Boli Monogenice

BOLILE
MONOGENICE
1
Boli monogenice - date generale
 Bolile monogenice sunt produse prin mutaţii care
afectează o singură pereche de gene alele.
 Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri
anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari.
 Ele reprezintă o parte importantă a patologiei
genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de
entităţi clinice distincte,
 Per ansamblu sunt relativ frecvente – afectând 1-2%
dintre nou-născuţii vii
 Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor
lui Mendel.
 Investigaţia genetică presupune în primul rând
efectuarea anamnezei familiale şi a arborelui
genealogic.
2
Boli monogenice - date generale
 Pe baza arborelui genealogic se poate

stabili modul de transmitere monogenic
al afecţiunii (vezi LP):
 dominant autosomal sau legat de

cromosomul X.
 recesiv autosomal sau legat de cromosomul

X.
3
Noţiuni generale
Dominant autosomale Dominant legat de crs. X
A>n A>n
AA, An XAXA, XAXn XAY
nn XnXn XnY
BOLI MONOGENICE
Recesiv autosomale Recesiv legat de crs. X
N>a N>a
aa XaXa XaY
NN, Na XNXN ,XNXa XN4Y

Boli monogenice - noţiuni generale
 transmiterea monogenică = cel mai simplu mod de
transmitere → recunoaştere uşoară
 numeroase dificultăţi de diagnostic şi evaluare a
riscului de recurenţă ← variabilitatea expresiei
fenotipică a mutaţiilor (interrelaţii genice şi
influenţa factori de mediu):
 penetranţa incompletă,
 expresivitatea variabilă, Vezi curs FUNCŢIA GENEI
 pleiotropia,
 eterogenitatea genetică
 specificitatea de organ,
 consanguinitatea.
5
SPECIFICITATEA DE ORGAN
 noţiune calitativă → tipul şi localizarea

efectelor fenotipice ale genei mutante.
 boli dominante care afectează mai multe

organe sau ţesuturi.
 boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragică

ereditară) → hemoragii în diferite organe prin
ruperea unor hemangioame.
6
CONSANGUINITATEA
 ↑ probabilitatea ca descendenţii să moştenească

aceeaşi mutaţie genică recesivă şi să fie homozigoţi
afectaţi.
 fiecare individ are 3-4 gene recesive → cuplu
consanguin RISC pentru o boală recesivă gravă.
 coeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea
copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi
homozigot (afectat) pentru o genă la nivelul unui locus
specific, moştenită de la genitorul comun al cuplului
parental
 coeficientul de înrudire (R) - proporţia medie de gene
comune a membrilor unui cuplu consanguin
7
BOLILE MOLECULARE
 Studiul bolilor moleculare a relevat
existenţa mai multor tipuri de efecte ale
mutaţiilor genice asupra fenotipului:
 mutaţii cu pierderea funcţiei;
 mutaţii cu câştig de funcţie;
 mutaţii cu dobândirea de funcţii noi;
 mutaţii cu expresie genică ectopică sau
heterocronică.
8
BOLILE MOLECULARE
 Pentru unele maladii monogenice se
cunoaşte întregul mecanism patogenic:
 Gena mutantă
 Mutaţia care determină afecţiunea
 Modificările proteice
 Modificările celulare
 Modificările la nivelul unor organe sau a
întregului organism.
 Aceste boli → boli moleculare.
 > 2000 de afecţiuni moleculare.
9
BOLILE MOLECULARE
 În raport, cu tipul de deficit funcţional, bolile
moleculare pot fi împărţite în:
 defecte enzimatice,
 defecte de transport şi de stocaj, defecte ale proteinelor
structurale,
 defecte ale proteinelor implicate în homeostazia
organismului;
 defecte ale proteinelor implicate în expresia genică,
 defecte ale proteinelor implicate în dezvoltare,
 defecte ale proteinelor implicate în metabolismul şi
comunicarea intercelulară
10
DEFICITE ENZIMATICE
 Erori înnăscute de metabolism

 Interesează toate metabolismele.
 350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).
 De obicei transmitere recesivă (autosomală
sau legată de cromosomul X).
 majoritatea enzimelor normale au activitate catalitică
> necesităţile fiziologice ale organismului.
 la heterozigoţi (Na sau XNXa) → activitate
enzimatică 50% → proces metabolic normal.
 la homozigoţi (aa) + heterozigoţii compuşi (a1a2) +
hemizigoţi (XaY) → activitatea insuficientă → bloc
metabolic. 11
DEFICITE ENZIMATICE
 Efectele blocului metabolic pot fi diferite:

 acumularea substratului;
 absenţa produsului final de metabolism;
 metabolizarea secundară a produsului

primar al reacţiei;
 activarea unui mecanism de feed-back

negativ
12
NORMAL ENZIMĂ
SUBSTRAT PRODUS FINAL
ACUMULARE DE ABSENTĂ
1 2
ABSENŢA ENZIMEI
ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

METABOLICĂ SECUNDARĂ
3 4
FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

SECUNDAR TOXIC METABOLIC
13
DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului
 absenţa enzimei → blocarea metabolizării
produsului primar al reacţiei → acumulare;
 când substratul este o moleculă mică (difuzibilă) →
sânge → efecte negative în majoritatea ţesuturilor
 de exemplu, acumularea de galactoză în deficitul de galactozo-
1-fosfat uridil transferază);
 când substratul este o macromoleculă → acumulare

locală → efecte nocive în ţesutul unde se formează
 (de exemplu acumularea de glicozaminoglicani în
mucopolizaharidoze);
14
NORMAL ENZIMĂ
1 2
ABSENŢA ENZIMEI

3 4

15
GALACTOZEMIA
 cea mai frecventă enzimopatie ce afectează

metabolismul zaharidelor.
 1/55.000 de nou-născuţi
 transmitere de tip recesiv autosomal.
 forma clasică de boală ← mutaţie în gena
galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
 > 150 de mutaţii,
 trei frecvente:
 Gln188Arg,
 Lys258Asn
 Ser135Leu
16
Toxic cristalinian
5 4
Acid galactonic Galactoză Galactiol
1
2
+ Galactozo-1-fosfat
UDP-glucoză Glucozo-1-fosfat
2 Toxic cerebral + hepatic

3
Glucozo-6-fosfat UDP-galactoză
Glicolipide
Glicoproteine
Metabolismul galactozei
1 – galactokinază; 2 - galactozo-1-fosfat uridil transferază; 3 - uridin difosfat galactozo-4-
epimeraza; 4 – aldolază; 5 - oxidază 17
GALACTOZEMIA
Diagnostic.
 Manifestările clinice → sugar ← alimentaţia lactată.
 simptome iniţiale: vărsături şi dificultăţi de hrănire.
 Ulterior:
 deficit de creştere,
 deficit de dezvoltare neuro-psihică,
 retard mental,
 cataractă
 semnele de ciroză hepatică (hepatomegalie, icter prelungit).
 Diagnosticul de certitudine → teste biochimice:
 ↑ galactozurie
 ↑ galactozemiei
 activitate ↓GALT.
18
Administrarea de
lapte → modificări
cerebrale,
hepatice, renale
şi oculare
19
GALACTOZEMIA
 Tratament.
 îndepărtarea galactozei şi lactozei din alimentaţie
 folosirea de formule speciale de lapte praf,
 evitarea produselor lactate.
 Profilaxie.
 screening-ul neonatal al galactozemiei → determinarea
activităţii GALT într-o picătură uscată de sânge, recoltat
prin puncţie capilară.
 Prognosticul.
 La pacienţii netrataţi → insuficienţă hepatică, retard
mental şi cataractă.
 Aplicarea precoce a tratamentului → viaţă cvasinormală,
20
DEFICITE ENZIMATICE
absenţa produsului final de metabolism
 efectele negative ale blocului metabolic ←

absenţa substanţei metabolizate de
enzima implicată
 de exemplu, deficitul de tirozinază

determină absenţa transformării tirozinei în
melanină cu apariţia albinismului oculo-
cutanat;
21
NORMAL ENZIMĂ
1 2
ABSENŢA ENZIMEI

3 4

22
FENILETILAMINĂ o-HIDROXI-FENILACETAT FENILLACTAT
FENILALANINĂ FENILPIRUVAT
fenilcetonurie
TIROZINĂ FENILACETIL-CoA
p-HIDROXI-FENILPIRUVAT hipotiroidie FENILACETAT
FENILACETIL
-GLUTAMINĂ
HOMOGENTIZAT
alcaptonurie HORMONI
albinism TIROIDIENI
MALEILACETOACETAT
DOPA
FUMARILACETOACETAT
6
tirozinemie MELANINĂ
FUMARAT ACETOACETAT
23
ALBINISM OCULO-CUTANAT
24
DEFICITE ENZIMATICE
 metabolizarea secundară a produsului

primar al reacţiei
 în absenţa enzimei → activare căi

secundare de metabolism → formare de
produşi metabolici toxici;
 de exemplu, în absenţa fenilalanil-

hidroxilazei → activare cale secundară
metabolică → acid fenilpiruvic + acid
fenillactic → efecte toxice nervoase;
25
NORMAL ENZIMĂ
1 2
ABSENŢA ENZIMEI

3 4

26
FENILCETONURIA
 boală recesiv autosomală ← mutaţii ale genei care

codifică fenilalanin hidroxilaza,
 enzima catalizează transformarea fenilalaninei în
tirozină.
 1/10.000 de nou-născuti în populaţia caucaziană.
 Gena PAH:
 localizată 12q24.1.
 eterogenitate alelică → > 400 de mutaţii.
 6 mutaţii frecvente → 2⁄3 din cazurile de fenilcetonurie.
 majoritatea bolnavilor heterozigoţi compuşi →
variabilitate a nivelurilor reziduale ale activităţii
enzimatice.
27
FENILCETONURIA
 Mecanism patogenic.
 blocarea transformării fenilalaninei (un
aminoacid esenţial) în tirozină
 acumulare de substrat → hiperfenilalaninemie
 activare cale secundară de metabolizare → acid
fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic →
efecte toxice SNC.
 efecte secundare:
 ↓ melaninei → hipopigmentaţia
 ↓ producerii de dopamină → convulsii.
28
FENILETILAMINĂ o-HIDROXI-FENILACETAT FENILLACTAT
FENILALANINĂ FENILPIRUVAT
fenilcetonurie
TIROZINĂ FENILACETIL-CoA
p-HIDROXI-FENILPIRUVAT hipotiroidie FENILACETAT
FENILACETIL
-GLUTAMINĂ
HOMOGENTIZAT
alcaptonurie HORMONI
albinism TIROIDIENI
MALEILACETOACETAT
DOPA
FUMARILACETOACETAT
6
tirozinemie MELANINĂ
FUMARAT ACETOACETAT
29
FENILCETONURIA
 manifestări clinice după primul trimestru de viaţă
← aportul de fenilalanină din laptele matern.
 indicii posibile la nou-născut: hipopigmentaţie
cutanată, păr blond şi culoarea albastră a ochilor.
 forme netratate →
 tulburările neurologice (anomalii de mers, postură şi
şedere),
 retard somatic
 retard mintal (de obicei sever).
 miros anormal al urinei (“de şoarece“)
 crize comiţiale
 dermatită eczematiformă. 30
FENILCETONURIA
 Diagnosticul de certitudine →
paraclinic:
 dozarea plasmatică a fenilalaninei

(peste 20 mg/dl)
 nivelul urinar ↑ al acizilor fenil-piruvic

şi orto-hidroxi-fenil acetic.
31
FENILCETONURIA
 fenilcetonuria maternă:
 forme grave de fenilcetonurie (manifeste
din momentul naşterii) la copiii femeilor cu
fenilcetonurie
 În absenţa restricţiei severe de
fenilalanină în timpul gestaţiei.
 Simptome asociate:
 microcefalie
 anomalii congenitale cardiace.
32
FENILCETONURIA
 Tratament.
 dieta restricţionată pentru fenialalnină →
nivel seric de fenilalanină < 6 mg/dl.
 tratament din prima lună de viaţă şi menţinut
pentru toată viaţa.
 după adolescenţă relaxarea restricţiei ↔
fenilalaninemie < 10-12 mg/dl.
 restricţie severă preconcepţional şi
gestaţional la paciente gravide →
preîntâmpină boala la copiii bolnavelor.
33
FENILCETONURIA
 Profilaxie → screening-ul neonatal al
afecţiunii:
 Screening generalizat → depistare > 99% din
cazuri
 Aplicare zilele 3-7 după naştere.
 Două metode de screening:
 metoda Güthrie - inhibiţia creşterii coloniilor de
bacil subtilis de către fenilalanina din sânge →
numeroase rezultate fals pozitive sau fals
negative.
 teste fluorimetrice - mai exacte → stabilirea
diagnosticului în 99,9% din cazuri.
34
Sănătoşi
Bolnavi
Test Guthrie
35
DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ
 absenţa produsului funcţional → activarea unui

mecanism de feed-back negativ → accentuarea
efectelor negative ale blocului metabolic;
 de exemplu în deficitul de 21-hidroxilază → absenţa

formării de cortizol →, stimularea secreţiei de ACTH-RH
(în hipotalamus) → stimularea secreţiei de ACTH (în
hipofiză) → activare în exces a corticosuprarenalei →
hipertrofie glandulară + transformarea colesterolului în
hormoni androgeni
36
NORMAL ENZIMĂ
1 2
ABSENŢA ENZIMEI

3 4

37
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
 transmitere recesiv autosomală
 incidenţa bolii este 1/8.000 – 1/20.000 de
nou-născuţi.
 mutaţii ale genei CYP21A2, care codifică
21-hidroxilaza:
 mutaţii punctiforme la nivelul exonilor sau
intronilor,
 deleţii complete sau parţiale,
 înlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.
38
 Absenţa enzimei perturbă metabolismul
colesterolului în corticosuprarenală →
 deficit de glucocorticoizi (cortizol)
 deficit de mineralocorticoizi (aldosteron)
 hipersecreţie de androgeni (testosteron)
 Hipocortizolemia → feed-back negativ →
hipersecreţie de ACTH → hiperplazie
suprarenaliană.
39
Hipofiză Hiperplazie suprarenaliană
Secreţie crescută de ACTH

Mecanism de SUPRARENALĂ
feed-back
negativ
Deficit de 21-hidroxilază
Blocarea sintezei Blocarea sintezei de Conversia cvasicompletă a
de glucocorticoizi mineralocorticoizi colesterolului în androgeni
Deficit de cortizol Deficit de Exces de androgeni

aldosteron
Răspuns inadecvat Pierdere renală de NaCl Masculinizare prenatală a

la infecţii şi stress şi apă. organismelor masculine şi feminine
Hipotensiune arterială
40
Diagnostic.
 Manifestările clinice:
 vărsături,
 şoc
 virilizare şi organe genitale externe ambigue (stare intersexuală) la
fetiţe
 pubertate precoce şi hipostatură la băieţii afectaţi
 deces în formele complete, cu pierdere de sare şi hipocorticism;
 Diagnosticul paraclinic:
 nivel ↑ cetosteroizi urinari,
 nivel ↑ pregnantriolului urinar,
 nivel ↑ 17α-hidroxiprogesteron seric
 nivel ↑ ACTH-ului seric.
41
Stare intersexuală
Hipertrofie 42
corticosuprarenaliană
 Tratament.
 hidrocortizon şi fludrocortizon în doze adaptate
vârstei, per kilogram corp, dependent de
condiţiile vieţii
 Corecţia chirurgicală a stării intersexuale
 Prognosticul.
 Speranţă de viaţă şi fertilitate normală în
tratament corect şi aplicat imediat după naştere.
43
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE ÎN TRANSPORT ŞI
STOCAJ
Hemoglobinopatii
 grup de afecţiuni, caracterizate printr-un
deficit de transport intraeritrocitar al
oxigenului.
 Incidenţa globală 1/20 de persoane
 certificată de depistarea unei anomalii de
migrare electroforetică a hemoglobinei
44
STOCAJ
Hemoglobinopatii
 > 700 de mutaţii → 500 cauzează hemoglobinopatii.
 mutaţiile pot afecta:
 gena β-globinei (localizată 11p)
 gena α-globinei (localizată 16p)
 mutaţiile pot avea transmitere recesivă sau dominantă.
 mutaţiile pot cauza modificări :
 calitative - hemoglobina este constituită din două lanţuri α şi
două β, dar unul din aceste lanţuri au funcţie modificată →
substituţii, deleţii, inserţii, mutaţii cu afectarea cadrului de
lectură, mutaţii la nivelul codonului terminal
 cantitative → afectează producerea de lanţuri α (α-talasemie)
sau lanţuri β (β-talasemie) → cantitate ↓ sau absenţa de HbA .
45
STOCAJ
Hemoglobinopatii – efecte patogenice
 Mutaţiile în situsuri de fixare ale hemului
sau de interconectare a lanţurilor →
hemoglobine instabile → precipitare
intraeritrocitară → anemie hemolitică.
 Exemple de astfel de hemoglobine
anormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun
Hill etc.
46
STOCAJ
Hemoglobinopatii – efecte patogenice
 Mutaţiile în situsurile de fixare a oxigenului →

 methemoglobinemii (hemoglobina este stabilă în
forma redusă) - Hb Boston sau Hyde Park;
 hemoglobine cu afinitate scăzută pentru oxigen - Hb
Kansas;
 hemoglobine cu afinitate crescută pentru oxigen -
Hb Chesapeake sau Heathrow.
47
STOCAJ
Fibroza chistică
 Mucoviscidoza/ fibroza chistică =
transmitere recesiv autosomală
 mutaţia genei CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator) →
canal transmembranar pentru clor.
 1/2000-2500 de nou-născuţi bolnavi în
populaţia caucaziană,
 heterozigoţi Na - 1/25.
48
IMPLICATE ÎN TRANSPORT ŞI STOCAJ
Fibroza chistică
 Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni.
 Gena → proteină cu funcţie de canal transmembranar de
clor.
 Proteina = 5 domenii:
 două domenii de legare a ATP
 două domenii transmembranare (cu funcţie de canal de clor)
 un domeniu reglator
 > 1000 de mutaţii (majoritatea rare) - deleţii, mutaţii
missense, mutaţii nonsense, mutaţii cu decalarea cadrului
de lectură, mutaţii ce afectează situsurile de matisare.
 Cea mai frecventă mutaţie - 70% dintre pacienţi - mutaţia
ΔF508, → absenţa fenilalaninei în poziţia 508 a proteinei.
49
50
Gena CFTR
STOCAJ
Fibroza chistică – mecanism patogenic
 proteina anormală → deficit de excreţie a clorului din

celulă → acumulare intracelulară de clorură de sodiu →
îngreunarea secreţiei celulare de mucus → efecte
negative respiratorii (infecţii bronşice cronice) şi digestive
(insuficienţă exocrină digestivă).
 Corelaţii mutaţie – funcţie:
 o activitate proteică < 3% N → formă severă completă de boală
 funcţie proteică 3-8% → forme de boală limitate la pancreas
 conservare a funcţiei proteice de 8-12% → forme uşoare de boală
→ infertilitate masculină.
51
NORMAL FIBROZĂ CHISTICĂ
intracelular NaCl normal intracelular NaCl ↑
2 2
3 3
3 3
Na+ Na+
1 1
1 1
Cl- Cl-
1 – domeniul transmembranar;
2 – domeniul reglator;
3 – domeniul de fixare al ATP-ului
52
Fibroza chistică – diagnostic
 Forme severe - debut neonatal sau în copilărie.
 forme uşoare - perioada adultă → sterilitate ← absenţa
congenitală bilaterale a vaselor deferente.
 Simptomatologia clinică clasică:
 pulmonar - infecţii recurente cronice ← staza secreţiilor la nivel
bronşic.
 digestiv:
 maldigestia → deficit de absorbţie alimentară → deficit de creştere.
 tulburări de tranzit intestinal,
 ileus meconial neonatal
 crize biliare.
 Paraclinic:
 testul sudorii - ↑ Na + Cl în secreţii sudorale (peste 60mEq/L) 53
 analiza moleculară care atestă prezenţa mutaţiei.
FIBROZA CHISTICĂ
Pancreas cu infiltraţie grasă si

Pancreas normal
leziuni fibrotice
54
Fibroza chistică
 Tratament.
 combaterea infecţiilor pulmonare - antibioticoterapie agresivă şi
adecvată,
 creşterea fluidităţii secreţiilor bronşice
 administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.
 Prognosticul.
 ameliorat în ultimele decenii → speranţa de viaţă 25-50 ani, dependent
de ţară.
 Profilaxie.
 Screeningul neonatal
 - testare moleculară a nou-născuţilor pentru 10-30 dintre mutaţiile
cele mai frecvente.
 rezultate fals negative - eterogenitatea alelică este importantă ~ 5%
din bolnavi heterozigoţi compuşi, având o alelă mutantă rară.
 diagnosticul prenatal molecular - părinţii heterozigoţi + mutaţie 55
cunoscută
STRUCTURALE
 Proteinele structurale constituie elementele de
bază ale oricărei celule.
 Exemple de boli produse prin defecte ale
proteinelor strcuturale sunt:
 sindromul Marfan - defect al fibrilinei, componentă a
ţesutului conjunctiv,
 distrofiile musculare Duchenne şi Becker - defect al
distrofinei, componentă a fibrei musculare)
 osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen
 sferocitoza ereditară - defect al ankyrinei, componentă
a membranei eritrocitare
56
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
GENERALITĂŢI
 “Boala oaselor de sticlă”

 Un grup larg de afecţiuni ce se manifestă prin
fragilitate şi plasticitate anormale ale osului,
cu fracturi recurente prin traumatisme banale
 Incidenţă globală - 1/10.000 indivizi
 Generată de modificări ale colagenului de tip I
 Împărţită în 4 grupe clinice
57
GENERALITĂŢI
 transmitere ereditară de tip dominant autosomal
 majoritatea pacienţilor sunt heterozigoţi An
 majoritatea cazurilor sunt spontane (fără istoric
familial pozitiv) ← mutaţii germinale de novo
 persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare
sarcină - de a avea copii afectaţi
 au fost identificate peste 200 de mutaţii diferite la
nivelul genelor COL1A1 şi COL1A2
58
OSTEOGENESIS IMPERFECTA şi GENELE COL 1A1 ŞI 1A2
STRUCTURA COLAGENULUI
Modalităţile de
asamblare ale
fibrilelor de colagen
(A) normal
(B) mutaţia
Gly748Cys din
Osteogenesis
imperfecta
(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991) 59

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I
•Formă uşoară de afectare

•Simptomatologie:
•Fragilitate osoasă → fracturi la traumatisme minore
•Fracturile recurente în copilărie îşi reduc frecvenţa
în perioada adultă
•Sclere albastre
•Dentinogenesis imperfecta (A sau B)
•De obicei fără deformaţii scheletice
•Uneori surditate presenilă
60
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II
•Formă letală de afectare

•Simptomatologie:
•Fracturi produse prenatal
•Sclere albastru intens
•Deformaţii scheletice importante
61
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III

•Formă nonletală gravă de afectare
•Simptomatologie:
•Fracturi produse prenatal
•Sclere albastru intens
•Hipostatură
•Tulburări ale dentiţiei
•Deformaţii scheletice progresive
•Surditate
62
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV
•Formă nonletală gravă de afectare

•Simptomatologie:
•Risc de fracturi postnatal
•Sclere normale
•Tulburări ale dentiţiei
•Deformaţii scheletice uşoare sau moderate
•Surditate
63
OSTEOGENESIS
IMPERFECTA
Deformaţii
osoase severe
64
Osteogenesis imperfecta tip II 65

Dentiţie anormală
Sclere albastre
66
Fracturi intrauterine.
F - femur. Săgeata groasă indică locul de fractură. Săgeţile
mici indică reducerea densităţii osoase 67
Deformaţie humerală post fractură intrauterină

68
Tratament.
imobilizare gipsată
dispozitive protetice.
biofosfonaţi → ↓ resorbţia osoasă → ↑ fixarea osoasă a calciului → ↑
densităţii minerale osoase.
Prognosticul.
În tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienţii au speranţă de viaţă
normală, dar prezintă risc crescut de fracturi oricând pe parcursul vieţii.
Forma II de boală este letală în perioada neonatală.
Formele III şi IV de osteogenesis imperfecta se asociază cu deficite de
creştere, fracturi frecvente şi deformaţii osoase multiple, de multe ori fiind
necesară imobilizarea la pat sau în scaun mobil.
Profilaxie.
Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai
ales cu tipul II de boală. În aceste condiţii, se impune efectuarea
diagnosticului prenatal prin examinarea radiologică a fătului în trimestrul II
de sarcină sau analiza moleculară a amniocitelor când se cunoaşte
mutaţia. 69
BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE
METABOLISMUL ŞI COMUNICAREA INTERCELULARĂ
•surditatea neurosenzorială nonsindromică recesiv autosomală -

mutaţia genei conexinei 26)
•hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant
autosomală -mutaţia genei parathormonului
•sindromul Morris - mutaţia genei receptorului pentru androgen
•hipercolesterolemia familială - mutaţia genei receptorului pentru
lipoproteinele cu densitatr scăzută
•sindroamele Crouzon, Apert şi Pfeiffer - mutaţii ale genei
receptorului tip 2 al factorului de creştere fibroblastică
•acondroplazia - mutaţia genei receptorului tip 3 al factorului de
creştere fibroblastică
• neurofibromatoza tip I - mutaţia genei neurofibrinei)
70
BOLILE OSOASE ŞI MUTAŢIILE GENELOR RECEPTORILOR
FACTORILOR DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ
•Receptorii factorilor de creştere fibroblastică -

FGFR:
• 4 receptori membranari de tip tirozin-
kinază;
•fixează factorii de creştere fibroblastică
FGF 1, 2, 4, 8, 9
•codificat de o genă localizată 4p16.3, ce
conţine 19 exoni
71
BOLILE OSOASE ŞI MUTAŢIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ 3
Arg248Cys, Ser249Cys TDI

Pro250Arg Craniosinostoză Muenke
Gly346Glu, Gly375Cys, Gly380Arg ACH MUTAŢII FGRF3
Gly370Cys, Ser371Cys. Tyr373Cys TDI
Ala391Glu Crouzon + AN
Ile538Val HCH
Asn540Lys Thr: HCH
Lys650Glu TD II
Lys650Met SADDAN 72
stop807Gly, Arg, Cys TD I
Manifestările clinice acoperă un spectru de

severitate ce variază de la formele medii
(hipocondroplazia) şi forme grave
(acondroplazia) la forme letale (displazia
tanatoforică)
73
ACONDROPLAZIA
•Cea mai frecventă formă de nanism la om:
•incidenţă 1/15.000-1/40.000 de indivizi
•boală dominant autosomală cu penetranţă completă - risc de recurenţă 50%
•90% din cazuri sunt sporadice
•mutaţii de novo în cursul spermatogenezei:
•asociere cu vârsta paternă crescută în momentul concepţiei
•persoanele afectate - An - sunt fertile şi transmit mutaţia la 50% din descendenţi
•formele homozigote - AA - letale în perioada neonatală ← 25% din sarcinile
unui cuplu de acondroplazici
•99,9% cazuri - mutaţie în codonul 380: GGG→ AGG (CGG) ←→ Gly→Arg
74
ACONDROPLAZIA
•semne clinice:
•nanism cu scurtarea rizomelică a membrelor
•macrocefalie
•rădăcină nazală turtită
•bose frontale
•mână “în trident”
•oase tubulare scurte
•lordoză accentuată şi cifoză toracolombară
75
BOLILE OSOASE ŞI
MUTAŢIILE GENEI
RECEPTORULUI
FACTORULUI DE
CREŞTERE
FIBROBLASTICĂ 3
ACONDROPLAZIA
Diego Velazquez (1599-1660)

76
Bufonul Diego de Acedo (Muzeul Prado, Madrid)
ACONDROPLAZIA
77
ACONDROPLAZIA
Mână în trident
Profil facial
78
ACONDROPLAZIA
Metafize lăţite şi scurtarea oaselor lungi.

Cifoză toracolombară medie.
Aripi iliace scurte şi îngustarea regiunii sciatice;
Scurtarea gâtului femural. 79
HIPOCONDROPLAZIA
•Manifestări clinice şi radiologice similare celor observate în
acondroplazie, dar mai puţin severe
•Manifestări clinice:
•nanism
•micromelie
•lordoză lombară
•Transmitere autosomal dominantă
•Numeroase mutaţii în gena FGFR3 - eterogenitate alelică
80
HIPOCONDROPLAZIA
Lordoză lombară
81
HIPOCONDROPLAZIA
Frunte proeminentă
Rădăcină nazală
turtită
82
HIPOCONDROPLAZIA
Nanism.
Membre inferioare încurbate.
Mâini şi picioare scurte şi groase.
83
BOLILE OSOASE ŞI
MUTAŢIILE GENEI
RECEPTORULUI
FACTORULUI DE
CREŞTERE
FIBROBLASTICĂ 3
HIPOCONDROPLAZIA
Scurtare uşoară a metacarpianului I (A);
Oase iliace pătrate şi gât femural scurt
(B);
Tibie scurtă şi îngroşată cu metafiză
lăţită şi fibulă disproportionat de lungă
(C);
Distanţa interpediculată la nivelul
coloanei lombare inferioare mai mică
decât la nivelul coloanei lombare
superioare (D);
.
84
DISPLAZIA TANATOFORICĂ
•Cea mai frecventă displazie scheletică sporadică letală
• 1/60.000 naşteri
•Două forme clincie DT I şi DT II
•Aspecte clinice comune:
•scurtare micromelică a membrelor;
•macrocefalie
•platispondilie
•cavitate toracică redusă
•DT I - femur încurbat
•DT II - femur drept şi deformaţi craniană în “trifoi” 85
DISPLAZIA TANATOFORICĂ
Scurtare micromelică a
membrelor, macrocefalie,
hipoplazie toracică cu
coaste scurte
A, DT tip II. Femur drept.
B, DT tip I. Femur
încurbat.
86
Boli prin anomalii ale proteinelor
structurale
EHLERS - DANLOS (AR sau AD):
- Gena COL5A1 (9q34) – colagen
-1: 20.000 nn
- hiperelasticitate cutanată
- hiperlaxitate / mobilitate
arrticulară
87
Boli prin anomalii ale receptorilor
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIALĂ (AD):
- Gena FH (19q13) - receptor
LDL
-1: 500 nn
- hipercolesterolemie
- ateroscleroză coronariană
88
HIPERCOLESTEROLEMIA
Boli prin anomalii
FAMILIALĂ (AD) ale receptorilor
89
Hipercolesterolemia familială
90
Boală coronariană
91
Boli prin anomalii ale
proteinelor implicate în NEUROFIBROMATOZA
transducţia semnalelor
NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1 → neurofibrina
(proteină supresoare a
creşterii tumorale)
-1:3.000 NN
- afectarea celulelor derivate
din creasta neurală:
- melanocite → pete cafe au

lait; pistrui axilari
- schwann → neurofibroame
- noduli irieni (Lish)
92
proteinelor implicate în NEUROFIBROMATOZA 1
Noduli irieni
Pete “cafe au lait” şi

“pistru axilari
93
Pete “cafe au lait”
94
Neurofibroame
95

Boli Monogenice

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Boli Monogenice

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

BOLILE

 Pe baza arborelui genealogic se poate

 dominant autosomal sau legat de

 recesiv autosomal sau legat de cromosomul

NN, Na XNXN ,XNXa XN4Y

 noţiune calitativă → tipul şi localizarea

 boli dominante care afectează mai multe

 boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragică

 ↑ probabilitatea ca descendenţii să moştenească

 Erori înnăscute de metabolism

 Efectele blocului metabolic pot fi diferite:

 absenţa produsului final de metabolism;

 metabolizarea secundară a produsului

 activarea unui mecanism de feed-back

ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

 când substratul este o macromoleculă → acumulare

ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

 cea mai frecventă enzimopatie ce afectează

2 Toxic cerebral + hepatic

absenţa produsului final de metabolism

 efectele negative ale blocului metabolic ←

 de exemplu, deficitul de tirozinază

ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT hipotiroidie FENILACETAT

 metabolizarea secundară a produsului

 în absenţa enzimei → activare căi

 de exemplu, în absenţa fenilalanil-

ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

 boală recesiv autosomală ← mutaţii ale genei care

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT hipotiroidie FENILACETAT

 dozarea plasmatică a fenilalaninei

 nivelul urinar ↑ al acizilor fenil-piruvic

activarea unui mecanism de feed-back negativ

 absenţa produsului funcţional → activarea unui

 de exemplu în deficitul de 21-hidroxilază → absenţa

ACTIVARE CĂLE FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS ACCENTUAREA BLOCULUI

Secreţie crescută de ACTH

Deficit de cortizol Deficit de Exces de androgeni

Răspuns inadecvat Pierdere renală de NaCl Masculinizare prenatală a

 Mutaţiile în situsurile de fixare a oxigenului →

 proteina anormală → deficit de excreţie a clorului din

intracelular NaCl normal intracelular NaCl ↑

Pancreas cu infiltraţie grasă si

 “Boala oaselor de sticlă”

(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991) 59

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I

•Formă uşoară de afectare

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II

•Formă letală de afectare

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV

•Formă nonletală gravă de afectare

Osteogenesis imperfecta tip II 65

Deformaţie humerală post fractură intrauterină

•surditatea neurosenzorială nonsindromică recesiv autosomală -

•Receptorii factorilor de creştere fibroblastică -

Arg248Cys, Ser249Cys TDI

Manifestările clinice acoperă un spectru de

Diego Velazquez (1599-1660)