KOMPLIKASI DARI HIPERTENSI PORTAL SIROSIS: SUATU TINJAUAN

Abstrak

Hipertensi portal bertanggung jawab atas sebagian besar komplikasi yang menandai
transisi dari sirosis kompensasi ke sirosis dekompensasi, yaitu perdarahan varises,
asites, dan ensefalopati hepatik. Varises gastroesofageal hasilnya hampir semata-mata
dari hipertensi portal, meskipun sirkulasi hiperdinamik berkontribusi terhadap
pertumbuhan dan ruptur varises. Asites terjadi akibat hipertensi sinusoidal (hipertensi
portal) dan retensi natrium, yang pada gilirannya, sekunder akibat vasodilatasi dan
aktivasi sistem neurohumoral. Sindrom hepatorenal merupakan hasil dari vasodilatasi
ekstrem dengan penurunan ekstrem dalam volume darah efektif dan aktivasi
maksimal sistem vaso konstruktif, vasokonstriksi ginjal, dan gagal ginjal, yang
mungkin merupakan efek tidak langsung dari perubahan dalam sirkulasi splanknik.
Peritonitis bakterial spontan, suatu pencetus sering dari sindrom hepatorenal,
kemungkinan besar hasil dari defisiensi immunitas, yang mengakibatkan translokasi
bakteri usus patologis. Ensefalopati hepatik disebabkan oleh portosystemic shunting
dan insufisiensi hati yang menyebabkan akumulasi neurotoksin, terutama amonia, di
otak. Adapun penyakit apa pun, prediksi kematian pada sirosis sangat penting dalam
manajemennya; dan perkembangan hipertensi portal dan komplikasinya memiliki
nilai prognostik yang penting.

Kata kunci: Endopeptidase; Glukagon; Peptida natriri; Hati; Isoenzim

PENDAHULUAN

Hipertensi portal adalah komplikasi yang sering dari sirosis hati, yang berkembang
pada banyak pasien dan berperan dalam pengembangan komplikasi penyakit lainnya.
Hipertensi portal menghasilkan perkembangan varises esofago-gastrik yang sering
berdarah; dan berperan dalam pengembangan asites, sindrom hepatorenal, dan
ensefalopati hepatik. Hipertensi portal dan kolateral portosystemic yang dihasilkan
mungkin juga bertanggung jawab untuk komplikasi kardiopulmoner seperti hipertensi
porto-pulmonal dan sindrom hepatopulmoner [2].

Hipertensi portal yang signifikan secara klinis didefinisikan sebagai HVPG (Hepatic
Venous Pressure Gradient) minimal 10 mmHg [3]. Pengukuran HVPG tidak
dilakukan secara rutin, tetapi HVPG merupakan alat penting untuk penatalaksanaan
pasien dengan sirosis dan hipertensi portal. HVPG> 20 mmHg mengidentifikasi
perdarahan varises yang kemungkinan tidak akan menanggapi terapi konvensional.
Pemantauan HVPG juga berguna dalam menyesuaikan terapi pada pasien dengan
varises esofagus yang telah berdarah dan mungkin dapat digunakan untuk menilai
efek terapi antivirus pada pasien dengan fibrosis dan sirosis lanjut [3,4]. HVPG,
Model for End-Stage Liver Disease (MELD) skor, dan kadar serum albumin adalah
prediktor independen dari dekompensasi hati pada sirosis [3].

Penilaian Derajat Hipertensi Portal

Jumlah trombosit yang rendah mungkin merupakan metode yang dapat diandalkan
untuk mendiagnosis hipertensi portal dan varises esofagus. Namun, baru-baru ini
Portal Hypertension Collaborative Group menunjukkan bahwa pengukuran
trombosit tidak memadai sebagai metode noninvasif untuk mendiagnosis varises
esofagus. Tetapi jika jumlah trombosit lebih tinggi dari 105 pada pasien dengan
hipertensi portal ringan, maka risiko berkembangnya varises rendah [3].

Elastografi transien telah dipelajari secara luas dalam penilaian tingkat fibrosis hati,
tetapi perannya dalam mengidentifikasi pasien dengan hipertensi portal dan
variasinya masih kontroversial. Dikenal juga sebagai fibroscan, adalah alat non-
invasif dalam armamentarium dokter untuk mengukur tingkat kekakuan jaringan.
Meskipun cukup efektif dalam menilai tingkat fibrosis, efektivitasnya dalam menilai
tingkat hipertensi portal masih membutuhkan studi skala besar untuk secara tepat
mendefinisikan peran fibroscan dalam penilaian hipertensi portal [3,4]. Sampai
perkembangan yang lebih baru terjadi, HVPG tetap menjadi standar emas untuk
diagnosis dan kuantifikasi hipertensi portal sirosis (sinusoidal).
Patogenesis dan Patologi Hipertensi Portal Sirosis

Tekanan portal vena berhubungan langsung dengan volume aliran darah portal serta
resistensi vaskular terhadap aliran portal.

PVP ~ VR

PVP - Portal Venous Pressure atau Tekanan Vena Portal.

V - Volume aliran darah portal.

R - Resistensi vena.

Pada hipertensi portal sirosis, aliran darah portal serta resistensi vaskuler intrahepatik
meningkat. Peningkatan resistensi pembuluh darah intrahepatik memiliki dua
komponen, komponen tetap dan komponen fungsional. Komponen tetap adalah
sekunder untuk fibrosis sinusoidal dan kompresi oleh nodul regeneratif dan obstruksi
relatif ke venula portal terminal. Resistensi ini pada tingkat mikrosirkulasi hepatic
(hipertensi portal sinusoidal) dihasilkan dari distorsi arsitektural hati akibat jaringan
fibrosa, nodul regeneratif, dan deposisi kolagen dalam ruang Disse [3,4].

Komponen fungsional juga ada karena vasokonstriksi sekunder akibat defisiensi NO

intrahepatik dan peningkatan aktivitas vasokonstriktor [3,4]. Komponen dinamis ini
dihasilkan dari kontraksi aktif myofibroblas portal/septum, sel-sel stelata hepatik
teraktivasi, dan sel-sel otot polos vaskular dalam pembuluh darah portal. Peningkatan
tonus vaskular intrahepatik dimediasi oleh peningkatan aktivitas vasokonstrik
endogen, yaitu endotelin, aktivitas alfaadrenergik, leukotrien, tromboksan A2,
angiotensin II, dll [3,4]. Tonus vaskular berkurang oleh oksida nitrat, prostasiklin,
dan oleh berbagai obat (nitrat, agen adrenolitik, dan penghambat saluran kalsium).
Dalam sirosis dengan hipertensi portal, resistensi vaskular hepar meningkat karena
ketidakseimbangan antara stimulasi vasodilatory dan vasokonstriktor [3]. Hidrogen
sulfida (H2S), suatu neurotransmitter gas dengan aktivitas vasodilator, ditemukan
diubah pada sirosis, dan ada abgrogasi relaksasi yang dihasilkan oleh lcysteine
melalui produksi H2S [3].
Endopeptidase netral, dalam sirosis, menurunkan atrium natriuretik peptida dan
bradikinin dan menghasilkan endotelin-1, yang berkontribusi pada peningkatan
resistensi intrahepatik [5].

Peningkatan aliran darah portal disebabkan oleh vasodilatasi arteriolar splanknik.

Vasodilatasi splanknik dan sirkulasi hiperdinamik mungkin merupakan hasil akhir
dari translokasi bakteri dari usus, yang menghasilkan peningkatan tingkat sirkulasi
faktor nekrosis tumor dan NO [5]. VEGF yang dimediasi angiogenesis dapat berperan
dalam peningkatan aliran arteri splanknik serta dalam pengembangan kolateral porto-
sistemik [5].

Penelitian sebelumnya berfokus pada sirkulasi zat vasodilator yang berasal dari
splanknik seperti glukagon, peptida intestinal vasoaktif, garam empedu, faktor
pengaktif trombosit, zat P, peptida terkait gen kalsitonin, peptida atrium natriuretik
peptida, dll., Karena zat ini menumpuk pada penyakit hati karena untuk mengurangi
metabolisme hati dan/atau peningkatan portosystemic shunting [3].

Glukagon berlebih menyumbang 30-40% dari vasodilatasi splanknik pada hipertensi

portal sirosis, dan dengan demikian somatostatin dapat berguna dalam pengobatan
perdarahan varises [6]. Sumber utama enzimatik dari overproduksi NO pembuluh
darah adalah eNOS [6].

Aktivasi eNOS yang terganggu (endotelial NO sintetase) yang ditemukan pada sirosis
hati mungkin disebabkan oleh beberapa defek pada beberapa kaskade pensinyalan
yang saling berhubungan yang mengatur aktivitas eNOS intrahepatik [6], dan juga
mengarah pada regulasi reseptor spesifik untuk adrenomedullin, peptida atrial
natriuretik peptida dan VEGF. Sehinggs ada vasokonstriksi yang dihasilkan dalam
pembuluh darah portal intrahepatik. Peran penting dalam regulasi eNOS telah
dikaitkan dengan peningkatan kronis pada shear stres dalam sel endotel sebagai
akibat dari peningkatan aliran darah portal dan sirkulasi hyperdynamic [6]. Hubungan
patogenetik antara shear stres dan vasodilatasi arteri semakin diperkuat dalam
eksperimen lainnya pada hewan.
Selain itu, faktor-faktor lain seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular [6] dan
sitokin pro-inflamasi telah dikaitkan dengan peningkatan aktivitas eNOS. CO juga
telah diduga berpartisipasi dalam vasodilatasi arteri mesenterika dari tikus yang
hipertensi portal melalui aktivitas isoenzim heme oxygenase [6].

Komplikasi Hipertensi Portal

Hipertensi portal kronik menyebabkan beberapa efek sebagai akibat dari kongesti dan
obstruksi vena pada organ yang dialiri oleh vena portal dan perkembangan beberapa
porto-sistemik kolateral.

Yang paling penting di antara ini adalah perkembangan varises esofagus yaitu vena
sub-mukosa yang membesar di esofagus dan lambung sebagai akibat dari
peningkatan tekanan vena portal dan terbukanya koneksi porto-sistemik di dalam
esofagus. Perubahan serupa dapat menyebabkan perkembangan varises di bagian lain
dari usus, seperti varises duodenum dan varises rektal, yang dapat bermanifestasi
sebagai wasir. Varises ektopik menyumbang antara 1% dan 5% dari perdarahan
varises [3]. Pembuluh kolateral semacam itu juga dapat dilihat sebagai kaput medusa
di sekitar umbilikus, varises periomomis yang dapat berdarah, atau dapat terlihat di
dalam dan sekitar saluran empedu yang bermanifestasi sebagai biliopati portal.
Meskipun varises ektopik dapat terjadi di beberapa tempat, mereka paling sering
ditemukan di duodenum dan di tempat-tempat bedah usus sebelumnya termasuk
stoma. Dalam ulasan 169 kasus perdarahan ektopik, 17% terjadi di duodenum, 17%
di jejunum atau ileum, 14% di usus besar, 8% di rektum, dan 9% di peritoneum [6,7].
Dalam ulasan tersebut, 26% perdarahan berasal dari varises peri-stomal dan beberapa
dari situs yang jarang seperti ovarium dan vagina.

Dilatasi pembuluh darah di pleksus peri-choledochal dari Petren dan pleksus para-
choledochal dari Saint dapat menimbulkan biliopati portal pada pasien dengan sirosis,
meskipun ini jauh lebih sering terlihat pada pasien dengan EHPVO dan PHT non-
sirosis [7].
Kongesti di organ-organ yang memiliki drainase portal menyebabkan splenomegali
dengan hipersplenisme (biasanya bermanifestasi sebagai trombositopenia), gastropati
portal, enteropati hipertensi portal, dan kolopati portal. Kongesti usus juga dapat
terlihat dalam berkurangnya pengiriman faktor hepatotrofik ke hati, dan
ketidakpekaan hormon pertumbuhan relatif juga dapat terlihat. Sirosis dikaitkan
dengan kadar IGF-1 yang rendah dan respons yang dilemahkan terhadap GH
eksogen. Temuan ini berkorelasi lebih baik dengan tingkat disfungsi hati, meskipun
adanya hipertensi portal atau malnutrisi juga diperlukan [7].

Hipertensi portal menyebabkan perkembangan kolateral porto-sistemik dan

pengalihan aliran portal dari usus ke sirkulasi sistemik. Pengiriman darah vena dari
usus ke sirkulasi sistemik memiliki efek yang menyertai pengembangan ensefalopati
porto-sistemik. Dengan perkembangan hipertensi portal, sebagian besar sirosis akan
berlanjut untuk berkembang menjadi sirkulasi hyperdynamic dengan peningkatan
curah jantung. Shear stress pada sirkulasi portal menghasilkan peningkatan regulasi
eNOS dalam sirkulasi sistemik sehingga meningkatkan kapasitansi vaskular dan
sirkulasi hiperdinamik. Hipertensi portal tampaknya menjadi penyebab umum pada
gangguan sirkulasi yang tampak pada sirosis [7], dan hipovolemia relatif yang
dihasilkan memainkan peran penting dalam aktivasi renin-angiotensin dan retensi air.
Kondisi homeostasis dan antinatriuresis diaktifkan, yang menghasilkan retensi
natrium dan air. Selain itu, kombinasi dari hipertensi portal dan vasodilatasi arteri
splanchnic mengubah mikrosirkulasi splanchnic dan permeabilitas usus,
memfasilitasi kebocoran cairan ke dalam rongga perut dan karenanya asites. Retensi
natrium dan asites berkembang dan menurunkan ekskresi air bebas menyebabkan
hiponatremia dilusional dan akhirnya mengganggu perfusi ginjal dan sindrom
hepatorenal. Oleh karena itu hipertensi portal secara efektif berperan dalam
perkembangan asites dan sindrom hepatorenal [7].

Hipertensi portal juga tampaknya terkait erat secara patogen dengan perkembangan
komplikasi paru yang tampak pada penyakit hati: sindrom hepatopulmoner dan
hipertensi portopulmoner. Meskipun umumnya terlihat pada sirosis C anak, keduanya
telah dijelaskan dalam hipertensi portal terisolasi tanpa sirosis [2,7,8]. Sirkulasi
hyperdynamic telah menjadi penyebut yang umum pada kedua kondisi, meskipun
mekanisme pastinya belum sepenuhnya dipahami.

Skrining untuk Varises

Upper Gastrointestinal Endoscopy (UGIE) diindikasikan setelah diagnosis sirosis

ditetapkan dan merupakan standar emas untuk diagnosis varises esofagus menurut
pedoman APASL (Asia pacific Association for study of the Liver). Nilai prediktif dari
metode noninvasif seperti fibroscan, ukuran limpa, diameter vena porta, dan
elastografi transien dalam diagnosis varises esofagus masih harus ditetapkan [7].

Ukuran dan ketebalan dinding varises, adanya stigmata endoskopik seperti tanda-
tanda merah (area di mana dinding varises tipis dan melemah), tingkat keparahan
penyakit hati, dan tekanan portal adalah penentu risiko pendarahan varises [7, 8].
APASL 2008 menetapkan kriteria untuk mendiagnosis varises risiko tinggi dan risiko
rendah. Varises berisiko diidentifikasi sebagai varises besar (>5 mm) dengan
setidaknya satu dari tanda-tanda merah berikut: cherry-red spots, bercak
hematokistik, atau red wale markings. Varises kecil (≤5 mm) tanpa tanda merah
diklasifikasikan sebagai varises risiko rendah.

Varises terbentuk pada HVPG >10 mm Hg dan berdarah hanya bila HVPG >12 mm
Hg [7]. Tidak semua pasien yang memiliki perdarahan HVPG lebih dari 12 mm Hg.
Faktor lokal lainnya yang meningkatkan ketegangan dinding varises dan
menyebabkan cedera mukosa berperan.

Ketegangan dinding ditentukan oleh modifikasi Frank atas hukum Laplace:

T= (P varices-P lumen esofagus) × (jari-jari varix)/ketebalan dinding.

Endoskopi surveilans dapat diulang setiap dua tahun pada pasien tanpa varises. Pada
mereka dengan varises kecil dan faktor risiko tinggi seperti sirosis alkoholik, sirosis
dekompensasi atau mereka yang memiliki tanda merah pada endoskopi awal mungkin
memerlukan pengawasan endoskopi tahunan.
Pedoman APASL untuk profilaksis primer skrining dan surveilans varises adalah
sebagai berikut:

Skrining endoskopi harus dilakukan pada semua pasien sirosis saat diagnosis.

Pasien tanpa varises harus memiliki pengawasan endoskopi setiap 2 tahun. Frekuensi
pengawasan endoskopi tergantung pada tingkat keparahan penyakit hati.

MANAJEMEN HIPERTENSI PORTAL

Varises dan Pendarahan Variceal

Riwayat alami dan prognosis sangat berbeda pada pasien yang tidak pernah
mengalami perdarahan, pasien yang mengalami pendarahan varises akut, dan pasien
yang selamat dari episode perdarahan. Keefektifan pengobatan yang tersedia dalam
mengendalikan atau mencegah perdarahan berbanding terbalik dengan invasif dan
efek sampingnya.

Varises dapat berkembang dalam ukuran dari kecil menjadi besar pada 5-12% pasien
sirosis per tahun, tetapi sangat tergantung pada tingkat keparahan penyakit hati.

Pasien dengan sirosis kompensasi dan varises kecil (≤5 mm) pada endoskopi awal
harus menjalani pengawasan endoskopi pada interval 1 tahun.

VBL profilaksis untuk mencegah perdarahan varises harus digunakan pada pasien
dengan varises berisiko tinggi pada saat skrining awal.

Tabel 1: Varises dan Pendarahan Variseal

Tingkatan Varises
Tidak ada varises
Varises kecil (≤ 5 mm)
Varises besar (> 5 mm)
profilaksis
Varises yang telah berdarah
Sasaran Terapi Nomenklatur
Untuk mencegah perkembangan Preprimary profilaksis
varises
Untuk mencegah: (a) profilaksis primer awal
Pembesaran varises dari kecil ke
besar atau (b) Varises berdarah
Untuk mencegah perdarahan Primer profilaksis
Untuk mencegah rebleed Profilaksis sekunder.
(perdarahan kembali)
Profilaksis preprimary.

Tidak ada pengobatan yang efektif untuk mencegah perkembangan varises

(preprimary prophylaxis) dan tindakan profilaksis yang tersedia telah mengecewakan
dengan efek samping yang tidak dapat diterima dan kemanjuran yang hanya sedikit
[7].

Profilaksis primer awal

Varises kecil membesar dan dikonversi menjadi varises besar dengan laju yang relatif
seragam 12% dalam 1 tahun dan 31% pada tiga tahun [7]. Merkel et al. [7]
menunjukkan bahwa nadolol menghasilkan progresi yang lebih lambat menjadi
varises besar (11% pada 3 tahun) dibandingkan dengan plasebo (37% pada 3 tahun),
namun tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup. Sejumlah besar pasien yang
menggunakan nadolol berhenti karena efek samping dibandingkan dengan plasebo,
(11% v/s 1%, P <0,05). Cales et al [7] menemukan bahwa lebih banyak pasien yang
menggunakan propranolol (31%) menimbulkan varises yang besar pada 2 tahun
dibandingkan dengan plasebo (14%).

Pasien dengan varises kecil yang memiliki tanda merah atau varises kecil dengan
penyakit hati dekompensasi harus diberikan terapi β-blocker.

Tampaknya terapi endoskopi belum berperan untuk pada profilaksis primer awal.

Profilaksis primer

Peningkatan Tekanan Intra-Abdominal atau Intra-Abdominal Pressure (IAP) secara

nyata meningkatkan aliran darah azygous (indeks aliran darah kolateral gastro-
esofagus dan tekanan dan tension variceal. Oleh karena itu mungkin bijaksana untuk
menyarankan pasien untuk menghindari aktivitas yang menyebabkan peningkatan
dalam IAP. Total volume parasentesis dapat menurunkan tekanan varises dan dapat
meningkatkan hemodinamik portal dengan mengurangi tekanan intraabdomen [7].
Beta blocker dapat membantu melindungi terhadap efek olahraga fisik sedang dengan
mengorbankan pengurangan aliran darah ke hati [7].
Konsumsi alkohol akut [7], hiperemia post-prandial, dan NSAID dan aspirin [7]
dapat menjadi predisposisi perdarahan varises. Hiperemia post prandial dikurangi
oleh octreotide [2] dan isosorbide mononitrate, sedangkan propranolol hanya
mengurangi HVPG basal.

Rekomendasi APASL karena itu Termasuk Pasien dengan Varises Esofagus

harus Menghindari Kegiatan yang Menyebabkan Peningkatan IAP

Volume total parasentesis dapat menurunkan tekanan varises dan meningkatkan

hemodinamik portal. Propranolol dapat melindungi terhadap efek dari latihan fisik
sedang pada hemodinamik portal. Hiperemia postprandial mungkin tidak efektif
dengan octreotide dan ISMN. Propranolol hanya mengurangi HVPG dasar. Konsumsi
etanol akut dapat menyebabkan perdarahan varises. Adalah bijaksana untuk
menjauhkan diri dari alkohol.

Profilaksis primer untuk varises besar

Pilihan yang tersedia untuk profilaksis primer perdarahan dari varises besar termasuk
beta-blocker, Variceal Band Ligation (VBL) dan Endoscopic Sclerotherapy (EST).

Beta-blocker non-selektif mengurangi tingkat perdarahan varises dan juga kematian

terkait perdarahan. Kejadian perdarahan pada pasien dengan varises besar atau
sedang atau pada mereka dengan varises dan HVPG >12 mm Hg [8] lebih rendah
ketika diobati dengan beta-blocker. Studi yang membandingkan terapi β-blocker
dengan plasebo telah menunjukkan bahwa beta-blocker non-selektif mengurangi
kejadian perdarahan awal sekitar 50% (tingkat perdarahan 30% pada kontrol v/s 14%
pada pasien yang diobati βblocker). Penurunan HVPG menjadi <12 mm Hg atau
setidaknya penurunan 20% dalam nilai awal tampaknya menjadi prediktor terbaik
dari efektivitas terapi obat untuk profilaksis primer [8]. Keberhasilan beta-blocker
dipantau secara klinis oleh penurunan denyut jantung istirahat> 25% tetapi tidak <55
denyut/menit. Hanya 20% hingga 30% subjek yang mencapai titik akhir ini, dan 15%
hingga 20% subjek tidak dapat mentoleransi terapi dan membutuhkan penghentian.
EST efektif dalam mencegah perdarahan varises, tetapi telah digantikan oleh VBL
karena profil keamanannya yang lebih baik. VBL merupakan profilaksis primer yang
efektif dengan insidensi efek samping yang sangat rendah dan secara signifikan
mengurangi risiko perdarahan varises pertama. Sebuah meta-analisis menyimpulkan
bahwa VBL mengurangi perdarahan variceal pertama, mortalitas terkait perdarahan,
dan mortalitas keseluruhan [8]. Tindakan sederhana seperti inhibitor pompa proton
dan sucralfate mengurangi ulserasi esofagus [8]. Langkah-langkah lain seperti
menggunakan multi-bander dan meningkatkan interval antara sesi banding [8] dapat
meningkatkan hasil VBL dan meningkatkan keamanan dan kemanjurannya
dibandingkan dengan beta-blocker.

Nitrat, short-acting (nitrogliserin) atau long-acting (isosorbide mononitrates)

mengurangi aliran darah portal, tetapi efek pada resistensi intrahepatik tidak begitu
baik, dan nitrat tidak lagi direkomendasikan untuk profilaksis primer karena
perbedaan hasil uji klinis [8] . Terapi kombinasi dengan beta blocker dan nitrat belum
dapat direkomendasikan untuk profilaksis primer, karena bukti yang terbatas dan
bertentangan.

Dua uji coba dalam dekade terakhir menunjukkan bahwa beta-blocker dengan VBL
lebih baik daripada VBL saja dalam profilaksis primer [8,9], menunjukkan bahwa
pengobatan dengan VBL saja harus dibatasi pada pasien dengan kontraindikasi
terhadap beta-adrenergik blocker. Namun, Sarin et al. dalam dua penelitian terpisah
dapat menunjukkan bahwa VBL plus propranolol dan VBL saja, keduanya sama-
sama efektif dalam profilaksis primer perdarahan varises. Penambahan propranolol
tunggal atau bersama dengan ISMN tidak mengurangi kemungkinan perdarahan
pertama atau kematian pada pasien dengan VBL. Namun, kekambuhan varises
tampaknya lebih rendah jika propranolol ditambahkan ke VBL [8,9].

TIPS (shunt portosystemic intrahepatik transjugular) mungkin lebih efektif dalam

mengurangi tekanan portal dan perdarahan varises primer pada endoskopi atau
farmakoterapi. Namun, itu tidak memperpanjang kelangsungan hidup dan memiliki
kerugian sendiri dari sisi biaya dan ensefalopati.

Endothelin receptor blockers dan liver-selective NO donors yang menargetkan

resistensi vaskular intrahepatik merupakan terapi investigasi yang menjanjikan.

Rekomendasi APASL

Beta-blocker dan VBL, keduanya mengurangi risiko variceal primer perdarahan dan
mortalitas terkait perdarahan dibandingkan tanpa pengobatan.

VBL mengurangi risiko episode perdarahan awal dibandingkan dengan β-blockers,

tetapi tidak ada keuntungan kelangsungan hidup.

Penambahan β-blocker pada VBL tidak mengurangi risiko perdarahan primer, tetapi
mengurangi tingkat kekambuhan variceal.

Monoterapi ISMN tidak memiliki peran dalam profilaksis primer, tunggal atau dalam
kombinasi.

Pasien dengan varises besar harus diobati dengan β-blocker nonselektif, lebih baik
bila dengan pemantauan HVPG atau VBL untuk mencegah pendarahan varises awal.

Pasien dengan varises besar yang tidak toleran atau tidak responsif terhadap β-
blocker harus ditawari VBL.

MANAJEMEN PENDARAHAN VARISES AKUT

Penatalaksanaan perdarahan varises akut meliputi resusitasi hemodinamik, perawatan

umum, pencegahan komplikasi, dan pencapaian hemostasis. Transfusi RBC yang
dikemas untuk menggantikan kehilangan darah diindikasikan, tetapi over-transfusi
dapat menyebabkan peningkatan tekanan portal dan harus dihindari [8]. Transfusi
FFP dan trombosit umumnya digunakan untuk memperbaiki koagulopati. Namun
jumlah FFP dan trombosit yang biasa digunakan mungkin tidak memadai dalam
mengoreksi koagulopati dan menyebabkan volume berlebih dan rebound hipertensi
portal [9]. Profilaksis antibiotik diindikasikan karena secara signifikan mengurangi
episode komplikasi infektif, yang umum dan sangat mempengaruhi prognosis [8].

Farmakoterapi

Terlipresin adalah satu-satunya obat yang terbukti meningkatkan kelangsungan hidup

pada pasien dengan perdarahan varises akut dan karenanya harus menjadi obat
pilihan [8]. Somatostatin, octreotide, dan vapreotide adalah pilihan selanjutnya [8,9].
Jika obat ini tidak tersedia, maka vasopresin dengan transdermal nitrogliserin dapat
digunakan.

Terlipresin biasanya dimulai dengan dosis 2mg/4 jam untuk 48 jam pertama dan
kemudian dapat dilanjutkan hingga 5 hari dengan dosis 1mg/4 jam untuk mencegah
perdarahan ulang. Terlipresin menghasilkan vasokonstriksi splanchnic yang
mengakibatkan pengurangan aliran masuk portal dan dengan demikian mengurangi
tekanan portal dan varises. Terlipressin adalah satu-satunya obat yang telah terbukti
memiliki manfaat pada kontrol perdarahan dan kelangsungan hidup. Obat ini
mungkin sama efektifnya dengan terapi lain seperti EST dan VBL, ia melindungi
terhadap gagal ginjal yang mungkin berkembang setelah perdarahan variseal [8] dan
lebih aman daripada vasopresin dengan nitroprusside.

Somatostatin telah dibandingkan dengan terlipressin dalam efikasinya, dan tidak ada
perbedaan yang ditemukan dalam kegagalannya untuk mengontrol perdarahan,
perdarahan ulang, dan kematian [8]. Dalam sebuah artikel penting yang diterbitkan
oleh Bosch et al dua dekade lalu, mereka menunjukkan bahwa somatostatin
mengurangi WHVP dan mengestimasi aliran darah hepatik pada pasien sirosis.
WHVP menurun 28,4% setelah 250 μg injeksi bolus. Selama infus somatostatin yang
terus menerus, tekanan vena hepatic yang terjepit dan estimasi aliran darah hepatic
menurun, masing-masing, 17,0% dan 17,4% [8]. Biasanya digunakan pada dosis 250
mcg bolus diikuti oleh 250 mcg/jam infus, baru-baru ini ditemukan bahwa dosis yang
lebih tinggi yaitu 500 mcg bolus mungkin memiliki efikasi yang lebih baik.
Sementara somatostatin menginduksi efek yang bertahan lama pada tekanan portal,
hasil octreotide jauh lebih tidak konsisten. Meskipun bolus octreotide secara nyata
mengurangi tekanan portal, infus terus menerus atau injeksi berulang octreotide
tampaknya memiliki efek yang lebih pendek dan tidak signifikan dibandingkan
dengan injeksi bolus pertama [8]. Di sisi lain, octreotide secara konsisten mencegah
hiperemia splanchnic postprandial pada pasien dengan hipertensi portal. Biasanya
diberikan sebagai bolus awal 50 mcg, diikuti dengan infus 25 atau 50 mcg/jam, terapi
dapat dipertahankan selama 5 hari untuk mencegah perdarahan dini.

Terapi endoskopi

Baik EST (Endoscopic sclerotherapy) dan VBL (variceal band ligation) efektif
dalam mengendalikan perdarahan variceal akut. Sebuah metaanalisis oleh de Franchis
et al. menunjukkan bahwa VBL lebih baik daripada skleroterapi dalam kontrol awal
perdarahan, dikaitkan dengan lebih sedikit efek samping dan peningkatan mortalitas
[8]. Selain itu, sclerotherapy, tetapi bukan ligasi band, dapat menyebabkan
peningkatan tekanan portal [8]. Terapi endoskopi darurat dapat dilakukan pada saat
endoskopi diagnostik, segera setelah dirawat. Jika tidak ada perdarahan aktif dan
pasien stabil, bagaimanapun, perawatan endoskopi dapat ditunda.

Rekomendasi saat ini termasuk kombinasi dari dua pendekatan, karena pemberian
awal obat vasoaktif memfasilitasi endoskopi dan meningkatkan kontrol perdarahan
dan rebleeding 5 hari [8,9]. Terapi obat vasoaktif dini tampaknya meningkatkan hasil
pengobatan endoskopi, dan terapi endoskopi dapat meningkatkan efektivitas
pengobatan vasoaktif.

Terapi penyelamatan

Tamponade balon, TIPS, dan operasi shunt porto-sistemik dapat digunakan untuk
perdarahan varises yang bersifat refrakter terhadap endoskopi dan farmakoterapi.
Balon tamponade efektif di sebagian besar, tetapi harus digunakan hanya dalam
perdarahan masif dan untuk durasi yang singkat saja (<24 jam).
Baik TIPS dan operasi shunt sangat efektif dalam mengendalikan perdarahan varises,
tetapi invasif dan tingginya insiden efek samping (terutama ensefalopati dan
memburuknya fungsi hati) adalah kelemahan utama.

PROFILAKSIS SEKUNDER

Setelah seorang pasien mengalami perdarahan varises, tingkat kekambuhan tanpa

perawatan lebih lanjut adalah >60%. Pemberantasan endoskopi dari varises dapat
menurunkan tingkat menjadi 25-30% pada satu tahun, dan terapi beta blocker telah
terbukti mengurangi tingkat rebleeding menjadi 44% [4]. Konsensus Baveno IV
menyimpulkan bahwa kombinasi VBL dan kemungkinan merupakan pengobatan
terbaik. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa farmakoterapi
dengan sendirinya, mungkin sama efektifnya dengan terapi endoskopi dalam
mengurangi angka perdarahan kembali dan semua penyebab kematian, tetapi
farmakoterapi plus intervensi endoskopik lebih efektif daripada intervensi endoskopik
saja [9].

VARISES LAMBUNG

Varises lambung terjadi pada sekitar 20% pasien dengan hipertensi portal, dan
menyebabkan sekitar 10-15% perdarahan GI bagian atas pada sirosis. Varises
lambung cenderung mengalami perdarahan, tetapi perdarahan dari varises lambung,
terutama varises fundal cenderung lebih parah, memiliki persyaratan transfusi yang
lebih tinggi dan membawa mortalitas yang lebih tinggi [9]. Mirip dengan varises
esofagus varises yang lebih besar, penyakit hati dekompensasi dan tanda merah
adalah faktor risiko tinggi untuk perdarahan dari varises lambung. Varises lambung
diklasifikasikan oleh Sarin et al. [9] menjadi 4 jenis yang berbeda yang menentukan
risiko perdarahan dan pengobatan varises ini.

Belum ada uji coba secara acak menilai efektivitas beta blocker dalam profilaksis
primer perdarahan varises lambung, tetapi pengurangan HVPG tampaknya cenderung
mengurangi kemungkinan perdarahan varises lambung. Terapi endoskopi untuk
varises berhasil dalam mengontrol perdarahan, terutama dengan penggunaan injeksi
lem sianoakrilat [4], tetapi ada kecenderungan untuk berdarah dari tempat injeksi atau
rebleeding dari tempat ruptur. Embolisasi dari lem dapat terjadi selama injeksi
cyanoacrylate dari varises lambung [10].

Mengenai VBL pada varises lambung, perhatian utama adalah efek samping pada
gastropati hipertensi portal dan hemodinamik mukosa lambung [10]. Eksaserbasi
gastropati hipertensi portal setelah ligasi varises terkait dengan peningkatan kongesti
vaskular mukosa lambung. Sementara pengobatan dengan VBL atau snares secara
efektif mencapai hemostasis dan mengeradikasi varises, terdapat tingkat rekurensi
yang tinggi dari varises yang sebelumnya diberantas. Juga kompleksitas teknikal dari
metode snaring menghalanginya untuk menjadi modalitas pengobatan yang dapat
diterima secara luas [4]. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa injeksi lem
cyanoacrylate mungkin lebih unggul dan lebih efektif daripada pengobatan beta-
blocker untuk pencegahan perdarahan ulang variceal lambung dan meningkatkan
kelangsungan hidup [11].

Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration (B-RTO) adalah teknik yang

relatif baru yang dijelaskan oleh dokter Jepang, yang bertujuan untuk menghilangkan
varises lambung melalui shunt gastro-ginjal yang sebelumnya diidentifikasi. Telah
terbukti efektif dan aman dalam menghilangkan varisess fundus lambung, dengan
tingkat keberhasilan pada sekitar 90% kasus dan tingkat kekambuhan variceal kurang
dari 7% [11]. Portal aliran darah dan parameter serum albumin secara sementara
meningkat setelah BRTO, tetapi fungsi hati tidak berubah setelah B-RTO [11]. Pada
perdarahan varises akut dari varises lambung, sebagian besar otoritas
merekomendasikan memulai terapi dengan obat vasoaktif, untuk ditambah dengan
terapi endoskopi dan injeksi dengan lem cyanoacrylate. Dalam kasus dengan
perdarahan masif atau jika gagal mengendalikan perdarahan dengan tindakan lain,
TIPS dapat dimasukkan.

ASITES
Asites terjadi pada kasus sirosis lanjut dan hipertensi portal berat, dan dapat menjadi
refrakter, atau dapat berkembang menjadi peritonitis bakteri spontan dan dapat
berkontribusi pada sindrom hepatorenal.

Semua pasien dengan asites harus menjalani evaluasi kadar cairan asites untuk
menyingkirkan SBP, dan harus memasukkan jumlah sel, kultur bakteri dalam
medium kultur darah, konsentrasi protein cairan, dan sitologi [11].

Strip reagen leukosit baru-baru ini diusulkan untuk deteksi dini leukosit pada asites
dan SBP [11]. Pengurangan asupan natrium harian (90 mmol/hari) dianjurkan setelah
ascitis didiagnosis. Pembatasan natrium diet (90 mmol/hari) harus dikenakan [11].
Spironolakton adalah obat pilihan pada awal pengobatan karena mempromosikan
natriuresis yang lebih baik daripada loop diuretik. Dosis awal adalah sekitar 100-200
mg/hari. Pada pasien edematosa, pengobatan dengan furosemide (20-40 mg/hari)
dapat ditambahkan selama beberapa hari untuk meningkatkan natriuresis. Amilorida
(5-10 mg/hari) dapat digunakan ketika spironolakton dikontraindikasikan atau
ditoleransi dengan buruk.

Terapi diuretik harus dipantau dengan berat badan pasien, elektrolit serum, dan tes
fungsi ginjal. Penurunan berat badan maksimum tidak boleh melebihi 500 g/d pada
pasien tanpa edema perifer dan 1000 g/d pada pasien dengan edema.

Jika efek terapeutik tidak memadai, ekskresi natrium urin harus ditentukan untuk
mengidentifikasi pasien yang tidak responsif serta pasien yang tidak patuh dengan
pembatasan garam. Pada beberapa pasien, free-water excretion terganggu dan
hiponatremia berat dapat terjadi. Seringkali, parasentesis volume besar perlu
dilakukan. Parasentesis harus dikombinasikan secara rutin dengan ekspansi volume
plasma koloid/albumin.

Ascitis refraktori hanya merespon transplantasi hati, dan sampai saat itu strategi
terapeutik dapat melibatkan TIPS volume besar yang diulang. TIPS meningkatkan
fungsi ginjal, ekskresi natrium dan lebih efektif daripada parasentesis.
SBP terjadi pada 10% -30% pasien dengan asites. Semua kasus di mana jumlah
neutrofil setidaknya 250x106/L dalam cairan asites harus diperlakukan secara
empiris, karena kultur asites menghasilkan hasil negatif pada sekitar 40% pasien
dengan gejala yang menunjukkan peritonitis bakteri spontan.

Pengobatan dengan sefalosporin generasi ketiga adalah pengobatan pilihan

(sefotaksim 2-4 g/hari, secara intravena, selama 5 hari). Pengobatan alternatif
termasuk terapi kombinasi dengan amoksisilin dan asam klavulinat (masing-masing 1
g dan 0,125 g, diberikan secara intravena atau oral 3 kali sehari) atau norfloxacin
(400 mg/hari, oral) selama 7 hari [11,12]. Terapi antibiotik harus digunakan bersama
dengan infus albumin untuk melindungi terhadap disfungsi ginjal. Efikasi pengobatan
harus dinilai dengan mengevaluasi gejala klinis dan menentukan jumlah neutrofil
dalam cairan asites setelah 48 jam. Profilaksis primer peritonitis bakteri spontan
dengan terapi norfloxacin oral berkelanjutan (400 mg/hari) pada pasien rumah sakit
dengan sirosis yang memiliki konsentrasi protein asites yang rendah (<10 g/L) masih
diperdebatkan.

SINDROM HEPATORENAL

HRS mungkin hasil dari refleks vasokonstriksi ginjal intens yang dihasilkan dari
aktivasi mekanisme vasokonstriktor sistemik dalam menanggapi vasodilatasi sistemik
dan splanknik dan sistemik. Hal ini menghasilkan penurunan dalam perfusi ginjal dan
penekanan lebih lanjut dari sistem angiotensin renin dan mekanisme antinatriuretik.
Tiga faktor risiko penting dan mudah dikenali adalah tekanan darah arteri rerata
rendah (80 mm Hg), hiponatremia dilusional, dan retensi natrium urin yang parah
(natrium urin 5 mEq/L). Menariknya, pasien dengan penyakit hati lanjut, yang
ditentukan oleh skor Child-Pugh yang tinggi atau tes fungsi hati yang memburuk
tampaknya tidak berisiko lebih tinggi terkena HRS [11]

HRS dapat menjadi perburukan akut fungsi ginjal dengan adanya peristiwa pencetus,
seperti infeksi dan kemudian disebut sebagai HRS tipe 1; atau mungkin lebih kronis
dengan memburuknya fungsi ginjal selama lebih dari 2 minggu. Pengembangan HRS
dikaitkan dengan prognosis yang sangat buruk.

Pengobatan ideal untuk HRS adalah transplantasi hati. Selain transplantasi, terapi
obat vasoaktif dalam kombinasi dengan albumin (20-40 g/hari selama 5-15 hari)
bermanfaat dalam pengelolaan HRS. Efisiensi terlipressin (0,5-1 mg intravena setiap
4-12 jam) telah dilaporkan dalam beberapa uji coba yang tidak terkontrol [11]. Terapi
dengan norepinefrin (0,5-3,0 mg/jam intravena) [12] atau midodrine (7,5-12,5 mg
oral 3 kali sehari) sehubungan dengan octreotide (100-200 mcg secara subkutan 3 kali
sehari) [11] telah terbukti meningkatkan hepatorenal sindroma. TIPS telah terbukti
efektif dalam pengelolaan sindrom hepatorenal, karena dapat mengakibatkan
meringankan hipertensi portal dan koreksi hipovolemia sistemik dan meningkatkan
perfusi ginjal [11].

Hipertensi Portopulmoner dan Sindrom Hepatopulmoner

Portopulmonary Hypertension (PPHT) terjadi pada 2-8% pasien dengan sirosis.

Ketidakseimbangan antara vasodilatasi (penurunan eNOS paru dan prostasiklin I2)
dan agen vasokonstriktif (peningkatan ET-1 dan angiotensin 1) mungkin bertanggung
jawab atas angiogenesis yang salah pemberian dan hipertensi paru. Diagnosis
dilakukan dengan ekokardiografi dan kateterisasi jantung kanan ketika tekanan arteri
paru lebih tinggi dari 30 mmHg pada ekokardiografi.

Sebagian kecil pasien memiliki hipertensi portal sekunder karena penyebab non-
hepatik [4]. Hal ini menunjukkan bahwa hipertensi portal, dan bukan sirosis, adalah
pemicu utama hipertensi paru. Penyebab hipertensi portal non-hepatik yang mengarah
ke hipertensi paru beragam dan termasuk atresia bilier [12] obstruksi vena portal
ekstrahepatik [12], fibrosis portal noncirrhotic [4], dan hipertensi portal idiopatik.
Surgical portosystemic shunts juga bisa menjadi rumit oleh hipertensi paru [13].
Sebuah studi retrospektif pada pasien dengan surgical portosystemic shunts
menemukan tingkat kejadian yang sama [13].
Pasien yang rentan dengan hipertensi portal dapat mengalami hipertensi
portopulmoner sebagai respons terhadap peningkatan shear stress dinding vaskular
karena peningkatan aliran darah melalui paru-paru. Jumlah darah yang dikeluarkan
dari sirkulasi portal bersama dengan peningkatan kerentanan genetik, mediator
humoral, atau perubahan lingkungan mungkin semuanya terlibat dalam patogenesis.
Keberadaan portosystemic shunting memungkinkan zat yang biasanya dibersihkan
oleh hati untuk mendapatkan akses ke sirkulasi paru-paru. Beberapa mediator
vasoaktif, sitokin, atau faktor pertumbuhan telah ditunjukkan pada pasien dengan
hipertensi portal [13].

Di antara mediator ini, serotonin (5-hydroxytryptamine) [13] dan IL-1 telah

diidentifikasi. Serotonin menyebabkan vasokonstriksi paru dan proliferasi otot polos
arteri pulmonalis.

Bosentan mungkin merupakan terapi pilihan untuk pasien dengan PPHT karena ia
mengurangi hipertensi pulmonal tetapi juga dapat mengurangi hipertensi portal.
Sildenafil, penghambat fosfodiesterase-5 digunakan untuk hipertensi paru idiopatik;
Namun, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan hipertensi portal
karena dapat meningkatkan hipertensi portal dengan vasodilatasi splanknik.

Hepatopulmonary syndrome (HPS) ditemukan pada 4-47% pasien dengan sirosis [13]
dan ditandai oleh dilatasi vaskular intrapulmoner terutama di bagian basal paru-paru.
Cedera hati dan/atau hipertensi portal memicu pelepasan endotelin-1, TNF-a, sitokin
dan memediasi shear stress vaskular dan pelepasan oksida nitrat dan karbon
monoksida, semuanya berkontribusi pada vasodilatasi intrapulmoner. Dilatasi
mikrovaskular merusak pencocokan ventilasi-perfusi dan dapat menghasilkan
fisiologi shunt fungsional, yang menyebabkan hipoksemia.

Diagnosis dibuat dengan menghitung gradien oksigen alveolar-arteri dan dengan

melakukan ekokardiografi kontras. Terapi medis gagal dan satu-satunya pengobatan
jangka panjang yang tersedia adalah transplantasi hati. Lebih dari 85% mengalami
peningkatan yang signifikan atau resolusi sempurna dalam hipoksemia, tetapi hal ini
mungkin membutuhkan waktu lebih dari 1 tahun.

KESIMPULAN

Dengan demikian hipertensi portal pada pasien dengan sirosis merupakan penyebab
morbiditas yang signifikan dan berkontribusi pada perkembangan komplikasi yang
menakutkan. Hipertensi portal berkontribusi terhadap, dan bersama dengan jaminan
porto-sistemik, bertanggung jawab atas sebagian besar komplikasi yang mengancam
jiwa. Dengan demikian, dentifikasi dan terapi individual ini penting dalam
menjembatani pasien dengan transplantasi hati. Tingkat hipertensi portal
mencerminkan beratnya fibrosis hati, yang dapat dimodulasi dengan pengobatan
penyakit primer. Tingkat hipertensi portal mungkin berkontribusi pada tingkat
splenomegali dan hipersplenisme. Setelah transplantasi hati, derajat aliran portal ke
graft size mismatch bertanggung jawab untuk berkembangnya Small for Size Syndrom
(SFSS). Hal ini mungkin sangat penting di sub-benua Asia, di mana transplantasi
donor hidup membatasi ukuran graft dan terpredisposisi menjadi SFSS. Tingkat
hipersplenisme dan jumlah darah juga dapat menentukan waktu terapi interferon
dalam rekurensi HCV. Oleh karena itu, terapi hipertensi portal perlu disesuaikan
secara individual untuk mendapatkan manfaat maksimal dan pemanfaatan sumber
daya yang langka secara tepat. Itu sebabnya pemahaman menyeluruh tentang
patogenesis penting dalam pengelolaan pasien ini.