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Exposición a Agentes Químicos.

Toxicología
Exposición a agentes ambientales 02
Relación dosis-respuesta 03
Tipos de exposición 05
Ruta de los agentes tóxicos 06
Clasificación de sustancias y preparados 12
Casos Prácticos Resueltos

Legislación Real Decreto 374/2001, de 6 de abril (Ver tema 03 de

Higiene Industrial II)
Módulo Higiene Industrial II
 Exposición a Agentes Químicos. Toxicología

I. Exposición a agentes ambientales

La toxicología laboral estudia los daños para la salud del trabajador ma-
nifestados como intoxicaciones generadas por la exposición a los agentes
químicos utilizados en el lugar de trabajo.

A la hora de establecer la actividad preventiva para una empresa que utiliza

agentes químicos es necesario disponer de datos que permitan identificar el
grado de toxicidad. Esto implica desarrollar métodos de ensayos biológicos
que permitan relacionar la exposición (dosis) a una determinada sustancia
(relación dosis-efecto) y la intensidad del efecto o el número de individuos
afectados (relación dosis-respuesta).

Se entiende por dosis la cantidad de xenobiótico presente en el organismo en

un cierto momento como resultado de una exposición a un agente, con una
concentración ambiental y un tiempo determinados. Sus unidades son mg
agente/kg de peso del individuo.

Ejemplo: Exposición y dosis al plomo. Un trabajador realiza una actividad que implica
la manipulación de productos en cuya composición figuran óxidos de plomo de di-
versa naturaleza, PbO ó Pb3O4, durante una jornada laboral de 8 horas. Las medidas
ambientales señalan un valor de 0,06 mg de Pb/m3 de aire. La dosis corresponderá a
la cantidad de xenobiótico absorbida, resultante de trabajar en dicha atmósfera du-
rante un tiempo dado, y presente en el cuerpo del trabajador, por ejemplo: 40 μg/Kg
de masa corporal.

Se conoce como relación dosis-efecto la existente entre la exposición a una

sustancia y la intensidad del efecto que experimenta. La relación se obtiene
a partir del estudio de un grupo homogéneo de individuos en los que se ob-
serva un determinado efecto a diferentes dosis, consignándose para cada
una de ellas el efecto medio.
INTENSIDAD
DEL EFECTO

DOSIS

Figura 1.- Relación dosis-efecto.

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Se aprecia cómo un incremento en la dosis recibida siempre va emparejado

a unos efectos más intensos sobre la salud del trabajador. En la mayoría de
los casos el efecto es proporcional a la dosis recibida. Este tipo de gráficas se
pueden realizar para un organismo completo (personas, animales o plantas),
para tejidos o para células.

II. Relación dosis-respuesta

Conjuga la dosis y el porcentaje de individuos de una población ex-
puesta que presentan un determinado efecto. A medida que se incre-
menta la dosis se produce un porcentaje mayor de individuos afecta-
dos.

En la Figura 2 se puede observar cómo en un primer momento las dosis

administradas son insuficientes para dar lugar a efectos apreciables. En la
siguiente fase podemos apreciar cómo los aumentos progresivos en la dosis
tienen como resultado un mayor porcentaje de la población con efectos ad-
versos.

La curva adquiere un valor máximo (100% de los individuos estudiados)

indicando que la totalidad de la población de ensayo resulta afectada. Los
animales empleados en estos estudios pueden variar en su tamaño, motivo
por el que las dosis vienen dadas en mg de agente tóxico por kg de masa
corporal del animal.
% Población afectada

100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40
Dosis (mg/Kg)

Figura 2.- Relación dosis-respuesta. Concepto de dosis efectiva.

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A partir de estas gráficas se pueden obtener diferentes parámetros que per-

miten relacionar la presencia de un tóxico con su capacidad para producir
daños:
ശശ Dosis efectiva mínima. Dosis que produce un determinado daño en un sólo in-
dividuo del conjunto de experimentación.
ശശ Dosis efectiva 50. Dosis que produce un determinado daño en la mitad de los
individuos del experimento.
ശശ Dosis efectiva máxima. Dosis que produce el efecto estudiado en todos los in-
dividuos del experimento.

Sustancia: Ácido úsnico

Individuos de experimentación: ratas
Efecto bajo estudio: parálisis de las patas Dosis administrada (mg/kg)

No. individuos afectados (% población)

1 (5%) 5

10 (50%) 13

20 (100%) 31

Figura 3: resultados que arroja un (hipotético) estudio toxicológico que analiza el

efecto “parálisis de patas” en una población de ratas por administración vía oral
de ácido úsnico. Fuente: Elaboración propia.

Ejemplo: Considerando los datos de la Figura 3, determine los parámetros

toxicológicos.

ശശ Dosis efectiva: 5 mg/kg.

ശശ Dosis efectiva 50: 13 mg/kg.
ശശ Dosis efectiva máxima: 31 mg/kg.

Cuando el efecto estudiado es la muerte, los parámetros que hay que tener
en cuenta son los siguientes:
ശശ Dosis Letal 50 ó media, DL50. Corresponde a la dosis que produce la muerte del
50% de los animales de experimentación. La vía de entrada analizada puede
ser la dérmica o bien la oral.
ശശ Concentración Letal 50, CL50. Corresponde a la concentración ambiental que
produce la muerte del 50% de los animales de experimentación en un tiempo
determinado, tras una exposición de 4 horas. Por tanto, la vía de entrada ana-
lizada es la respiratoria. Se aplica a aerosoles o partículas y a gases o vapores.
Sus unidades son mg/l durante 4 horas.

Los valores de los índices arriba indicados se utilizan en la clasificación de

las sustancias peligrosas:

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CL50 Inhalatoria
DL50 Oral DL50 Cutánea Rata (mg/l/4 horas)
CATEGORÍA Rata Rata o Conejo
(mg/kg) (mg/kg) Aerosoles o Gases o
Partículas Vapores

Muy Tóxicos. ≤ 25 ≤ 0,25 ≤ 0,25 ≤ 0,5

Tóxicos. 25-200 0,25-1 0,25-1 0,5-2

Nocivos. 200-2000 1-5 1-5 2-20

Tabla I.- Criterios de Toxicidad basados en la toxicidad aguda.

III. Tipos de exposición

El efecto producido por un tóxico está en función, entre otros facto-
res, de la velocidad de penetración en el organismo: aguda, subaguda
o crónica.

• Exposición aguda

Suele considerarse como un accidente y hace referencia a contactos

directos con los productos o a concentraciones ambientales muy
elevadas. Generalmente está representada por una única dosis o por
varias en un tiempo inferior a las veinticuatro horas.

La exposición aguda tiene como resultado las denominadas intoxica-

ciones agudas. Tenemos un ejemplo en las quemaduras químicas oca-
sionadas por agentes corrosivos. Estas exposiciones son más fáciles
de interpretar y de prevenir que las crónicas.

• Exposición subaguda

Exposición repetida durante un periodo de varios días o incluso se-

manas. Generalmente, su gravedad es menor que la aguda y suele
presentar un desarrollo subclínico, es decir, sin manifestaciones apa-
rentes hasta pasado un periodo de tiempo. Tiene como resultado las
denominadas intoxicaciones subagudas.

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• Exposición crónica

Se produce el contacto con pequeñas concentraciones del agente, pero

durante periodos prolongados de tiempo. Como las dosis son pequeñas,
se absorben rápidamente y no se aprecian los efectos en los periodos ini-
ciales de intoxicación. Tiene como resultado las intoxicaciones crónicas.
Suele requerir un estudio más profundo, pues a veces es difícil encontrar
la relación entre la exposición y los síntomas que produce, ya que éstos
pueden aparecer años después de haber cesado la exposición.

IV. Ruta de los agentes tóxicos

En la mayor parte de los casos cuando un contaminante o tóxico se
pone en contacto con el trabajador se inicia un proceso en el orga-
nismo que implica una serie de fenómenos consecutivos.

Comprende las siguientes fases:

ശശ Penetración o Entrada del tóxico al organismo mediante alguna de las vías
de penetración: inhalatoria, digestiva, cutánea, parenteral, etc.
ശശ Absorción, mediante la cual el tóxico pasa a la corriente sanguínea.
ശശ Distribución y depósito o acumulación del tóxico por los distintos órganos y
tejidos a través de la corriente circulatoria.
ശശ Posteriormente, el tóxico puede sufrir transformaciones que no son más que
la respuesta del organismo ante una agresión para tratar de neutralizar los
efectos nocivos. A este proceso se le llama biotransformación o metabolismo.
ശശ Por último, tiene lugar la eliminación, consistente en un conjunto de mecanis-
mos mediante los cuales el organismo expulsa el contaminante al exterior.

1. Penetración. Vias de entrada

La penetración de un xenobiótico desde el ambiente exterior hasta

el interior del organismo tiene lugar a través de las vías de entrada,
de modo que el contaminante se queda en las proximidades de la
corriente sanguínea. Existen diversas vías de entrada: la inhalato-
ria, la cutánea, la digestiva, la parenteral y, por último, las mucosas.

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• Via respiratoria. Es la vía de penetración más importante en el

ambiente laboral, pues cualquier sustancia, independientemente
de su estado de agregación, puede resultar susceptible de ser in-
halada.

Los contaminantes sólidos suspendidos en el aire se pueden depu-

rar por los mecanismos de limpieza del propio sistema respiratorio
o mediante procesos físicos, como la sedimentación, la intercep-
ción por inercia, etc. No obstante, un cierto porcentaje de dichos
contaminantes puede acceder a las partes más internas de los pul-
mones y depositarse en ellos.

VELOCIDAD DEL
ÁREA RESPIRATORIA DIÁMETRO (μm) AIRE

Región nasofaríngea 30-5 Máxima.

(Mucosa nasal o faringe).

Tráquea. Alta.
Bronquios. 5-1 Media.
Bronquíolos. Baja.

<1
Región alveolar. Mínima.
Fracción Respirable.

Tabla II.- Capacidad de penetración de las partículas sólidas.

• Via cutanea. Está considerada como la segunda vía de penetra-

ción en importancia y constituye una barrera muy eficaz contra la
penetración de agentes tóxicos. Está formada por varias capas de
células (epidermis, dermis e hipodermis).

La función protectora de la piel no es únicamente pasiva, ya que se-

grega sustancias (grasa o sudor) que pueden aumentar o disminuir
la absorción de los tóxicos. La protección que ofrece la piel es tanto
mecánica como química, debido a la película ácido-grasa que la re-
cubre.

Las sustancias solubles en grasa penetran más fácilmente que las

solubles en agua y las solubles en ambos medios son las que mejor
se absorben.

Otros factores que influyen son los propios de la piel del trabajador

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(humedad, espesor, vascularización e integridad del estrato córneo)

y del agente químico (pH, solubilidad y concentración). A todo lo
comentado debe añadirse que si la epidermis está lesionada, se fa-
cilita la penetración de cualquier clase de tóxico en el organismo, a
través de heridas, quemaduras, etc.

Acción de jabones. Circulación de la sangre.

Acción de disolventes. Metabolismo de la piel.

Grado de hidratación de la piel. Quemaduras.

Temperatura ambiente. Heridas.

Tabla III. – Factores que influyen en la absorción cutánea.

Ejemplo: Sustancias que penetran por la piel. Acrilonitrilo, 4-aminodifenilo,

n-butanol, disulfuro de carbono, dietilamina, dimetilformamida, dinitroto-
lueno, hexaclorobenceno, metanol, nicotina, nitrobenceno y pentaclorofe-
nol.

• Via digestiva. Se considera como una vía de escasa importancia

en el ambiente laboral. Sin embargo, en ciertos casos las elevadas
concentraciones a las que el trabajador está expuesto (como en
el caso del plomo o el arsénico) hacen que la absorción por vía
oral sea importante. Las partículas depositadas en las vías aéreas
pueden ser desplazadas hasta la faringe por mecanismos de lim-
pieza pulmonar y ser deglutidas.

Grado de solubilidad en grasas. Efecto emulsionante de la bilis.

Estabilidad del tóxico. Velocidad de paso por el intestino.

pH del estómago y del intestino. Presencia de alimentos.

Posibilidad de mezcla con otros compuestos. Características de la tarea.

Tabla IV.- Factores de absorción digestiva.

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2. Absorción

Consiste en el paso del tóxico al sistema circulatorio después de

atravesar las barreras biológicas de las membranas. La absorción
puede tener lugar por vía respiratoria, gastrointestinal y dérmica.

Las membranas o barreras de tipo biológico se pueden atravesar

mediante alguno de los siguientes mecanismos: filtración, difusión,
transporte especializado y pinocitosis/fagocitosis.
ശശ Filtración. Este mecanismo es el utilizado por sustancias de bajo peso mo-
lecular. El paso se produce a través de los poros de la membrana. El factor
limitante es el tamaño de la partícula en relación con el del poro.

ശശ Difusión. Cuando el xenobiótico es liposoluble puede disolverse con facili-

dad en los constituyentes grasos de la membrana. Una vez disuelto, pasa al
interior gracias a un gradiente de concentraciones, desde donde la sustancia
está mas concentrada (exterior) hacia donde lo está menos (interior).

En gases o vapores la velocidad de difusión de los agentes a través de

la membrana alveocapilar por unidad de tiempo viene dada por la Ley
de Fick:

dn dc
––––– = – D A –––––
dt x

Donde:
ശശ D es el coeficiente de difusión del xenobiótico.
ശശ A es la superficie alveolar de contacto.
ശശ dc/x es el gradiente de concentración entre el aire y la sangre, en función
de la membrana alveolar.

ശശ Transporte especializado. Tiene lugar cuando el xenobiótico se corresponde con

una molécula de gran tamaño (no puede atravesar los poros de la membrana) o muy
poco liposoluble (no puede pasar por difusión). Requiere de la participación de una
proteína o de moléculas portadoras.
ശശ Pinocitosis y fagocitosis. Proceso de absorción aplicado a sólidos y líquidos (nieblas,
polvo, fibras, etc.) que consiste en envolver la sustancia extraña con la propia mem-
brana (invaginación), hasta englobar las partículas: fagocitosis (sólidos) o pinocitosis

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(pequeñas gotas líquidas).

3. Distribución

Un tóxico se puede difundir unido a alguna sustancia, general-

mente proteica. La proteína plasmática más importante es la al-
búmina, ya que posee una enorme capacidad para formar enlaces
reversibles entre una gran variedad de sustancias o xenobióticos.

PROTEÍNA ELEMENTO
TRANSPORTADORA TRANSPORTADO
Transferrina. Hierro.
Ceruloplasmina. Cobre.
Siderofilina. Cromo.
Transmanganina. Manganeso.
Metalotioneina. Cadmio.

Tabla V.- Proteínas portadoras de elementos metálicos

Los xenobióticos que se unen a proteínas plasmáticas quedan reteni-

dos durante mayor tiempo, ya que aumenta su peso molecular y se
dificulta el paso a través de las membranas, y por tanto su posible eli-
minación. Existen en el organismo dos barreras particulares, la hema-
toencefálica y la placentaria. Su misión es proteger el cerebro y el feto
respectivamente. Estas dos barreras son aún más difíciles de atrave-
sar por los tóxicos que las demás, se supone una protección adicional.

4. Localización y acumulación

Después de haber sido transportado por el torrente sanguíneo el

tóxico se comporta de manera selectiva y se une a distintos órganos
y tejidos.

La localización en un órgano puede tener dos respuestas diferentes:

ശശ Retención o acumulación del xenobiótico, que llega incluso a alcanzar concen-
traciones elevadas sin efectos adversos. Este tipo de tejidos u órganos reciben
el nombre de sistemas pasivos. Un ejemplo lo constituye el sistema adiposo.
ശശ Aparición de una respuesta inmediata. Este tipo de tejidos u órganos reciben
el nombre de sistemas críticos. Un ejemplo son el hígado, el riñón, el sistema
nervioso, etc.

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Entre las propiedades físicas del tóxico que intervienen en su localiza-

ción está la solubilidad. Los productos hidrosolubles son retenidos en
muchos órganos mientras los orgánicos liposolubles (hidrocarburos
aromáticos y alifáticos halogenados) se acumulan en órganos ricos en
lípidos (hígado, centros nerviosos y corteza suprarrenal).

El hígado es el órgano donde se puede localizar un mayor número de

tóxicos. La llegada a él de un veneno da lugar a la disminución de la
concentración sanguínea, debido a la fijación y a que el hígado actúa
como un laboratorio, transformándolo en otros compuestos.
Ejemplo: Fijación selectiva de agentes tóxicos. El monóxido de carbono,
CO, que se localiza en la hemoglobina impide su función transportadora
de oxígeno y el “paraquat” (herbicida), con especial predilección por el
tejido pulmonar.

La localización suele ser variable según el tipo o el grado de intoxica-

ción. Por ejemplo, el plomo en la intoxicación aguda se deposita en el
hígado y en el riñón y en el saturnismo (intoxicación crónica) se en-
cuentra preferentemente en la médula ósea.

5. Biotransformación. Metabolización

Las sustancias extrañas (xenobióticos) sufren a su paso por el or-

ganismo una serie de transformaciones bioquímicas catalizadas
por enzimas conducentes a la formación de nuevas sustancias, que
pueden ser inactivas o tener mayor o menor actividad que la sus-
tancia original.

Las enzimas son responsables de incrementar considerablemente la

velocidad de reacción y están presentes en todos los organismos vi-
vos. El proceso se conoce como reacciones metabólicas y los produc-
tos que se forman se denominan metabolitos.

Las transformaciones metabólicas se entienden como un mecanismo

de defensa del organismo, convirtiendo los xenobióticos en metabo-
litos más solubles en medios acuosos, mediante la incorporación en
su molécula de funciones polares (-OH, -NH2, -COH, -COOH, etc.) y
haciendo más fácil su eliminación. El problema surge cuando dichos
metabolitos finales tienen un efecto tóxico mayor que el xenobiótico

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de partida.
Ejemplo: Transformaciones metabólicas negativas. El metanol se transforma
en formaldehído y ácido fórmico, con graves consecuencias para el orga-
nismo.

La mayoría de estas transformaciones se producen en el hígado, lu-

gar donde se encuentran las enzimas, por lo que este órgano resulta
dañado en la gran parte de las intoxicaciones crónicas. Otros órganos
con capacidad biotransformadora, aunque mucho más reducida, son
el pulmón, los riñones, la piel, el corazón, los músculos y el cerebro.

V. Clasificación de sustancias y preparados

Las sustancias son los elementos químicos y sus compuestos en estado
natural o los obtenidos mediante procedimientos de producción (inclui-
dos los aditivos necesarios para conservar la estabilidad del producto y
las impurezas que resulten del procedimiento utilizado). No se incluyen
los disolventes, que pueden separarse sin afectar a la estabilidad ni mo-
dificar su composición.

Los preparados son mezclas o soluciones compuestas por dos o mas

sustancias.

Para controlar los peligros derivados de su utilización, manipulación, alma-

cenamiento, transporte, etc. es necesario clasificarlos ajustándose a la nor-
mativa vigente.

Teniendo en cuenta la legislación española y europea un producto tiene

consideración de peligroso sí está contemplado en alguna de las catego-
rías recogidas en el RD 363/1995.

La clasificación de las sustancias se puede llevar a cabo a partir de los datos

experimentales, obtenidos mediante la realización de los métodos de ensa-
yos dados en el Anexo V del RD 363/1995, y posterior interpretación de los
mismos siguiendo los criterios cuantitativos dados en el Anexo VI del citado
RD. Así, las sustancias peligrosas se pueden clasificar atendiendo a:

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ശശ Propiedades físico-químicas.
ശശ Propiedades toxicológicas.
ശശ Efectos sobre la salud.
ശശ Efectos para el medio ambiente.

• Propiedades físico-químicas

ശശ Explosivos: las sustancias y preparados sólidos, líquidos, pastosos, o gelatino-

sos que (incluso en ausencia de oxígeno atmosférico) puedan reaccionar de
forma exotérmica con formación rápida de gases y que, en determinadas con-
diciones de ensayo, detonan, deflagran rápidamente o bajo el efecto del calor,
en caso de confinamiento parcial, explosionan (nitroglicerina, ácido pícrico).

ശശ Comburentes: Las sustancias y preparados que en contacto con otras sustan-

cias, en especial con sustancias inflamables, sean capaces de producir una
reacción fuertemente exotérmica (aire con un 21% de oxígeno. Otras sustan-
cias son capaces de desprender oxígeno bajo ciertas circunstancias: NaNO3 o
KClO3).

ശശ Extremadamente Inflamable: Las sustancias y preparados líquidos con un

punto de inflamación extremadamente bajo, y las sustancias y preparados
gaseosos que, a temperatura y presión normales, sean inflamables en el aire
(Líquidos: acetona, éter dietílico. Gases: hidrógeno, propano).

ശശ Fácilmente inflamables: las sustancias y preparados que puedan calentarse

e inflamarse en el aire a temperatura ambiente sin aporte de energía, sólidos
que puedan inflamarse fácilmente tras un breve contacto con una fuente de
inflamación y que sigan quemándose o consumiéndose una vez retirada dicha
fuente, los líquidos cuyo punto de inflamación sea muy bajo y sustancias que
en contacto con el agua o con el aire húmedo puedan desprender gases extre-
madamente inflamables en cantidades peligrosas (Líquidos: disolventes orgáni-
cos como el alcohol etílico -etanol-. Sólidos: magnesio en polvo, fósforo rojo).

ശശ Inflamables: las sustancias y preparados líquidos cuyo punto de ignición sea

bajo (alcohol alílico).

• Propiedades toxicológicas

ശശ Muy tòxicos: las sustancias y preparados que por inhalación, ingestión o pene-
tración cutánea en muy pequeña cantidad, puedan provocar efectos agudos o
crónicos e incluso la muerte (fosgeno y sulfato de dimetilo).

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 Exposición a Agentes Químicos. Toxicología

ശശ Tóxicos: las sustancias o preparados que por inhalación, ingestión o penetra-

ción cutánea en pequeñas cantidades, puedan provocar efectos agudos o cró-
nicos e incluso la muerte (fenol, metanol y cromato de cinc).

ശശ Nocivos: las sustancias o preparados, que por inhalación, ingestión o penetra-

ción cutánea, puedan provocar efectos agudos o crónicos e incluso la muerte
(tolueno y tricloroetileno).

ശശ Corrosivos: las sustancias y preparados que en contacto con tejidos vivos pue-
dan ejercer una acción destructiva de los mismos (ácidos como el clorhídrico o
sulfúrico, bases como sosa y potasa y compuestos oxidantes como hipoclorito
sódico y nitrato de plata).

ശശ Irritantes: sustancias y preparados no corrosivos, que en contacto breve, pro-

longado o repetido con la piel y las mucosas, puedan provocar una reacción
inflamatoria (disolventes orgánicos, como metilcetona y disoluciones diluidas
de algunas bases).

ശശ Sensibilizantes: las sustancias y preparados que, por inhalación, ingestión o

penetración cutánea, puedan ocasionar una reacción de hipersensibilidad, de
modo que la exposición posterior a esa sustancia o preparado dé lugar a efec-
tos negativos característicos (isocianatos).

• Efectos específicos sobre la salud humana

ശശ Carcinogénicos: las sustancias o preparados que, por inhalación, ingestión o

penetración cutánea, puedan producir cáncer o aumentar su frecuencia (clo-
ruro de vinilo, bencidina, sulfuro de níquel, benceno).

ശശ Mutagénicos: las sustancias o preparados que, por inhalación, ingestión o

penetración cutánea, puedan producir alteraciones genéticas hereditarias o
aumentar su frecuencia (dietilenamina, óxido de etileno, sulfato de dietilo y
dicromatos de sodio y potasio).

ശശ Tóxicos para la reproducción: las sustancias y preparados que, por inhalación,

ingestión o penetración cutánea, pueden producir efectos negativos no here-
ditarios en la descendencia, o aumentar la frecuencia de éstos, o afectar de
forma negativa a la función o capacidad reproductora (monóxido de carbono,
2-etoxietanol y 2-metoxietanol).

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