado activo…).

La transfusión de concentrados de hematíes debe basarse siempre en el estado clínico del

paciente y no en la cifra de hemoglobina. Se recomienda fenotipar al paciente para los antígenos
eritrocitarios más relevantes y usar sangre tan compatible como sea posible. Las transfusiones
múltiples causan sobrecarga de hierro con daño tisular asociado, por lo que en pacientes en los
que se puede prever esta complicación debe considerarse el uso de quelantes del hierro.

OTROS TRATAMIENTOS

Hay diversos tratamientos en distintas fases de investigación, que persiguen mejorar la tasa de
respuestas y la supervivencia global en la AM. Como agente inmunosupresor de acción rápida y
no mieloablativo se ensayó la Ciclofosfamida, con diferentes dosis y pautas. A pesar de mostrar
una buena tasa de respuestas iniciales, no ha demostrado mejorar la superviviencia global. Otros
inmunosupresores/inmunomouladores que se encuentran en fase de investigación son el
anticuerpo monoclonal Daclizumab, el micofenolato mofetilo, el FK506 y la rapamicina.