Atlas Endotelio PDF

Endotelio
Aterotrombosis y
Estatinas
Atlas Ilustrado 2010-2011
Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas
Prólogos. Valentín Fuster MD PhD/Dr. Marco A. Martínez Ríos
Coautores. Germano Di Sciascio MD/Carlo Briguori MD PhD
Editorial CIC-Atheros Aguascalientes, México
Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas
Atlas Ilustrado. Edición 2010-11
Autor y Editor
Dr. Enrique C. Morales Villegas
Director del Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
Coautores -Parte 5-
Germano Di Sciascio MD
Profesor y Director de Cardiología. Campus Bio-Médico Universidad de Roma, Italia
Carlo Briguori MD, PhD

Director del Laboratorio de Cardiología Intervencionista. Clínica Mediterranea Napoles, Italia
Prólogo a la obra
Valentín Fuster MD, PhD
Director Mount Sinai Heart Center, New York
Prólogo al autor
Dr. Marco A. Martínez Ríos
Director General del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”
D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales Villegas
Autor y Editor
Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. Atlas Ilustrado.

Aguascalientes, Ags. México.
Primera Edición 2010-11
D.R. Derechos Reservados.

No. Registro Público del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 03-2010-092013350700-01.
No. ISBN: 978-607-00-3781-8
Editorial Atheros - CIC Aguascalientes, S.A de C.V.
Quinta Av. N° 702 Int. 210
Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags. México C.P. 20234.
Prohibida toda clase de reproducción total o parcial de esta obra,

incluido el diseño de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor.
Diseño de portada y formato: E. Morales Villegas y Color de Aguascalientes, S.A. de C.V.

Tipografía y Formación: Color de Aguascalientes, S.A. de C.V.
Impreso y hecho en México.

Dedicatoria
Esta obra está dedicada a los Científicos que durante mi formación como
Cardiólogo y hasta el momento actual, me han inspirado la pasión por el estudio de la Medicina.
Esa pasión se ha volcado hacia el análisis sistemático de la bibliografía médica, la síntesis de ella y
la creación de ideas didácticas, para mi ahora todo ello constituye una motivación profesional de
gran intensidad.
Los Científicos que han sido mi ejemplo y fuente de inspiración constante son los
Doctores Rafael Méndez, Gustavo Pastelín, Eduardo Salazar, Manuel Cárdenas, Marco Antonio
Martínez, Gustavo Medrano, Alfredo De Michelli y Valentín Fuster. A ellos agradezco esa fuerza
interna que me motiva al estudio y a la enseñanza.
Índice
001-004 Prólogos.
005-010 Introducción.
Anticipando el ATP-IV 2011
011-026 Parte 1.
Endotelio. Anatomía y Fisiología.
Revisando las bases.
Anatomía.
Fisiología:
. Modulación de la permeabilidad selectiva.
. Modulación del tono vascular.
. Modulación del estado fluido de la sangre.
. Modulación de la auto-regeneración endotelial.
. Modulación de la angiogénesis.
. Modulación del aporte de sustratos energéticos.
027-058 Parte 2.
Endotelio. Activación, disfunción, lesión y aterosis.
Un engaño biológico al endotelio.
Inflamación como modelo de activación endotelial.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas
Metainflamación.
Resistencia a la insulina:
. Disfunción endotelial:
. Trastornos en la permeabilidad selectiva
. Trastornos en la permeabilidad selectiva.
. Trastornos en el tono vascular.
. Trastornos en el estado fluido de la sangre.
. Trastornos en la auto-regeneración endotelial.
. Trastornos en la angiogénesis.
. Trastornos en el aporte de sustratos energéticos.
. Disfunción metabólica:
. Metabolismo de las lipoproteínas.
. Dislipidemia aterogénica.
. Metabolismo de la glucosa.
. Disglucemia
Aterosis.
059-074 Parte 3.
Aterotrombogénesis.
La primera causa de muerte e invalidez
Aterogénesis:
. Fase de infiltración monocitaria.
. Fase de infiltración linfocitaria.
. Fase de complicación y ruptura.
. Fase de complicación y trombosis.
Indice
Clasificación AHA de la ECA:

. Tipo de lesiones.
. Evolución.
. Ateroregresión
075-100 Parte 4.
Estratificación del riesgo cardiovascular.
Del síntoma al genoma.
Integración del conocimiento básico en la clínica.

Perlas en la estratificación del riesgo cardiovascular.
Viejos y nuevos métodos de estratificación:
. Framingham Clásico y Framingham General 2008.
. Carga de riesgo a los 50 años de edad.
. Riesgo a 30 años “de por vida”.
. Método de Reynolds-Ridker.
. Método de Laval-Després.
. Identificación de alto riesgo a corto plazo.
Integrando un algoritmo clínico para el consultorio.
Estableciendo metas terapéuticas en lípidos.
Propuesta del Autor hacia el ATP-IV.
101-130 Parte 5.
Tratamiento del riesgo cardiovascular.
Estatinas, la piedra angular.
Generalidades.
Mecanismo de acción.
Efectos en colesterol, biomarcadores-bioimágenes:
. Reducción de colesterol.
. Reducción de biomarcadores.
. Ateroregresión.
Efectos en eventos clínicos:
. Prevención primaria.
. Prevención secundaria en ECV estable.
. Prevención secundaria en SICAs.
. Prevención secundaria en ICP.
. Prevención secundaria post EVC.
Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro.
131-140 Apendice A
141-156 Bibliografía seleccionada
Prólogo a la obra.
Brindar educación médica a través de materiales simples que trasmitan el estado del
arte de la evidencia científica, es una excelente forma de facilitar al Médico su tarea prioritaria,
cuidar la salud del ser humano. Esta labor que parece sencilla, en realidad es un gran reto que ha
ocupado los últimos 25 años de actividad científica educativa de la Asociación Americana de
Corazón (AHA) y la Fundación del Colegio Americano de Cardiología (ACCF).
A su vez los retos 2010-2030 para el Médico de nuestros días pueden resumirse en
los siguientes tres enunciados.
1.-Biológico. Integrar al conocimiento de los procesos fisio y anatomopatológicos
del daño endotelio-vascular, el de su impacto sobre la función de los órganos vitales como
corazón, cerebro y riñón. La biología molecular debe ser parte del pensamiento médico.
2.-Clínico. Integrar a los métodos “clásicos” de diagnóstico clínico cardiovascular,
el conocimiento sobre los algoritmos para la predicción de eventos cardiovasculares, así como las
aplicaciones, pero especialmente las indicaciones para las nuevas tecnologías de imagen
orientadas al diagnóstico no invasivo de la aterosclerosis, la aterotrombosis y su repercusión
anátomo-funcional en los órganos vitales. La predicción algorítmica de la enfermedad
cardiovascular y su diagnóstico preclínico por tecnologías de imagen no invasivas
mueven a pasos acelerados nuestra forma de practicar la Medicina.
3.- Poblacional. Integrar a la visión de enfermedad individual el concepto
poblacional de la enfermedad cardiovascular, lo cual obliga a pensar en el costo que ella lleva
implícita en pérdida de años-calidad de vida, sumados al extraordinario gasto de recursos
económicos, especialmente en regiones económicamente depauperadas. Esta repercusión
poblacional de la enfermedad cardiovascular amerita la búsqueda de alternativas preventivas
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como la “polypill”, cuyo impacto estará en función del “control unificado en una píldora” de los
principales factores de riesgo cardiovascular y la selección de las poblaciones a administrar. La
enfermedad cardiovascular por aterosclerosis es una epidemia con un impacto
económico y humano sin precedente, y lo más alarmante, en crecimiento.
De esta forma el Médico de este decenio que concluye, debe ser un profesional
comprometido con el conocimiento médico, con responsabilidad social e integrado al ciclo de
recibir y dar educación médica.
En este libro, que representa su 5ª obra, Enrique Morales a quien conozco desde el
año 2004, cuando en el Meeting de la AHA en New Orleans me presentó su idea para escribir un
libro que a la postre intituló “Endocardiocrinología” (1ª edición 2005), cumple los cometidos del
educador-médico de nuestros días. Aborda en forma simple, didáctica y basada en evidencias los
conceptos más importantes del continuo endotelio-disfunción endotelial-aterotrombosis-
predicción-tratamiento del riesgo cardiovascular, con especial énfasis en el papel terapéutico-
preventivo de las estatinas.
En su obra Morales-Villegas también refleja conocimiento médico, responsabilidad
social y sobre todo compromiso con la misión de recibir y dar enseñanza médica. Reflejo fiel de
esto último ha sido la notoria asesoría, colaboración y coautoría de los Dres. Germano Di
Sciascio y Carlos Briguori, pioneros en la investigación sobre el papel de las estatinas en los
individuos sometidos a intervención coronaria percutánea.
Felicito a Enrique Morales y a sus colaboradores por esta aportación bibliográfica
que integra en forma sencilla y agradable conocimientos médicos de gran importancia actual.
Valentin Fuster MD, PhD.

Past President American Heart Association
Past President World Heart Federation
Director Mount Sinai Heart Center, New York
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Prólogo al autor.
La Cardiología de nuestros días es un gran abanico de conocimiento básico, clínico,
intervencionista y quirúrgico, sin lugar a duda el más robusto en Medicina. En este escenario la
traslación del conocimiento básico hacia la aplicación clínica ha sido condición “sine qua non”
para lograr la meta más importante en Medicina, que el ser humano viva una vida larga y con
calidad.
Como Director General del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” y
como Cardiólogo Intervencionista, Maestro de decenas de generaciones de Cardiólogos
Intervencionistas, entre las que se incluye el Autor de esta obra, apoyo su concepto de que el
tratamiento de la enfermedad arterial aterosclerosa debe ir más allá de la remodelación mecánica
de 5cm2 de un segmento arterial coronario con un Stent, la cual si bien tiene el potencial de salvar
una vida, no influye sobre los procesos aterotrombogénicos en los 4,999.9995mt2 restantes de
endotelio.
A través de dicha óptica es que Enrique Morales, Cardiólogo Intervencionista
formado a finales de los 80s bajo mi tutela, en las salas de hemodinámica del Instituto Nacional de
Cardiología “Ignacio Chávez” y fundador en los 90s de los dos primeros servicios de
Hemodinámica en su estado adoptivo, Aguascalientes, desde hace un decenio “practica” el
Intervencionismo Cardiovascular en la trinchera de la Investigación Clínica enfocada a la
prevención, detección, estratificación y control de los factores de riesgo aterotrombogénico. Esta
obra es la saga de 5 libros, resultado de dicha actividad.
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La obra intitulada “Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas” es un ejemplo de la

integración del conocimiento básico aplicado a la práctica clínica. Este Atlas Ilustrado es una
síntesis conceptual, ilustrada y al día que inicia con la revisión de la anatomía y la fisiología
endotelial (parte 1), y concluye con las mejores evidencias publicadas hasta julio del 2010 sobre el
impacto terapéutico del grupo farmacológico que más ha contribuido a la erradicación de la
enfermedad cardiovascular aterosclerosa, las estatinas (parte 5). En el inter, la obra conecta su
principio y su fin con una dinámica puesta al día del continuo -activación endotelial-
aterotrombosis- (partes 2 y 3) y con la inclusión de un didáctico apartado teórico-práctico sobre
los mejores métodos actuales y las propuestas de avanzada para la estratificación pronóstica del
riesgo cardiovascular (parte 4 y apéndice 1).
Este libro de Enrique Morales se suma al gran acervo de producciones bibliográficas
nacidas en nuestro Instituto, cuya Mística reflejo de la obra de nuestro Fundador, trasciende en el
tiempo, permea sus muros e inevitablemente nos estimula para trascender a través de la
enseñanza.
Finalmente quiero felicitar al Autor por su labor en pro de la Enseñanza Médica,
especialmente por su capacidad para sintetizar en ideas e imágenes, conceptos básicos de gran
repercusión clínica, los cuales al requerir para su comprensión un análisis amplio y profundo,
frecuentemente son obviados restándole racional a nuestro quehacer como Clínicos.
Dr. Marco A. Martínez Ríos.

Director General del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”.
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Introducción. Anticipando el ATP-IV 2011
Este Atlas constituye una secuencia lógica de conocimientos con gran impacto
clínico, armónico con las propuestas universales de vanguardia que pretenden la erradicación
de la Enfermedad Arterial Aterotrombótica -EAA- como la primera causa de muerte e
invalidez en el mundo occidental. Dicha meta tiene como sustento el conocimiento acumulado
tras varios decenios de investigación básica y clínica sobre tres temas capitales:
1.- El endotelio y su transformación aterotrombótica por acción de los
factores de daño endotelio-vascular.
2.- La estratificación clínica del riesgo cardiovascular.
3.- Las estatinas.
Estos tres temas son el eje temático de este Atlas, el cual en una forma puntual,
actualizada, ilustrada, integrada y sobre todo con una orientación clínica fundada en el
conocimiento básico, tiene como objetivo ser un texto de consulta médico que contribuya a
lograr la meta universal referida previamente.
Como introducción a este escenario temático es importante destacar algunos
conceptos, sus evidencias e implicaciones en la prevención, predicción, diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades derivadas de la EAA.
Concepto 1. El nivel inapropiado por alto de colesterol LDL en el suero, es el
principal factor modificable de riesgo para el desarrollo de EAA -partes 1, 2 y 3 de este Atlas-.
Evidencia e implicaciones. Este concepto universal está ampliamente
sustentado y por ende aceptado. La reducción de la concentración en suero de colesterol LDL
seguirá siendo el principal eje de acción para reducir la incidencia de enfermedades secundarias
a la EAA. Esta aseveración de ninguna manera niega la participación facilitadora de la edad y el
género, y moduladora del resto de los factores modificables de riesgo cardiovascular como
hipertensión arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.
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Concepto 2. La aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepción y es

progresiva a lo largo de la vida de los individuos en una función directa y proporcional con el
incremento en la concentración de colesterol LDL en suero. Considerando a la EAA como un
proceso que inicia en el primer decenio de la vida y tiene un carácter crónico y evolutivo, la
predicción de eventos cardiovasculares secundarios a ella debería ser precoz y de largo plazo
-partes 3 y 4 de este Atlas-.
Evidencia e implicaciones. La EAA es un proceso patológico endotelio-vascular
de inicio pediátrico. Este concepto está soportado por múltiples estudios epidemiológicos, de
imagen y de anatomopatología. Todos ellos demuestran que las fases I, II y III de la EAA están
presentes desde el primer decenio de la vida, en una asociación directa y proporcional con la
precocidad, número, magnitud y cronicidad de las denominadas por Wisler en los 80´s, como
determinantes patobiológicas de la aterosclerosis en la infancia-adolescencia -Pathobiological
Determinants of Atherosclerosis in the Youth -PDAY-score-. Las lesiones tipo IV o ateromas
clásicos ya están presentes en una cuarta parte de los individuos entre 25 y 35 años de edad, son el
reflejo del proceso aterogénico que inicio en la infancia-adolescencia y la causa de las lesiones tipo
VI, sustrato de los síndromes coronarios agudos en la edad adulta temprana.
Por lo anterior calcular clínicamente el riesgo de un evento cardiovascular en la edad
adulta cuando la enfermedad que le dió origen inició en la infancia, y proyectarlo a un plazo de
sólo 10 años cuando la enfermedad por ser crónica y evolutiva no tiene un plazo determinado, no
parece ser la mejor estrategia. La estratificación del riesgo cardiovascular debería realizarse en una
etapa precoz de la vida y considerar el largo plazo, idealmente toda la vida del individuo. Las
propuestas de aplicación clínica que se basan en el concepto de Namby y Ballantine de que “10
años no es una vida”, enfatizan la conveniencia de iniciar la estratificación del riesgo
cardiovascular al menos en la etapa adulta temprana de la vida -25-30 años de edad-, y quizá en
edades menores en individuos con una carga fuerte de determinantes patobiológicas de
aterosclerosis -PDAY-score-. Los algoritmos a utilizar deberían ser aquellos que nos permitan
“ver más allá” de un lapso de 10 años, los propuestos por Michael Pencina o “riesgo a 30 años o
de por vida” y Donald Lloyd-Jones o “carga de riesgo a los 50 años de edad”, son por ahora los
mejor validados con aceptables índices pronósticos en el largo plazo.
6
Introducción
Bajo la estricta lupa de la estadística médica moderna, la predicción “mejorada” del

riesgo cardiovascular basada en el empleo de biomarcadores y/o bioimágenes aún no ha
mostrado un cambio sustancial sobre los métodos basados en la suma del poder predictor de los
factores de riesgo cardiovascular clásicos o esenciales. En el mismo sentido, la predicción
personalizada fundada en la genómica y proteómica por ahora aún no son realidades clínicas, sin
embargo seguir la huella de su evolución es una actividad de suma importancia.
Concepto 3. El nivel fisiológico de colesterol en el suero oscila entre 35 y 70mg/dl.
El valor que se ha considerado normal -130mg/dl-, en realidad es el valor promedio de una
población ¨metabólicamente enferma” -partes 2 y 3 de este Atlas-.
Evidencias e implicaciones. Hasta hoy se considera “normal” un valor de
colesterol LDL de 130mg/dl. Este valor en realidad es el valor promedio de dicha lipoproteína en
una población “metabólicamente enferma” como podría ser la mexicana. El valor normal de
colesterol LDL debería ser aquel en el cual la EAA no se desarrolle -valor fisiológico- y/o regrese
o al menos se estacione -valor terapéutico deseable-. Las evidencias que sustentan este concepto
propuesto ya desde el 2005 por O´Keefe son sólidas. Considerando que el ser humano recién
nacido o nativo con costumbres parecidas a las del hombre paleolítico, tiene niveles de colesterol
LDL entre 35 y 70mg/dl y no muestra evidencia de aterosclerosis, y por ejemplo, que el 2% de la
población afro-americana con la mutación de pérdida de función de la PCSK9 -enzima que
proteoliza al receptor para LDL- tiene a lo largo de su vida un valor promedio de colesterol LDL
20% menor comparado con sus pares sin dicha mutación y ello se asocia a un riesgo relativo de
eventos cardiovasculares 88% menor, el valor fisiológico o de “no desarrollo de aterotrombosis”
oscila entre dichas cifras. El concepto de valor normal de colesterol LDL basado en el valor
promedio debería erradicarse y privilegiar el concepto de que el valor normal o fisiológico oscila
entre los 50 y los 70mg/dl.
Concepto 4. Existe evidencia experimental animal, epidemiológica y clínica en
humanos de que la EAA es un proceso patológico que puede evitarse, estacionarse y/o
regresarse -partes 3 y 5 de este Atlas-.
Evidencias e implicaciones. En Macacus Rhesus la reducción sostenida del nivel
de colesterol LDL en animales con aterosclerosis, determina ateroregresión anatomopatológica
después de 6 meses de sostener un nivel de colesterol total por debajo de 180mg/dl. El mejor
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equivalente en el ser humano de estas evidencias animales ha sido demostrado por estudios con
ultrasonido intracoronario -REVERSAL, ASTEROID, ERASE etc.-, los cuales han confirmado
que la regresión de la EAA coronaria es un fenómeno factible en un lapso tan corto como 8
semanas y en relación directa con el grado de reducción del nivel de colesterol LDL en suero. Un
valor de colesterol LDL de 67mg/dl se ha definido por Steve Niessen como el nivel de
progresión cero o ateroestabilización. Partiendo de dicho nivel hacia valores inferiores se
incrementa la posibilidad de ateroregresión. En armonía con los hallazgos de ultrasonido
intracoronario, Paul Ridker en el estudio JUPITER demostró que una población de individuos
sin enfermedad cardiovascular clínica con un nivel promedio de colesterol LDL de 108mg/dl,
verá reducido 44% el riesgo relativo de eventos cardiovasculares al reducir 49% el nivel de
colesterol LDL en suero. Este impacto clínico favorable será aún mayor, alcanzando 65% de
reducción del riesgo relativo cuando la cifra de colesterol LDL sea inferior a 70mg/dl y se
acompañe de una cifra de PCR inferior a 1mg/l.
Considerando las evidencias previas, la estrategia actual -ATP-III- de metas
diferenciadas de colesterol LDL de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular a 10 años -<160,
<130 y <100mg/dl para los riesgos bajo, intermedio y alto- debería ser modificada por una
estrategia en la cual el nivel de colesterol LDL deseable fuera <100mg e idealmente <70mg/dl
para cualquier individuo adulto. Teniendo en cuenta que el adoptar un “estilo de vida paleolítico”
desde el nacimiento y sostenerlo a lo largo de nuestras vidas parece utópico, la reducción en el
costo de estatinas eficientes -eficaces, seguras y toleradas- podría favorecer la estrategia
farmacológica hacia el logro de la meta final.
Qué tan precozmente debería ser el inicio de fármacos -estatinas-, ello dependería de
la precocidad y magnitud de la carga de determinantes patobiológicas de aterosclerosis y del
impacto pronosticado no sólo en el corto -10 años-, sino también en el largo plazo -30 años o
más-. Es decir, un inicio temprano de estatinas se justificaría en individuos que al estratificarse en
la etapa de la vida en que la EAA inicia -no cuando se complica-, aún con un riesgo cardiovascular
bajo a 10 años, su riesgo cardiovascular a largo plazo -30 años o más- resultara intermedio o alto
-probable propuesta del ATP-IV 2011-.
8
Introducción
Concepto 5. Hasta hoy las estatinas han demostrado ser los fármacos más
apropiados para reducir en forma eficaz, segura, tolerable y costo/eficiente los niveles de
colesterol LDL y modificar por medio de sus acciones pleiotropicas otras alteraciones biológicas
que contribuyen a la EAA, a su complicación más temida, la aterotrombosis y al daño secundario
en órganos vitales -parte 5 de este Atlas-.
Evidencias e implicaciones. Considerando “ideal” lo mejor de los que se dispone,
este Atlas brinda las mejores evidencias de que las estatinas por ahora son los mejores fármacos
para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares asociados a EAA en los diferentes
escenarios clínicos. Como se ha referido, con el advenimiento de estatinas genéricas como la
atorvastatina, eficaces y costo-eficientes, el aspecto del costo de estos fármacos ha sido superado,
siendo un costo de 1.10 dólares -13.75 pesos- por día el punto de balance costo/eficiencia para
una aplicación poblacional del tratamiento preventivo con estatinas. Quedaría por superar por
parte de los individuos a tratar-preventivamente, el asunto de apego a un tratamiento de largo
plazo en una condición asintomática. La educación orientada a la importancia del riesgo
cardiovascular y su prevención parece ser la única alternativa para superar este reto. La seguridad
de las estatinas en el largo plazo y el potencial surgimiento de eventos adversos aún no detectados
por los estudios publicados sería otro aspecto que ameritaría un seguimiento metódico y
científico. Sin embargo hemos de considerar que hasta ahora los estudios con seguimientos hasta
de 10 años, confirman que las estatinas son fármacos bien tolerados, eficaces y con un buen
balance entre el beneficio brindado y los eventos adversos asociados a su empleo. En el inter, la
investigación de nuevas opciones terapéuticas para reducir el colesterol LDL como podría ser la
manipulación de la PCSK9 brindará nuevas opciones hacia la erradicación de la EAA.
Así con estos conceptos introductorios sobre el “engaño biológico” al endotelio
denominado EAA, la participación en el mismo de los factores de lesión endotelio-vascular; los
métodos para predecir los eventos cardiovasculares derivados de él y el amplio espectro de
acciones que sobre el mismo fenómeno ejercen los inhibidores de la HMGCoA-reductasa,
pongo en sus manos esta nueva obra con el afán de contribuir a esa meta universal de lograr que el
ser humano de nuestros tiempos y de tiempos futuros, viva más y mejor, erradicando a la EAA y a
sus dramáticas consecuencias.
Enrique Morales. Aguascalientes, México 2010.
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Evolución o Involución.
En estas dos imágenes se resume la esencia de este
Atlas. La tribu Tazaday nativa de las Islas Filipinas
conserva el fenotipo ectomórfico del hombre
nuevo que pobló la tierra hace aproximadamente
500,000 años. En ellos como en otros grupos
humanos similares, el valor de colesterol LDL a lo
largo de su vida oscila entre 35 y 70mg y
obviamente no desarrollan EAA.
Colesterol LDL fisiológico
35-70mg/dl
Evolución o Involución.
A diferencia de la imagen superior, en esta foto que
retrata a una familia mexicana promedio, el fenotipo
ectomórfico del hombre nuevo se ha transformado en
un fenotipo endomórfico tanto en los niños como en
los adultos. Este cambio fenotípico exterior se asocia a
un cambió en el fenotipo metabólico en el cual el
promedio de colesterol LDL oscila alrededor de los
130mg amén de otras alteraciones, con la consecuente
asociación al desarrollo de EAA.
Colesterol LDL promedio
130mg/dl
10
Parte 1.
Endotelio. Anatomía y Fisiología.
Revisando las bases.
Subíndice:
Anatomía.
Fisiología.
. Modulación del estado fluido de la sangre.
. Modulación de la auto-regeneración endotelial.
11
Anatomía.
El endotelio está formado por una monocapa de células de tipo escamoso de
origen mesodérmico, la cual se origina y regenera a partir del tejido hematopoiético. El
endotelio de un adulto promedio tiene aproximadamente 6 trillones de células endoteliales,
5000 metros cuadrados de superficie y un kilogramo de peso. Su grosor oscila de acuerdo a la
topografía entre 0.2 y 4.0 micras. Existen tres tipos de endotelio continuo, fenestrado y
sinusoidal. Cada uno de ellos tiene varios subtipos y a su vez cada célula endotelial tiene tres
superficies. Superficie luminal en contacto con el torrente sanguíneo; superficie de unión en
contacto con otra célula endotelial y superficie abluminal en contacto con la lámina basal,
matriz intercelular subendotelial y células musculares lisas de la capa media vascular.
Fisiología.
El objetivo de los vasos sanguíneos arteriales, arteriolares y capilares es
proporcionar oxígeno y nutrientes a todas las células del organismo. Esta función prima, la
orquesta el endotelio, el cual también tiene las siguientes acciones fisiológicas:
. Modulación de la fluidez de la sangre.
. Modulación de la regeneración endotelial.
En esta parte se revisaran los aspectos más importantes de cada una de las
funciones moduladoras del endotelio. Este marco fisiológico permitirá un mejor
entendimiento de los aspectos relacionados a la activación, disfunción y lesión endotelial.
12
Endotelio, Anatomía y Fisiología
Media-Adventicia
Espacio subendotelial
Membrana basal
Superficie abluminal
Células endoteliales
Superficie intercelular Superficie luminal Anatomía endotelial.

En esta imagen se identifican los componentes
más importantes de la estructura endotelio-
Superficie abluminal
Membrana basal
vascular. Media-Adventicia. Espacio subendotelial.
Membrana basal. Monocapa de células
endoteliales. Así mismo se identifican los tres tipos
Media-Adventicia de superficies de la membrana celular endotelial.
Modulación de la permeabilidad selectiva. La perfusión tisular se establece

por la migración a través del endotelio de moléculas circulantes en el torrente sanguíneo hacia
las células. La distancia promedio entre la luz vascular y las células oscila entre 50 y 100 micras.
Los mecanismos que contribuyen a la perfusión tisular son los siguientes:
. Difusión directa por gradiente de concentración, así difunde por ejemplo el
oxígeno y algunos iones.
. Trancitosis o migración a través de la célula endotelial, así transita la albúmina.
. Endocitosis o transporte celular por la formación de endosomas, así migra el
colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad.
El tipo de unión entre las células endoteliales es una característica anatómica
importante que determina cohesión, comunicación, tipo, grado y tiempo de migración de los
elementos moleculares y/o celulares desde la luz vascular hacia las células. Los tres tipos de
unión entre las células endoteliales son las siguientes.
. Unión apretada, dada por la proteína de membrana ocludina que establece
uniones transmembrana con proteínas del citoesqueleto de las células endoteliales, permite
una estrecha e intensa unión entre ellas y su principal función es evitar la “separación” de las
células endoteliales ante el estrés hemodinámico, por lo tanto su densidad tiene una
distribución centrifuga -mayor densidad central, menor densidad periférica-.
13
. Unión “gap” o tipo hendidura, constituida por la proteína conexina que forma
estructuras tipo canal, favorece la comunicación directa entre la luz vascular con el citoplasma
de las células endoteliales -conexiones homotípicas- y de estas con otras células, por ejemplo
con células musculares lisas o leucocitos -conexiones heterotípicas-, su principal función es
permitir el intercambio celular de iones y otras moléculas de bajo peso molecular como los
“segundos mensajeros”. Estas uniones establecen una red de comunicación directa entre los
diferentes compartimentos celulares, formando una verdadera red de comunicación
intercelular.
. Unión adherente formada por la proteína caderina, esta proteína promueve la
adhesión entre las células endoteliales, su mayor importancia radica en mantener cohesión y
comunicación entre células endoteliales y limitar la migración no fisiológica de elementos
celulares desde la luz vascular hacia los tejidos.
Media-Adventicia
Membrana basal
Ocludina Caderina
Tipos de unión celular endotelial.
Unión apretada
Unión hendidura Unión apretada En esta imagen se ejemplifican los tres tipos
principales de unión célula-célula endotelial. Unión
apretada formada por la proteína ocludina que se
Conexina une con cingulina y actina; unión tipo “gap”
Membrana basal
formada por la proteína conexina; unión adherente
formada por la proteína caderina que se une con
Media-Adventicia catenina y vinculina.
Modulación del tono vascular. La vasodilatación y la vasoconstricción son

funciones moduladas por el endotelio gracias a la síntesis de moléculas como el óxido nítrico y
la prostaciclina o sus antagónicos la endotelina 1 y el tromboxano A2. Si alguna molécula
define a la eufunción y disfunción endotelial, ella es el óxido nítrico, cuyo estudio hizo
merecedores del Premio Nobel a Furchgott, Zawadzki y Palmer.
14
Eritrocito Acetilcolina
Cilio primario activo Cilio primario inactivo
Receptor muscarínico
Síntesis de óxido nítrico. AMPc

En estas imágenes se ilustra como la fricción del
eritrocito sobre el cilio primario de la membrana MEF-2 eNOS-Caveolina
endotelial estimula la producción de AMPc y con ello Caveolina
inicia la activación de los factores de transcripción -
MEF-KLF2- para la síntesis de eNOS. La eNOS KLF-2 eNOS eNOS-Cadmodulina
sintetizada y almacenada en unión a caveolina es
liberada de las caveolas ligandose a cadmodulina por
acción de diversas moléculas como acetilcolina.
Célula endotelial Célula endotelial
Síntesis y acción del óxido nítrico.

En estas imágenes se ilustra como la eNOS después de
su liberación de las caveolas y su unión a cadmodulina
está en condición de activar la conversión de L-arginina
en óxido nítrico. El óxido nítrico en la propia célula
endotelial actúa como “chaperón” del inhibidor del
L-Arginina
ON -IkB-NFkB Gen
factor de transcripción inflamatoria NFkB. El eNOS BH4
“secuestro” del NFkB impide la síntesis de moléculas
inflamatorias. Parácrina y endócrinamente el óxido ON
nítrico ejercerá sus otras acciones.
15
El óxido nítrico es sintetizado fundamental, aunque no exclusivamente por la

célula endotelial. La síntesis de óxido nítrico depende de la acción de la enzima sintetasa
endotelial de óxido nítrico -eNOS-. La transcripción del gen y la síntesis de eNOS, están
determinadas por el factor 2 de transcripción vascular similar al factor Krüppel -KLF2-, a su
vez codificado por el factor 2 de transcripción elemental incrementador de miocitos -MEF2-.
El cambio en la orientación y conformación del cilio primario -estructura ciliada que se
considera el principal mecanoreceptor transmembranal de flujo sanguíneo-, activa a proteínas
G de membrana e induce la síntesis de AMPc. Este segundo mensajero activa por fosforilación
a diversas kinasas dependientes de AMPc o AMP kinasas, concluyendo con la activación de la
kinasa activadora de MEF2. El MEF2 fosforilado, inicia la transcripción del gen del KLF2 y en
secuencia, este último promueve la transcripción del gen de la eNOS. La eNOS una vez
sintetizada, es almacenada unida con la proteína caveolina, constituyente de las invaginaciones
membranales denominadas caveolas, formadas principalmente por colesterol y caveolina.
Agonistas externos como acetilcolina, adenosina, vasopresina y bradicinina, por medio de la
unión a sus receptores específicos de membrana en la célula endotelial, activan diferentes
cascadas enzimáticas con un objetivo común, el incremento de la concentración de cálcio en el
citoplasma de la célula endotelial. Esta señal promueve la disociación entre la eNOS y la
caveolina. La primera libre en el citoplasma se une a cadmodulina. La unión cadmodulina-
eNOS inicia la activación por fosforilación de la eNOS. Una vez activada, la eNOS es una
enzima que tiene como sustrato a L-arginina y con la participación de varios cofactores como
NADPH, BH4 y grupo hem, la L-arginina es transformada secuencialmente en citrulina y
óxido nítrico.
El óxido nítrico es un gas que difunde libremente entre y hacia el interior de las
células, su vida media es sólo de algunos segundos antes de ser depredado luminalmente por la
oxihemoglobina o abluminálmente por aniones superóxido. Este vital gas tiene acciones
autócrinas, parácrinas e incluso endócrinas.
La acción autócrina -en la propia célula endotelial- más importante es la inhibición
del factor nuclear de transcripción kappa B -NFkB-. El óxido nítrico en la célula endotelial se
comporta como chaperón del inhibidor del NFkB -IkB-. Así la concentración normal de óxido
nítrico en la célula endotelial, promueve la unión del binomio IkB-NFkB y mantiene
16
“secuestrado” en el citoplasma a este último. Dado que el NFkB está constituido por una
familia de factores de transcripción que codifican la síntesis de más de un centenar de
moléculas inflamatorias, resulta claro que su “secuestro” en el citoplasma es una condición
fisiológica que caracteriza el estado inactivo del endotelio. Dicho estado de inactividad, se
transforma en actividad ante cualquier factor de lesión endotelio-vascular que induzca la
proteolisis del IkB y permita la migración del NFkB hacia el núcleo de la célula endotelial e
inicie así una respuesta conocida como activación endotelial, en la cual el NFkB tiene un papel
iniciador y perpetuador.
Principales acciones del Óxido Nítrico

1.- Autócrina:
Inhibición del factor de transcripción NFkB
2.- Parácrina:
Antiadhesión celular
Vasodilatación
Inhibición de hipertrofia de células musculares
3.- Endócrina:
Señalización de células endoteliales progenitoras
IkB
Inhibición del óxido nítrico.
En esta imagen se ilustra como los radicales
superóxido -O2- inducen la proteolisis del IkB y O2 NFkB Gen PCR
rompen el “secuestro” del NFkB, iniciando la síntesis
de moléculas inflamatorias -vg PCR-. El óxido nítrico
transformado en peroxinitrito retroalimenta la ON Peroxinitrito
activación endotelial.
Célula endotelial
17
Las acciones parácrinas -en células próximas- del óxido nítrico son múltiples, las
más importantes son las siguientes: Luminales como la inhibición de la adhesión, activación y
agregación al endotelio de leucocitos y plaquetas. Abluminales como la vasodilatación e
inhibición de la hipertrofia de las células musculares lisas. El mecanismo central para explicar
ambas acciones parácrinas, luminales y abluminales es la permeación del óxido nítrico a través
de las membranas celulares con activación de la guanilato ciclasa, síntesis de GMPc y puesta en
marcha de kinasas dependientes de GMPc o G kinasas. En forma suplementaria a las acciones
dependientes de G kinasas, el óxido nítrico inhibe la inactivación de la fosfodiesterasa 2,
sinergiza la acción vasodilatadora de la prostaciclina y de los agonistas beta-adrenérgicos,
inhibe la síntesis de renina y por ende de angiotensina II, inhibe la síntesis de endotelina 1 y
depreda radicales libres de oxígeno.
En forma endócrina o remota, el óxido nítrico contribuye en la señalización para
la producción, migración y colonización de células endoteliales progenitoras -CEPs-.
Existen otras moléculas sintetizadas por el endotelio que modulan el tono
vascular. La prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado de endotelio -EDRF- son
vasodilatadores, sinérgicos con el óxido nítrico. Por el contrario el tromboxano A2, la
endotelina 1 y la angiotensina II endotelial son antagonistas de los tres primeros. Amén de las
moléculas enunciadas, existen dos mecanismos vasculares autónomos que contribuyen en la
modulación del tono vascular, ellos son la contracción miogénica y la vasodilatación
metabólica de las arteriolas.
La prostaciclina como todo eicosanoide, se origina a partir de los fosfolípidos de
membrana, los cuales al ser hidrolizados por la fosfolipasa A2 forman ácido araquidónico,
molécula que es la matriz de todos los eicosanoides. El ácido araquidónico es convertido en
prostaglandina H2 por acción de las sintetasas de prostaglandinas 1 y 2, también conocidas
como ciclo oxigenasas 1 y 2 -COX 1 y COX 2-. La primera expresada siempre y la segunda sólo
en forma reactiva ante algún estímulo de lesión endotelio-vascular. La prostaglandina H2 es
transformada en otras prostaglandinas o tromboxano en función de la célula analizada. En la
célula endotelial no activada, la sintetasa de prostaglandina I -PGIS- convierte a la
prostaglandina H2 en prostaciclina. Esta última al igual que el óxido nítrico, tiene acciones
luminales de antiadhesión, inactivación y antiagregación plaquetaria, y abluminales de
18
vasodilatación. Ambos efectos obedecen a la unión de la prostaciclina con su receptor de

membrana asociado a proteínas G en las plaquetas y células de musculo liso. Dicha unión,
activa a la adenilato ciclasa para la formación de AMPc, segundo mensajero que propicia
cascadas enzimáticas que concluyen en antiadhesión, inactivación y antiagregación plaquetaria
así como vasodilatación.
El factor relajante derivado de endotelio -EDRF- fue confirmado como una molécula
vasodilatadora al demostrar que la inhibición de óxido nítrico y la prostaciclina, no eliminaba
por completo el efecto vasodilatador de ciertos estímulos externos, especialmente del estrés de
fricción del flujo sanguíneo. La caracterización del EDRF es controversial. Se han propuesto
varias moléculas como ácido epoxieicosatrienoico, anandamida y iones K como
constituyentes del mismo. Independientemente de su constitución, el EDRF causa
hiperpolarización celular al propiciar la apertura de los canales de potasio dependientes de
cálcio. Este efecto hiperpolarizante que inicia en la célula endotelial, se transmite a través de las
uniones heterotípicas tipo hendidura o “gap” hacia las células de músculo liso de la capa media
y ocasiona hiperpolarización de las mismas y vasodilatación arteriolar.
Célula endotelial
Acido Araquidónico
COX1
Prostaciclina y EDRF.
En esta imagen se ilustra la síntesis de Prostaglandina H2
prostaciclina. Este eicosanoide y el factor relajante PGI sintetasa
derivado de endotelio, en conjunto con el óxido
nítrico determinan las principales acciones Prostaciclina -PGI- EDRF
parácrinas del endotelio.
Inhibición de adhesión-activación-agregación plaquetaria

Vasodilatación e inhibición de hipertrofia de células musculares
19
Modulación del estado fluido de la sangre. La fluidez de la circulación

sanguínea es una característica reológica vital aunque con frecuencia inadvertida. El estado
fluido de la sangre obedece a los siguientes tres mecanismos: Antiadhesión, inactivación y
antiagregación plaquetaria, anticoagulación y fibrinolisis. Estas tres acciones son moduladas
por el endotelio y su deterioro ocasiona trombosis.
. Antiadhesión, inactivación y antiagregación plaquetaria. Esta función
endotelial está relacionada con factores electrostáticos y hemodinámicos. La repelencia entre
las cargas eléctricas negativas de la plaqueta y el endotelio íntegro, en un ambiente de flujo
laminar son los dos factores más relevantes en este sentido. Así mismo lo son las acciones ya
referidas del óxido nítrico, la prostaciclina y la síntesis endotelial de una ectonucleotidasa -ecto-
ADP asa-, la cual hidroliza el ADP, potente agonista de los receptores plaquetarios P2Y1 y
P2Y12.
. Anticoagulación. La coagulación es un proceso que será revisado en la parte 2.
Tanto su vía intrínseca o auto-activada como la extrínseca tienen el mismo objetivo, la
formación de una malla de fibrina que estabiliza el trombo plaquetario formado tras la
adhesión, activación y agregación plaquetaria. La fibrina proviene de la proteolisis del
fibrinógeno y dicha acción depende de la trombina. La trombina amén de inducir la conversión
de fibrinógeno en fibrina, también favorece la activación y agregación plaquetaria al agonizar a
Media-Adventicia
Membrana basal
Estado fluido sanguíneo
- ON Glicocalix En esta imagen se ilustran los mecanismos que le
- Plaqueta Ecto-ADPasa Trombomudilina AHPT permiten a la sangre fluir adecuadamente. En
- PGI FI-FT
Células endoteliales primer lugar el flujo laminar y la repelencia entre las
cargas eléctricas negativas de la plaqueta inactiva y
Membrana basal el endotelio. Así mismo la acción antiplaquetaria,
anticoagulante y fibrinolítica del endotelio mediada
por diversas moléculas.
Media-Adventicia
20
los receptores plaquetarios activados por proteasas o PARs. Los mecanismos del endotelio
para evitar la coagulación, están dirigidos especialmente a inhibir la síntesis y/o la actividad de
la trombina y otros factores de la coagulación. Estos mecanismos son los siguientes: Síntesis
del glicocalix que recubre la membrana endotelial en su aspecto luminal y contiene
glicosaminoglicanos y sulfato de heparán, ambas moléculas activan a la antitrombina III,
inhibidora de la trombina. Síntesis de trombomodulina, esta proteína al igual que la eNOS es
codificada por el factor de transcripción KLF2, la atracción entre trombomodulina y trombina
inactiva a esta última y forma un complejo que activa a la proteína C, anticoagulante sintetizado
en el hígado. Síntesis del factor inhibidor del factor tisular, el cual se liga e inactiva al complejo
-factor tisular-VIIa-Xa-.
. Fibrinolisis. La destrucción de la malla de fibrina depende de la acción
proteolítica de la plasmina, la cual se forma a partir de plasminógeno con la participación del
activador humano de plasminógeno tisular -AHPT- sintetizado por las células endoteliales.
Modulación de la auto-regeneración endotelial. El endotelio se auto-
regenera día a día gracias a la producción en la médula ósea de las denominadas células
endoteliales progenitoras -CEPs-, descritas por Asahara en 1997. Estas células normalmente
circulan en una concentración baja -0.01 a 0.0001% de las células mononucleadas- y son
identificadas por la mayoría de los investigadores por la positividad de los marcadores de
membrana CD34 y KDR, existiendo otros marcadores con especificidad y sensibilidad
variables. La producción y función de las CEPs se evalúan por diversos métodos de laboratorio
de complejidad variable. Sin embargo, el tópico de mayor interés actual en relación a las CEPs,
es la posibilidad de incrementarlas en número y función. Varias moléculas sintetizadas por la
célula endotelial nativa por acción endócrina tienen un efecto sobre la producción y función de
las CEPs, en orden de importancia se encuentran el factor de crecimiento derivado de
endotelio -VEGF- el cual es codificado por el factor de transcripción inducido por hipoxia
-HIF-. Este último factor de transcripción como su nombre lo indica se produce en
condiciones de hipoxia tisular y estimula la angiogénesis.
Otras moléculas estimuladoras de la producción de CEPs son la eritropoyetina y
el factor derivado de células del estroma -SDF-. De gran importancia clínica en esta arena es el
efecto del ejercicio físico. Esta actividad constituye un estímulo fisiológico que incrementa la
21
producción y función de las CEPs, siendo probable que dicho efecto obedezca a una acción
endócrina del óxido nítrico producido durante la actividad física por la estimulación de los
mecanoreceptores endoteliales.
Modulación de la angiogénesis. La formación de nuevos vasos sanguíneos a
partir de los existentes o angiogénesis es un proceso fisiológico. La ovulación, el crecimiento
postnatal, la menstruación, la regeneración tisular y la cicatrización son procesos en los cuales
la angiogénesis es fisiológica y vital. El tipo de estímulo angiogénico, determina el tipo de
factor angiogénico. La célula endotelial y otras estirpes celulares como los monocitos, las
plaquetas y los fibroblastos sintetizan diferentes factores angiogénicos, entre ellos los dos más
importantes, sintetizados por la célula endotelial son el HIF y el VEFG. El mejor modelo para
el estudio de la angiogénesis es la hipoxia tisular. Esta situación induce la producción de HIF y
este factor de transcripción codifica la síntesis de VEGF. Este último tiene dos acciones que
son el principio de la angiogénesis, la primera es la síntesis de metaloproteinasas de matriz que
proteolizan la lámina basal y la matriz intercelular y “abren paso” para la colonización y
proliferación de las CEPs, y la segunda ya comentada es el efecto de estimulación, migración,
colonización y maduración de las CEPs. A la postre, las células CD34-KDR positivas
expresaran sus características de células endoteliales nativas para la maduración de los
neovasos.
Aterosis
HIF Incremento del
Neovasos espesor subendotelial
VEGF
Angiogénesis
En esta imagen se ilustra la neovascularización en
la pared arterial con aterosis. El estímulo hipóxico
Membrana basal en el espacio subendotelial “engrosado” genera la
síntesis de HIF y este a su vez induce la síntesis de
VEGF que provoca proteolisis de matriz
intercelular y atracción de CEPs para la formación
de neovasos a partir de la vasa vasorum adventicial.
Membrana basal
22
Modulación del aporte de sustratos energéticos. En la arena del

metabolismo y sus trastornos como la resistencia a la insulina, es de importancia creciente el
conocimiento de la fisiología metabólico-hemodinámica del endotelio.
La insulina es una hormona producida en las células beta del páncreas. El principal
estímulo para su secreción es el incremento de la glucemia en el estado prandial. En la célula
beta del páncreas el ingreso libre de la glucosa a través de los transportadores GLUT1 con
incremento de su concentración intracelular y activación de la glucolisis, determina síntesis de
ATP y un balance positivo en el cociente ATP/ADP. Este incremento de ATP activa el cierre
de los canales de K de la membrana celular de la célula beta del páncreas -SUR1- y con ello se
suceden los siguientes cambios intracitoplasmáticos: Cese en la salida de K del interior hacia el
exterior celular, incremento de las cargas eléctricas positivas intracelulares, prolongación del
potencial de acción, despolarización de la célula beta y facilitación del ingreso de calcio. El
incremento de calcio en el interior de la célula beta del páncreas, es el gatillo que dispara la
secreción de insulina.
La insulina una vez secretada por la célula beta del páncreas, en su circulación
sistémica tiene efectos múltiples. Los efectos de la insulina inician a partir de su unión con los
receptores específicos de membrana. Los receptores para insulina son del tipo de activación
enzimática intrínseca, es decir que la sola unión de la insulina a su receptor provoca la auto-
fosforilación de éste en tirosina y con ello inicia la activación en cadena de una serie de enzimas
fosforiladoras o kinasas. En las células del eje metabólico, la kinasa final o “blanco” es la kinasa
proteica tipo Akt1 -PkB-Akt1-, en tanto que en la célula endotelial es la PkB-Akt2. La acción
fosforiladora de estas kinasas, concluye con un efecto específico de acuerdo a la célula
estimulada por la hormona.
A continuación se analiza la acción de la insulina en las células endoteliales y en las
células de lo que denominaremos el eje metabólico -adipocito, miocito y hepatocito-. Este
conocimiento nos permitirá entender las consecuencias de la ruptura en la interacción
metabólico-hemodinámica del estado de resistencia a la insulina.
Los receptores para insulina tienen una amplia representación en el endotelio, lo
cual en condiciones de sensibilidad normal a la hormona explica la acción metabólico-
hemodinámica de la insulina. La insulina al unirse a su receptor en la célula endotelial, lo auto-
23
Glucosa Insulina
Transportador GLUT1 de célula beta Receptor de insulina de célula endotelial
Secreción y acción de la insulina

En estas imágenes se ilustra como la glucosa al
Glucolisis-Ciclo de Krebs ATP ingresar libremente a la célula beta través de los
PI3k GLUT1, ocasiona la síntesis de ATP, cierre de
PI3 L-Arginina los SUR1, bloqueo de la salida de potasio e
Potasio SUR-1 ingreso de cálcio, gatillo para la secreción de
PDk Akt2 eNOS BH4 insulina. La insulina en la célula endotelial
induce la síntesis de óxido nítrico al activar la
Insulina Cálcio Canal Ca ON cascada enzimática PI3k-PDk-Akt2. Esta última
fosforiladora de eNOS.
Célula beta Célula endotelial
Insulina
Receptor de insulina de adipocito, hepatocito o miocito-
10´ 30´ 30-120´ 10-30´

200%
PI3 Acción hemodinámico-metabólica.
PI3k PDk Akt1
En estas imágenes se ilustra el efecto
hemodinámico de la insulina. En el estado prandial
Reclutamiento capilar
Captación de glucosa
la insulina por su acción endotelial incrementa

Flujo sanguíneo
100% . Síntesis de triglicéridos 150% el reclutamiento capilar y 200% el flujo

. Síntesis de glucógeno sanguíneo y la captación de glucosa. En las células
. Captación de glucosa y ácidos grasos del eje metabólico la insulina activa a sus diferentes
proteínas blanco en induce lipogénesis,
glucogenosíntesis y captación de glucosa.
Célula muscular Células del eje metabólico
24
fosforila en tirosina e inicia una cascada clásica de activación enzimática que concluye con la
fosforilación de la eNOS y la producción de óxido nítrico. En breve dicha cadena enzimática es
la siguiente. La unión de la insulina a su receptor, provoca su autofosforilación en tirosina y
propicia la activación de los sustratos del receptor de insulina, con ello inicia la fosforilación
secuencial de la fosfatidilinositol-3 kinasa -PI3k-. Esta kinasa desdobla al 5-fosfoinositol -5PI-
en diacilglicerol -DAG- y 3-fosfoinositol -3PI-. El 3PI es el sustrato para la activación de la
kinasa dependiente de 3-fosfoinositol -PDk-. La PDk fosforilada activa a la kinasa tipo B Akt2,
específica de la célula endotelial e impulsora de la fosforilación de la eNOS para la síntesis de
óxido nítrico. Con este proceso enzimático, la insulina durante el estado prandial, provoca una
acción fisiológica vital de tipo metabólico-hemodinámico caracterizada por los siguientes
cambios en la circulación arterial muscular esquelética y cardiaca: Reclutamiento capilar,
vasodilatación arteriolar e incremento de flujo sanguíneo. De esta forma, la insulina por su
efecto sobre la célula endotelial, modula el aporte, captación y metabolismo celular de glucosa
y ácidos grasos libres.
En las células del eje metabólico -adipocito, hepatocito y miocito-, la insulina se
une a sus receptores de membrana específicos, los autofosforila en tirosina e inicia varias
cascadas de activación e inhibición enzimáticas similares a las descritas para la célula endotelial,
siendo su principal diferencia la activación distal de la kinasa tipo B Akt1, en lugar de la Akt2.
Dichas cascadas de activación enzimática determinan diversas respuestas biológicas, cada una
propia de la célula estimulada por la hormona.
En un sentido biológico, la insulina es una hormona que favorece la incorporación
celular de los sustratos energéticos -glucosa y ácidos grasos libres- a las vías de producción de
energía o ATP. Estas vías son la glucolisis para la glucosa y la betaoxidación para los ácidos
grasos libres. Ambas rutas metabólicas anaeróbicas se continúan con su fase aeróbica común o
fosforilación oxidativa que aporta en promedio 36 ATP por cada molécula de 6 carbonos de
glucosa y 120-132 ATP por cada molécula de ácidos grasos. Complementariamente la insulina
regula el apetito a la baja, favorece la síntesis de triglicéridos, glucógeno y proteínas e inhibe la
desintegración de todos ellos. Las principales acciones metabólicas de la insulina en
condiciones de sensibilidad normal a la hormona son las siguientes.
. Miocito: Captación de glucosa y glucolisis. El tejido muscular esquelético y
cardiaco por su gran masa y elevada actividad metabólica requieren asegurar su suministro de
25
glucosa como fuente energética. La fosforilación de los transportadores de glucosa tipo

GLUT4 por la Akt1 facilita el ingreso de glucosa a la célula y su incorporación a la glucolisis. A
medida que dicha hormona o su acción se afectan, la captación muscular de glucosa disminuye
y su concentración en sangre incrementa proporcionalmente. Captación de ácidos grasos
libres y betaoxidación. La incorporación de ácidos grasos libres a la célula y su betaoxidación,
son procesos energéticos paralelos a los ya referidos para la glucosa y privilegiados por la
insulina.
. Adipocito: La síntesis de triglicéridos a partir de ácidos grasos libres y glicerol
-lipogénesis- es quizá la función más importante del adipocito y está sustentada por la insulina
a través de la activación de las sintetasas de triglicéridos. La inhibición de la hidrolisis de
triglicéridos y el bloqueo de la liberación de ácidos grasos y glicerol -antilipolisis-, es una
función propia de la insulina a través de la inhibición por fosfatación de la lipasa adipocitaria
sensible a hormonas como catecolaminas y glucagón. Ambas acciones en el adipocito, en
conjunto con la inducción de la betaoxidación en el miocito, hacen de la insulina una hormona
que mantiene normal la concentración de ácidos grasos libres en la sangre.
. Hepatocito. La síntesis de glucógeno -glucogenogénesis- a partir de glucosa
por activación dependiente de insulina de la sintetasa de glucógeno es una función “gemela” a
la lipogénesis adipocitaria. La inhibición de la síntesis de novo de glucosa
-antigluconeogénesis- en el hepatocito es otra función de la insulina, similar a la antilipolisis en
el adipocito.
Bibliografía seleccionada para la Parte 1

Referencias 1 a12
26
Parte 2.
Endotelio. Activación, disfunción, lesión y aterosis.
Un engaño biológico al endotelio.
Subíndice:
Metainflamación.
Resistencia a la insulina:
. Disfunción endotelial.
. Trastornos en la regulación de la permeabilidad selectiva.
. Trastornos en la regulación del tono vascular.
. Trastornos en la regulación del estado fluido de la sangre.
. Trastornos en la auto-regeneración endotelial.
. Trastornos en la angiogénesis.
. Disfunción metabólica
. Metabolismo de las lipoproteínas.
. Dislipidemia aterogénica.
. Metabolismo de la glucosa.
. Disglucemia.
Aterosis.
27

El concepto de disfunción endotelial implica un daño funcional, el cual puede
evolucionar hacia estructural. Sin embargo la disfunción endotelial debe diferenciarse de la
activación endotelial, la cual es una respuesta fisiológica cuyo objetivo es compensar y/o
anular los efectos nocivos de un estímulo potencialmente lesivo a los tejidos. En este apartado
se revisará en primer lugar el proceso denominado inflamación, el cual es el prototipo de
activación endotelial. Posteriormente nos enfocaremos en los mecanismos de daño endotelio-
vascular asociados a los factores de riesgo cardiovascular.
En el capítulo de fisiología se revisaron los mecanismos que le permiten al
endotelio impedir la migración de macromoléculas y células sanguíneas hacia el espacio
subendotelial. Así mismo referimos como, el óxido nítrico en forma autócrina mantiene
“secuestrado” en el citoplasma de la célula endotelial al factor de transcripción NFkB.
Teleológicamente la respuesta inmune innata se basa en la existencia de receptores de
reconocimiento de patrones -PRR-, los cuales como su nombre lo dice reconocen patrones
moleculares asociados a agentes patógenos -PAMP-. Por ejemplo los PRR como la proteína
reactiva al polisacárido C del neumococo -PCR-, reconocen polisacáridos de membrana de
gérmenes gran positivos.
El colesterol-LDL oxidado es un epítope que tiene homología con los PAMP y es
reconocido por los PRR de la célula endotelial y otras células de respuesta inmune. De esta
forma para la célula endotelial, el colesterol-LDL oxidado es “un patógeno” y la unión de este a
su PRR o receptor LOX propicia la activación de una o varias cascadas enzimáticas cuya vía
final común es la producción de radicales superóxido -O2--. En cualquier condición de
activación endotelial, independientemente del factor activador y el receptor estimulado, existe
sobreproducción de O2- a partir de la activación de varios sistemas enzimáticos, entre los que
predomina la NADPH oxidasa. Los O2- como segundos mensajeros universales del proceso
28
Endotelio. Activación, disfunción, lesión y aterosis
LOX
LDLox O2
Kinasas-NADPH oxidasa
Inflamación modelo de activación.
En estas imágenes se identifican los componentes
básicos del proceso inflamatorio. El colesterol- Célula endotelial Célula endotelial
LDL oxidado con analogía molecular a los PAMP
es reconocido por el receptor LOX que a su vez es
un PRR. La unión de dicho binomio activa con la
participación de proteínas G, diversas kinasas y a la
NADPH oxidasa, principal fuente de O2-.
IkB IkB . Selectinas

. ICAM
. VCAM
O2 NFkB O2 NFkB Gen . CRP
. PECAM
Inflamación modelo de activación. Kinasas-NADPH oxidasa Kinasas-NADPH oxidasa
Kinasas- . MCP1
En estas imágenes se identifica como los radicales . MCSF
-
O2 inducen la proteolísis del IkB y con ello el
factor de transcripción NFkB queda libre para Célula endotelial Célula endotelial
inducir en el núcleo la síntesis de decenas de
moléculas inflamatorias.
29
inflamatorio dan lugar a tres tipos de eventos. El primero es su reacción con el óxido nítrico, el
-
cual se convierte en peroxinitrito y retroalimenta el fenómeno inflamatorio. Así mismo los O2
propician el rompimiento del binomio IkB-NFkB. Este efecto se explica por la activación de la
proteína ubiquitina con acción proteolítica sobre el IkB. Así la familia de factores de transcripción
incluidos en el NFkB, entre ellos el heterodimero p65-p50 como el más prominente, se liberan de
su “secuestro” citoplasmático y migran hacia el núcleo donde inician la síntesis de moléculas
-
inflamatorias. Finalmente, los O2 también oxidan a otras moléculas, las cuales una vez
modificadas por oxidación sostienen la activación endotelial.
Las moléculas inflamatorias sintetizadas por la célula endotelial por acción del
NFkB se pueden agrupar por su acción. En un inicio, las moléculas de adhesión celular tipo
selectina -P-selectina, E-selectina y L-selectina- se expresan en la membrana luminal de la célula
endotelial y permiten el rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre las células endoteliales.
Esta acción se logra por la “atracción” entre el ligando tipo carbohidrato denominado sialina-
Lewis -SLe- de la membrana de los leucocitos con las selectinas endoteliales. El efecto adhesivo
de las selectinas es relativamente débil y de corta duración. En sinergia a este efecto adhesivo
débil y breve participan otras moléculas de adhesión tipo inmunoglobulina, entre las más
importantes están la molécula de adhesión intercelular -ICAM-, la molécula de adhesión
vascular-celular -VCAM- y la molécula de adhesión celular endotelio-plaquetaria -PECAM-. Las
tres tienen una acción adherente intensa y con duración entre 24 y 72 horas. Esta acción de
adhesión celular obedece al reconocimiento entre las inmunoglobulinas referidas y moléculas
tipo integrinas de la familia antígeno muy tardío -VLA- expresadas en las membranas de las
células circulantes, especialmente monocitos y linfocitos. Así monocitos, linfocitos y/o plaquetas
se adhieren al endotelio, y tras su activación liberan múltiples sustancias que fosforilan a la
proteína de unión caderina y proteínas contráctiles del citoesqueleto celular endotelial -catenina y
vinculina-. Este fenómeno provoca la contracción centrípeta de la célula endotelial con la
formación de uniones intercelulares laxas que permiten la migración de macromoléculas y células
sanguíneas hacia el subendotelio.
La migración y reproducción de leucocitos son estimuladas por moléculas como la
proteína 1 quimiotáctica de monocitos -MCP1- y el factor estimulante de colonias de macrófagos
-MCSF- sintetizadas por la célula endotelial activada.
30
Macrófago nativo Macrófago nativo activado

Agente proinflamatorio
Inflamación modelo de activación.

En estas imágenes se identifica al endotelio y el
espacio subendotelial inactivos con un macrófago
nativo inactivo. La presencia de un agente nocivo,
sea una bacteria o un epítope como el colesterol
LDL oxidado activan por el mecanismo ya revisado
Endotelio inactivo Endotelio preactivado
a los macrófagos nativos y a la célula endotelial para
el inicio de la respuesta inflamatoria.
Inflamación
Macrófago nativo activado Agente proinflamatorio Macrófagos activados

Agente proinflamatorio
Inflamación modelo de activación. MCP1 MCSF

En estas imágenes se identifica como la célula
endotelial activada expresa moléculas de adhesión ICAM-VCAM ICAM-VCAM
Monocitos
-ICAM-VCAM- y moléculas de atracción celular
-MCP1- para la adhesión y migración de células
inflamatorias hacia el subendotelio. Si el factor
proinflamatorio persiste la célula endotelial
sintetiza moléculas mitogénicas -MCSF- para la Endotelio activado-1 Endotelio activado-2
multiplicación in situ de las células inflamatorias.
31
Metainflamación.
La aterotrombosis es un proceso inflamatorio en el cual los factores de lesión
endotelio-vascular más comunes en nuestra cultura occidental son los denominados factores de
riesgo cardiovascular. En este modelo de inflamación endotelio-vascular denominado
aterotrombosis, la acción inflamatoria es inducida por una gran cantidad de estímulos nocivos al
endotelio. Este órgano en forma directamente proporcional a su edad incrementa la
susceptibilidad a la lesión y daño estructural.
Entre los factores de riesgo cardiovascular más importantes destacan los
ambientales o modificables y los no modificables o genéticos. Entre los primeros, en orden de
importancia están los siguientes: Metainflamación secundaria a obesidad central o visceral;
Resistencia a la insulina secundaria a metainflamación y sus consecuencias hemodinámicas y
metabólicas como hipertensión arterial, dislipidemia y disglucemia; Contaminación ambiental y
tabaquismo también como factores de riesgo cardiovascular de orden ambiental. Los factores no
modificables o genéticos son nuestra carga genética, el género y la edad.
En este apartado se analizará el origen de cada factor de riesgo cardiovascular y
como es que cada uno de ellos provoca daño endotelio-vascular. La metainflamación, concepto
propuesto por Hotamisligil a mediados de los 90s, implica un estado de inflamación sistémica,
subclínica, inducida por trastornos en el metabolismo intermedio y constituye el factor de riesgo
cardiovascular más importante en nuestro mundo occidental. Su asociación con la obesidad
visceral determina que la metainflamación sea precoz en su aparición y persistente a lo largo de la
vida. La metainflamación ocasiona un estado sistémico de resistencia a la insulina con sus
manifestaciones de disfunción endotelial y metabólica, especialmente en el metabolismo de los
lípidos y carbohidratos. Ambos trastornos, la disfunción endotelial manifestada por múltiples
facetas, más la metabólica, especialmente la dislipidemia y la disglucemia, son el origen común de
la Diabetes Mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.
32
Aterogénesis Diabetogénesis
Diabeto-aterogénesis. Ateroma
En esta imagen se ilustra como la metainflamación como
sustrato de la resistencia a la insulina, reflejada en la clínica Población de células beta
como hipertensión arterial -disfunción endotelial-, Resistencia a la Insulina Resistencia a la Insulina
disglucemia -disfunción de hepatocito y miocito- y Dislipidemia HTA Disglucemia Dislipidemia HTA Disglucemia
dislipidemia -disfunción de adipocito- es el origen común de
la aterosclerosis y la diabetes mellitus tipo 2.
Disglucemia Disglucemia
Metainflamación Metainflamación
La metainflamación se genera cuando las células de almacenamiento energético,

especialmente los adipocitos son incapaces de captar el exceso de ácidos grasos libres circulantes,
transformarlos en y almacenarlos como triglicéridos. Esta condición ocasiona estrés celular
adipocitario. La mitocondria y el retículo endoplásmico del adipocito, inician la respuesta de
estrés celular con un objetivo, modificar el fenotipo celular del adipocito ante la “agresión
metabólica”. Con fines didácticos, la metainflamación puede dividirse en tres etapas.
. Primera etapa. El estrés endoplásmico y mitocondrial, es la señal intracelular para
iniciar cascadas enzimáticas que concluyen con la desrepresión de factores de transcripción
“primitivos”. En el adipocito se desreprime el NFkB, adquiriendo las características de un
preadipocito con un fenotipo inflamatorio, similar a los monocitos. Esta regresión del adipocito
hacia su fenotipo inflamatorio es factible dado el origen del adipocito a partir de un linaje de
células inflamatorias. Así el preadipocito “reacciona” ante la agresión metabólica convirtiéndose
en una célula inflamatoria con capacidad para la producción de moléculas como la MCP1 y otras
citoquinas. De esta forma monocitos y otras células inflamatorias como los linfocitos Th1,
ambos atraídos por la MCP1, migran por diapédesis desde la circulación sanguínea hacia el
estroma adiposo visceral para reforzar la respuesta inflamatoria iniciada por el preadipocito.
33
. Segunda etapa. La interacción inflamatoria entre preadipocitos, monocitos y

linfocitos Th1, retroalimenta un estado inflamatorio parácrino, centralizado al estroma adiposo
visceral. Entre las moléculas inflamatorias producidas dentro del estroma adiposo visceral
inflamado, la más importante es el factor alfa de necrosis tumoral -TNF alfa-. Esta potente
citoquina se liga a sus receptores específicos TNF alfa-R1 y TNF alfa-R2, expresados en la
membrana de los preadipocitos y con ello sostiene la estimulación de cascadas enzimáticas que
mantienen inhibido el fenotipo metabólico o maduro y retroalimentan el fenotipo inflamatorio o
inmaduro de los adipocitos. Los adipocitos inmaduros pierden su capacidad de síntesis de
triglicéridos y adiponectina por la inactivación de los receptores de membrana para insulina y de
los receptores nucleares PPAR gamma respectivamente. En el sentido opuesto los adipocitos
inmaduros por acción del NFkB incrementan su capacidad para la producción de moléculas
inflamatorias.
. Tercera etapa. El ambiente inflamatorio que en un inicio se limitó al estroma
adiposo visceral se torna sistémico gracias a la comunicación venosa portal de este tejido con el
flujo sanguíneo sistémico. A su paso por el hígado, el fenómeno inflamatorio se amplifica por la
participación de las células de Küpffer. Finalmente, el exceso sistémico de moléculas
inflamatorias como el TNF alfa y la deficiencia de moléculas antinflamatorias como la
adiponectina caracterizan a la metainflamación como un estado subclínico de inflamación
crónica iniciada por trastornos en el metabolismo intermedio y condicionante de resistencia a la
insulina que es abordada en el siguiente apartado.
34
Sobreflujo AGL Diapedesis de monocitos
Metainflamación.
En esta imagen se ilustra como se genera la
metainflamación. En un principio el exceso de Adipocitos Monocitos
ácidos grasos circulantes ocasiona un estado de Stress endoplásmico Preadipocitos-1
estrés celular en el adipocito visceral, la
consecuencia es una desdiferenciación hacia el
estado de preadipocito. El preadipocito desreprime
factores de transcripción como el NFkB y adquiere
la capacidad de sintetizar moléculas como la MCP1
que atrae monocitos y linfocitos al estroma
adiposo visceral. Preadipocitos Activación de NFkB
Síntesis de MCP1
Síntesis de TNF-alfa Citoquinas
Metainflamación.
Los monocitos atraídos y activados en el estroma
adiposo visceral sintetizan moléculas como el TNF Leucocitos Monocitos
alfa, el cual reprime en el adipocito factores de Hígado
Preadipocitos 2 Preadipocitos 1-2
transcripción como los PPAR gamma y con ello se Células Kupffer
abate la síntesis de adiponectina. Finalmente la
intercomunicación preadipocito-monocitos
ocasiona un estado parácrino que se difunde
endócrinamente a través del hígado. Dicho estado
metainflamatorio caracterizado por exceso de
citoquinas y deficiencia de adiponectina es la causa Represión de PPARs-gamma Adiponectina
principal de resistencia a la insulina. Inhibición síntesis de adiponectina
35
Resistencia a la insulina.
El costo principal de la metainflamación es el estado de resistencia a la insulina. La
inactivación metainflamatoria por trasfosforilación de los receptores para insulina y sus sustratos
en las células endoteliales, musculares esqueléticas y cardiacas, adipocitos centrales y periféricos y
hepatocitos, es la causa de la disfunción endotelial y metabólica que explican las características del
Síndrome Metabólico -SxM-. Los criterios diagnósticos del SxM en su esencia reflejan los estados
de disfunción endotelial y metabólica.
En otras palabras, la metainflamación explica casi la totalidad del sustrato
etiopatogénico actual de la DM2 y las enfermedades cardiovasculares. A continuación se aborda
la disfunción endotelial en sus diferentes facetas, así como los trastornos del metabolismo
intermedio secundarios a resistencia a la insulina.
Insulina
Receptor de insulina: adipocito, hepatocito, miocito, cel. endotelial
Citoquinas Resistencia a la Insulina.

Hígado Trasfosforilación
Adiponectina La deficiencia de adiponectina y el exceso
Células Kupffer circulante de citoquinas como el TNF alfa
PI3
PI3k PDk Akt1-2 ocasiona trasfosforilación de los receptores de
insulina en las células del eje metabólico y las
células endoteliales. La inactivación de los
. Liberación de ácidos grasos receptores de insulina provoca la interrupción de
. Liberación y síntesis de glucosa los efectos biológicos de la hormona y la aparición
. No captación de glucosa y ácidos grasos de sus opuestos: lipolisis, glucogenolisis,
. Disfunción endotelial gluconeogénesis y disfunción endotelial, es decir
dislipidemia, disglucemia e hipertensión arterial
Célula endotelial y células del eje metabólico
componentes básicos del síndrome metabólico.
36
Disfunción endotelial.
El mecanismo intrínseco que le permite a la célula endotelial “switchear” su fenotipo
fisiológico en uno de activación mal conocido como disfunción, es la capacidad de expresión de
-
sistemas enzimáticos productores de O2 , incluyendo a la eNOS desacoplada o “uncoupled”
NOS -uNOS- y la puesta en marcha de factores de transcripción inflamatorios como el NFkB.
Tomando como prototipos de los factores de riesgo cardiovascular a la
hipercolesterolemia, la hipertensión arterial y la DM2, parecería complejo explicar cómo es que la
célula endotelial puede identificar a cada uno de ellos como agente nocivo y “montar” una
respuesta celular específica ante cada uno. Biológicamente la célula endotelial programa un
mismo proceso de respuesta al daño endotelial, el cual fue revisado al inicio de este apartado y es
independiente del factor lesivo endotelio-vascular.
La célula endotelial expresa en su membrana receptores específicos para colesterol-
LDL oxidado o LOX-R, angiotensina II o AT1-R y productos de glucosilación avanzada o
RAGEs. La unión de los diferentes ligandos a sus receptores, activa a los sustratos de membrana
asociados en su mayoría de proteínas G y proteínas G pequeñas -smg-. Así las interacciones
ligando-receptor, inician cascadas enzimáticas cuya vía final común es la producción de radicales
-
superóxido, especialmente O2 . El sistema de la NADPH oxidasa y la eNOS desacoplada
-uNOS- son los más importantes sistemas productores de radicales superóxido en la célula
endotelial, estas moléculas son el indicador intracelular de una lesión extracelular. El incremento
-
citoplasmático de O2 ocasiona que estos reaccionen con el óxido nítrico y lo transformen en
peroxinitrito, induzcan proteolisis por ubiquitinación del IkB y rompan el “secuestro” de la
familia de factores de transcripción incluidos en el NFkB, cada uno de los cuales iniciará la
transcripción, síntesis y expresión de diversas moléculas inflamatorias. De esta manera, la célula
endotelial activada en su genotipo inflamatorio producirá decenas de moléculas, cuyo efecto
biológico refleja las diferentes facetas de lo que hemos denominado el fenotipo de disfunción
endotelial.
Estas facetas o alteraciones en las capacidades de modulación endotelial revisadas en
la parte 1 se analizan a continuación y en el capítulo de predicción del riesgo cardiovascular se
comentará su valor actual en el escenario diagnóstico-pronóstico.
37
LDLox-LOX
La célula endotelial resistente a la insulina y
AII-AT1R expuesta a factores de lesión endotelio-vascular
“monta” una respuesta similar a la revisada en el
O2 apartado de activación endotelial. La activación
de LOX por LDL oxidado, AT1-R por
AGEs-RAGEs
angiotensina II y RAGEs por AGES, inicia
Kinasas-
Kinasas-NADPHoxidasa-uNOS cascadas enzimáticas que activan a la NADPH
oxidasa y desacoplan a la eNOS.
Célula endotelial y activadores Célula endotelial activada
IkB IkB -
Los radicales superóxido -O2 - como ya fue
revisado favorecen la proteolisis del IkB y
reaccionan con el óxido nítrico convirtiéndolo en
O2 NFkB O2 NFkB Gen otro radical superóxido -peroxinitrito-. Esta
condición reduce la producción y acciones del
óxido nítrico y activa el fenotipo inflamatorio de la
Kinasas-NADPHox
Kinasas-NADPHoxidasa -uNOS
ON-Peroxinitrito célula endotelial. En otras palabras induce
disfunción endotelial.
Célula endotelial activada Célula endotelial activada
38
Trastornos en la permeabilidad selectiva. El endotelio disfuncional pierde en

grado variable su capacidad de permeabilidad selectiva y con ello incrementa el tránsito de
macromoléculas desde la luz vascular hacia el subendotelio por la acción nociva de los factores de
riesgo cardiovascular.
Moléculas como colesterol-LDL oxidado, angiotensina II y AGEs, a través de sus
receptores específicos de membrana, activan por fosforilación a proteínas del citoesqueleto de la
célula endotelial y a la caderina -proteína de las uniones intercelulares adherentes-. Lo anterior
ocasiona la contracción centrípeta de las células endoteliales, facilitando la difusión intercelular
de macromoléculas como la albumina, la cual normalmente transitaría hacia el subendotelio por
trancitosis autoregulada.
Uno de los signos de esta función endotelial alterada es la albuminuria en sus grados
de microalbuminuria -30-300mg/24 horas- y macroalbuminuria ->300mg/24hr-.
Media-Adventicia
Membrana basal Albuminuria.

La fuga inapropiada de albumina al espacio
Células endoteliales subendotelial es un signo de disfunción endotelial,
principalmente por una alteración en la
“Fuga” de Albumina
permeabilidad selectiva. Ello implica que otras
macromoléculas como colesterol-LDL también
Caderina contraída Caderina contraída tienen fuga inapropiada al espacio subendotelial. La
Membrana basal
albuminuria es un signo paraclínico de fácil
Espacio subendotelial detección que traduce dicha faceta de disfunción
Media-Adventicia endotelial y por ende tiene valor pronóstico.
Trastornos en el tono vascular. En el estado de resistencia a la insulina, la

disfunción de los receptores endoteliales para insulina, la sobreproducción de angiotensinogeno
y la hiperinsulinemia son factores que alteran la modulación del tono vascular e inducen
hipertensión arterial.
39
La disfunción endotelial inducida por colesterol-LDL oxidado, AGEs y

angiotensina II, se caracteriza por una reducción de grado variable en la capacidad para la síntesis
de óxido nítrico y prostaciclina con activación de la transcripción, síntesis y expresión de sus
antagónicas, la endotelina 1 y el tromboxano A2. La endotelina 1 se origina de la conversión
enzimática de la endotelina “grande” que proviene de la preproendotelina. La endotelina 1
sintetizada por la célula endotelial tiene acciones autócrinas y parácrinas abluminales. En la
propia célula endotelial, la endotelina 1 propicia la síntesis y expresión membranal de moléculas
de adhesión tipo inmunoglobulina, específicamente VCAM; abluminalmente difunde hacia la
célula muscular lisa, se une a su receptor tipo A de endotelina ó E1A-R e inicia una cascada
enzimática mediada principalmente por fosfolipasa C con incremento en la concentración
citoplasmática de cálcio, contracción celular muscular lisa y vasoconstricción. El tromboxano A2
fisiológicamente sintetizado por las plaquetas, también es sintetizado por la célula endotelial
activada por moléculas como las referidas, estas propician la expresión de la COX 2 y la sintetasa
de tromboxano y con ello la síntesis de tromboxano A2 a partir de prostaglandina H2. El
tromboxano A2 tiene receptores específicos en diversas estirpes celulares y acciones luminales y
abluminales antagónicas a la prostaciclina, promueve adhesión, activación y agregación
plaquetaria, así como vasoconstricción.
Dos signos de esta función endotelial alterada son la reducción de la reserva
vasodilatadora a nivel central -coronario- o periférico -braquial- y la hipertensión arterial.
1.- Disfunción endotelial:
? Síntesis de óxido nítrico y prostaciclina. Alteración en la reserva vasodilatadora
? Síntesis de endotelina-1 y tromboxano A2. La hipertensión arterial sistémica y la alteración en
la reserva vasodilatadora son otra faceta de la
2.- Síntesis ectópicade angiotensinógeno-estroma
angiotensin
ó geno-estroma adiposo visceral-: disfunción endotelial. Ambas explicadas por el
? Actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. estado de resistencia a la insulina de las células
endoteliales con reducción en la síntesis de óxido
3.- Hiperinsulinemia “compensadora”: nítrico y prostaciclina, la sobreproducción de
? Reabsorción de H2O y sodio a nivel renal. endotelina 1, tromboxano A2 y angiotensinógeno, y
la hiperinsulinemia secundaria a la resistencia
? Actividad del sistema nervioso simpático. sistémica a la hormona.
40
Trastornos de la fluidez de la sangre. La trombosis fisiológica es una respuesta al

daño endotelial cuyo fin es la formación de un trombo -un cambio focal, transitorio y
autoregulado del estado fluido hacia un estado sólido de la sangre-. La formación de un trombo
es una secuencia de adhesión, activación y agregación plaquetaria que se consolida con la
formación de una red de fibrina y eventualmente concluye con la disolución del trombo por
fibrinolisis. Con la intención de comprender mejor el fenómeno de trombosis patológica, a
continuación se revisan en forma concreta los pasos para la formación de un trombo.
. Activación, adhesión y agregación plaquetaria. En un endotelio sano, la
repelencia entre la carga eléctrica negativa del endotelio y la plaqueta, el flujo laminar y la acción
de óxido nítrico, prostaciclina y ecto-ADP-asa, son los principales mecanismos que inhiben la
adhesión, activación y agregación plaquetaria. Por el contrario, la plaqueta circulante en un flujo
no laminar y en un ambiente de lesión endotelial está expuesta a múltiples estímulos que
propician su adhesión, activación y agregación, entre ellos los más importantes son los siguientes:
Moléculas de la matriz subendotelial como colágena, factor de VW y otras proteínas. Estas
moléculas de matriz subendotelial, expuestas a la luz vascular tras la lesión endotelial, son
ligandos de receptores plaquetarios tipo integrina, Ia-IIa para la colágena y Ib-IX-X para el factor
de VW. Moléculas autacoides liberadas por la propia plaqueta tras su adhesión endotelial como
tromboxano A2, adenosina y trombina. Estas moléculas dan secuencia a la adhesión plaquetaria e
inician la activación de estas células anucleadas al unirse a sus receptores plaquetarios de
membrana asociados a proteínas G. Receptores TP alfa para el tromboxano A2; receptores
purinérgicos P2Y1, P2Y12 y P2X1 para la adenosina y receptores activados por proteasas PAR 1-
3-4 para la trombina.
VWF Colágena TxA2 ADP Trombina Fibrinógeno
Activación, adhesión y agregación.

En esta imagen se ilustran en orden de activación
los principales agonistas de los diferentes GP Ibß-IX-V TxA2-R P2Y12 PAR1
receptores plaquetarios. GP Ia-IIa - a2ß1- GP IIb-IIIa -aIIbß3-
41
Las proteínas de matriz y los autacoides referidos, una vez unidos a sus respectivos
receptores plaquetarios, inician la fosforilación de cascadas enzimáticas con la participación de
diversas isoformas de fosfolipasa C, incremento de calcio en el citoplasma plaquetario y
expresión en su membrana del receptor tipo integrina, la glucoproteína IIb-IIIa, la cual finca el
inicio de la agregación plaquetaria al formar uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibrinógeno y
plaqueta-factor de VW. Estas uniones propician vías de señalización que retroalimentan los
procesos de adhesión, activación y agregación plaquetaria con restructuración del citoesqueleto
plaquetario y movilización de gránulos alfa, gránulos densos y lisosomas plaquetarios. De esta
forma el proceso de adhesión, activación y agregación plaquetaria inicia de fuera hacia adentro y
se retroalimenta de adentro hacia fuera, lo cual simplemente refleja la importancia de la
participación plaquetaria en la formación de un elemento de vida, el trombo.
. Coagulación. Didácticamente hablando, una vez formado el trombo plaquetario,
inicia la activación secuencial del sistema de proenzimas circulantes denominado sistema de la
coagulación, cuyo propósito es la formación de una red de fibrina que dará estabilidad al trombo.
Las vías “clásicas” de la coagulación son la vía extrínseca o dependiente del factor tisular y la
intrínseca que es autoactivada. Ambas vías tienen un punto de coincidencia que es la formación
del factor X activado -Xa-. Este factor Xa transforma al factor II o protrombina en factor II
activado -IIa- o trombina. Al final la trombina convierte al fibrinógeno en fibrina,
macromolécula que a manera de red estabiliza al trombo plaquetario.
. Fibrinolisis. La red de fibrina podrá ser lisada por efecto de la plasmina, proteasa
que es formada a partir de plasminógeno con la participación del AHPT, iniciando así la
destrucción del trombo o trombolisis.
En el extremo no fisiológico está la trombosis patológica que es una de las
manifestaciones más graves de disfunción endotelial. La trombogénesis patológica es causa de la
gran mayoría de síndromes isquémicos agudos en cualquier territorio vascular. En el apartado de
fisiología endotelial se reviso que las tres funciones endoteliales que permiten la fluidez sanguínea
son las siguientes: Antiadhesión, inactivación y antiagregación plaquetaria; anticoagulación y
fibrinolisis. Luego entonces la alteración de estos mecanismos en el estado de disfunción
endotelial tendrá efectos trombogénicos con sus consecuencias generalmente devastadoras
causa frecuente de síndromes isquémicos agudos.
42
Formación y lisis de fibrina. Vía intrínseca AHPT

En esta imagen se ilustran a la izquierda la cascada Vía extrínseca
que da origen a la formación de fibrina. A la Factor X Factor Xa
derecha la participación del AHPT en la
conversión de plasminógeno a plasmina para la F-II F-IIa
lisis de la fibrina.
Fibrinógeno Fibrina Plasmina Plasminógeno
Trastornos de la regeneración endotelial. El endotelio se regenera

continuamente a partir de CEPs que se originan en la médula ósea y cuyo fenotipo es identificado
en la mayoría de los laboratorios por la positividad de los marcadores de membrana CD34, KDR,
CD133 y caderina-VE.
La disfunción endotelial cuyo perfil se caracteriza muy especialmente por una
reducción en la producción de óxido nítrico -inductor de la producción de CEPs-, suele asociarse
con deficiencia en la cantidad y/o calidad de las CEPs. La cuantificación y calificación de la
función de la CEPs es un método para el diagnóstico de disfunción endotelial y por ende tiene
valor pronóstico. En relación inversa a la producción y acción de las CEPs, la liberación de
microparticulas endoteliales -EMPs-, también se ha relacionado con disfunción endotelial. En
condiciones fisiológicas, las EMPs circulan en una ínfima concentración. Sin embargo, la lesión
celular y/o la apoptosis endotelial, determinan la liberación de pequeños fragmentos de
membranas celulares constituidos principalmente por fosfolípidos y moléculas de adhesión tipo
selectina. La liberación de EMPs en forma endócrina retroalimenta la disfunción endotelial,
especialmente disminuye la bioactividad del óxido nítrico e incrementan la adhesión, activación y
agregación plaquetaria. Así entonces nuevos signos de disfunción endotelial son la reducción de
la cantidad y función de las CEPs y el incremento de la concentración de EMPs.
Trastornos en la angiogénesis. El engrosamiento del espacio subendotelial por
aterosclerosis u otro tipo de lesión inflamatoria arterial, por ejemplo vasculitis, le ocasiona a este
territorio una reducción de grado variable en la concentración de oxígeno. Esta condición de
hipoxia tisular localizada al subendotelio, induce en la célula endotelial la síntesis
43
y expresión de HIF o factor inducible por hipoxia. Este factor de transcripción codifica en la
célula endotelial la producción de varios factores de crecimiento vascular, el más importante es el
VEGF o factor de crecimiento vascular derivado de endotelio. Se ha postulado que el objetivo de
la angiogénesis es dotar de oxígeno y nutrientes al territorio comprometido, así como “eliminar”
el agente nocivo que inició el proceso inflamatorio. En el caso de la aterosclerosis el principal
agente nocivo es el colesterol-LDL oxidado. Sin embargo, las características estructurales de la
vasa-vasorum secundaria la hacen prona a su ruptura. El rompimiento de dichas estructuras
vasculares permite la acumulación rápida de elementos formes de la sangre. Los eritrocitos
contribuyen al crecimiento acelerado y eventualmente a la ruptura de la placa por su alto
contenido de colesterol de membrana que por sí mismo acelera el crecimiento de la placa
aterosclerosa. Colateralmente su oxidación en conjunto con la formación de complejos hem-
haptoglobina-2 incrementa la respuesta inflamatoria y la posibilidad de ruptura de la placa de
adentro hacia fuera. Los signos de esta faceta de la disfunción endotelial son entre otros, el
incremento en la concentración de HIF y VEGF y por imagen intensificada por nano-partículas
la visualización de la vasa vasorum.
Estímulo angiogénico
Media-Adventicia
Espacio subendotelial CD34-KDR CD34-KDR
Membrana basal
Regeneración y angiogénesis.
En esta imagen se ilustran como las CEPs -en
Células endoteliales verde- con positividad para los marcadores de
membrana CD34 y KDR autoregeneran el
Membrana basal endotelio y también tienen la capacidad de iniciar
Espacio subendotelial CD34-KDR CD34-KDR la formación de neovasos. Los estímulos
Media-Adventicia
angiogénicos para la neovascularización pueden ser
fisiológicos o patológicos como la hipoxia
Estímulo angiogénico subendotelial secundaria a aterosclerosis.
44
Disfunción metabólica.
La disfunción endotelial sistémica, precoz y sostenida, es el sustrato para que los
trastornos en el metabolismo de los lípidos caracterizados por el exceso de lipoproteínas con apo
B100 -VLDL, IDL y LDL- y deficiencia de lipoproteínas con apo AI -HDL-, en conjunto con los
trastornos en el metabolismo de la glucosa -prediabetes y DM2-, debuten a lo largo de los años
como alguna manifestación clínica secundaria a la enfermedad que todos generan, denominada
aterosclerosis. Establecido lo anterior como un concepto universal, revisemos a continuación el
metabolismo de los lípidos y la glucosa. Esta revisión del metabolismo intermedio nos permitirá
tener un marco fisiológico para comprender más claramente los trastornos en estas vías
metabólicas.
Metabolismo de lipoproteínas. A continuación se revisa el metabolismo
endógeno de las lipoproteínas que contienen apoproteínas B100 y AI.
Lipoproteínas apo B100 -VLDL-IDL-LDL-. Si bien el colesterol-LDL en
concentración alta en el suero es aterogénico, debe considerarse que esta macromolécula
constituida por lípidos y proteínas, especialmente por colesterol esterificado y apoproteína B, es
indispensable para la vida. La síntesis hepática de lipoproteínas tiene como objetivo el transporte
de los lípidos sintetizados o reciclados en el hígado hacia las células de toda la
CIII Apoproteínas Lípidos

Componentes de lipoproteínas.
En esta imagen se ilustran los componentes
proteicos -apoproteínas- y lipídicos de las B100
lipoproteínas. Como se describe en el texto las Triglicéridos
apoproteínas funcionan principalmente como . Energía
transportadores hidrosolubles y sitios de
reconocimiento para receptores y enzimas
E
hidrolíticas. De esta forma los lípidos son Colesterol
transportados para servir como sustratos . Membranas Fosfolípidos
energéticos o de síntesis de membranas u CII . Hormonas . Membranas
hormonas, entre otras funciones.
45
economía. Puesto que los lípidos, colesterol, triglicéridos y fosfolípidos son insolubles en el
suero, requieren de un vehículo soluble, el cual se lo dan las proteínas denominadas
apoproteínas. Estas últimas también permiten el reconocimiento de la lipoproteína por enzimas
y/o receptores celulares. La síntesis en el hepatocito de las lipoproteínas de muy baja densidad
-VLDL- inicia con la síntesis de la apoproteína B100, molécula con 4536 aminoácidos y
codificada por el gen aPOB localizado en el cromosoma 2. El factor de transcripción “maestro”
para la síntesis de VLDL es la proteína elemental de regulación y unión de esteroles -SREBP-.
Este factor de transcripción se activa una vez que la concentración de colesterol en la membrana
del hepatocito disminuye y visceversa. La síntesis de VLDL continúa con el acoplamiento de
triglicéridos a la apoproteína B100, acople mediado por la proteína microsomal de transporte de
triglicéridos -MTP-. Este proceso se lleva a cabo en el retículo endoplásmico y en el aparato de
Golgi del hepatocito y origina secuencialmente pre-VLDL, VLDL2 pobre en triglicéridos y
finalmente VLDL3 madura y rica en triglicéridos. A esta estructura se acoplan fosfolípidos por
acción de las fosfolipasas A y D2 y colesterol sintetizado de novo o reciclado y esterificado por
acción de la Acyl CoA colesterol transferasa 1 -ACAT1-. Los triglicéridos y el colesterol
esterificado forman el corazón lipídico e hidrofóbico de la VLDL. Los fosfolípidos dirigen su
grupo fosfato hacia la periferia hidrofílica con el glicerol y los ácidos grasos hacia el corazón
hidrofóbico de la lipoproteína. La formación de la VLDL concluye con el acoplamiento de las
apoproteínas, entre las más importantes por su función están las siguientes: apoproteína E,
apoproteína CII y apoproteína CIII. Una vez sintetizada, la VLDL3 o madura es secretada por
el hepatocito, el cual es incapaz de recapturarla antes de su ingreso a la circulación sistémica,
dada la disposición anatómica “oculta” de la proteína relacionada con los receptores para LDL
-LRP-, la alta concentración de apoproteína CIII -inhibidora de la lipoprotein lipasa- en la
VLDL y la baja concentración de lipasa hepática -HL- en los sinusoides hepáticos. Una vez en la
circulación sistémica, en los tejidos muscular y adiposo, la VLDL circula lento por la interacción
entre la apoproteína E y los proteoglicanos del glicocalix endotelial, así la lipoprotein lipasa
-LPL- tiene la oportunidad de unirse a su sustrato que es la apoproteína CII e iniciar la hidrólisis
de los triglicéridos contenidos en la VLDL con liberación de glicerol y ácidos grasos. Estos
últimos circulan unidos a albumina y son utilizados por el adipocito para la síntesis de
triglicéridos o lipogénesis, o bien por los miocitos para la formación de ATP o betaoxidación.
46
VLDL VLDL
Metabolismo VLDL-IDL-LDL.
En esta imagen se ilustran los pasos metabólicos a
través de los cuales las VLDL sintetizadas en el
hígado, constituidas por apoproteínas B100, E,
Glicerol y Ácidos Grasos
CII y CIII además de fosfolípidos, triglicéridos y
colesterol, en un primer paso son hidrolizadas en
apo CII por LPL para la liberación de glicerol y
ácidos grasos.
IDL LDL
Metabolismo VLDL-IDL-LDL.
La VLDL convertida en IDL con menor
contenido de triglicéridos y fosfolípidos es Glicerol y Ácidos Grasos
rehidrolizada por la LPL y la lipasa hepática -HL-,
liberando ácidos grasos y glicerol, e incrementando
su concentración de colesterol propio de una LDL
que será reconocida en apo B100 o apo E por los
receptores LDL o LRP. Receptor LRP Receptor LDL
47
Así la VLDL hidrolizada y con un menor contenido de triglicéridos es conocida como una
lipoproteína de densidad intermedia -IDL-. En su recirculación hepática, la IDL es hidrolizada
por la HL, reduce su contenido de triglicéridos y fosfolípidos y se transforma en una lipoproteína
de baja densidad -LDL- prácticamente sin triglicéridos ni fosfolípidos y con una alta
concentración de colesterol esterificado. Otra lipasa que facilita la hidrólisis de fosfolípidos, tanto
en la IDL pero especialmente en las lipoproteínas de alta densidad -HDL- es la lipasa endotelial
-EL-. Finalmente la macromolécula de LDL con varias moléculas de apoproteína E y sólo una de
apoproteína B100, ejerce su capacidad para ser reconocida en apo E por los LRP y/o en apo
B100 por los receptores para LDL -LDL-R-. Los primeros facilitan la captura de LDL en el
hígado -fenómeno de red de pescar-, las LDL no atrapadas en la “red hepática”, recirculan y son
endocitadas por los LDL-R de las células requirentes de colesterol, en ellas el colesterol
esterificado se incorpora a su metabolismo para la síntesis de membranas y/o de moléculas
esteroidogénicas. Así la síntesis de VLDL cumple los siguientes objetivos fisiológicos: Entrega de
glicerol y ácidos grasos para la producción de ATP en las células musculares; Lipogénesis como
mecanismo de almacenamiento de energía potencial en forma de triglicéridos en los adipocitos;
Entrega de colesterol a las células requirentes del mismo.
Lipoproteínas apo AI -HDL-. Estas lipoproteínas se generan en intestino e
hígado con la síntesis de su componente esencial, la apoproteína AI -apo AI-. La apo AI unida a
fosfolípidos constituye la HDL naciente.
Las HDL tienen al menos las siguientes tres acciones de importancia en la función
endotelio-vascular: Acción estimuladora de eNOS. Las HDL a través de la unión entre la apo AI con
los receptores SR-B1 de la célula endotelial, inducen la activación de la eNOS y con ello la
producción de óxido nítrico; Acción antioxidante. La HDL naciente de estructura discoidal, tiene la
capacidad de circular, migrar y “extraer” electrones del colesterol-LDL oxidado y libre en el
subendotelio, reduciendo sensiblemente su potencial antigénico e inflamatorio. La acción
antioxidante de las HDL depende de varias moléculas proteicas diferentes a la apo AI, la más
conocida es la paroxonasa. Sin embargo es importante recordar que el proteoma de las HDL está
constituido por más de 30 moléculas, cada una con una acción propia, la mayoría de ellas aún en
estudio; Transporte reverso de colesterol. Una vez que el macrófago subendotelial ha sido activado
por la presencia de colesterol oxidado, expresa sus receptores de membrana tipo AI y AII -SRA I-II-
48
c-LDL oxidado
Metabolismo HDL.
Las HDL nacen en el hígado y el intestino como Macrófago
una macromolécula constituida por apo-AI y Subendotelio
fosfolípidos. En su viaje hacia los tejidos es
Luz vascular
reconocida en apo AI por el transferidor ABCA1
del macrófago subendotelial, el cual ya ha
fagocitado el colesterol-LDL oxidado del
subendotelio a través de sus receptores CD36. La
transferencia de colesterol a la HDL naciente la
convierte en una HDL alfa. HDL naciente HDL alfa
Bilis
Hepatocito Vía directa

Metabolismo HDL.
La HDL alfa por acción de la LCAT esterifica el
colesterol captado del macrófago y se transforma
secuencialmente en HDL3 y HDL2. La HDL2 o
madura es reconocida en la circulación hepática por
CEPT
los receptores SR-B1 a través de los cuales el VLDL
hepatocito capta y elimina el colesterol hacia la bilis
-vía directa-. El colesterol también puede eliminarse
por intercambio de triglicéridos con las VLDL por HDL alfa Esterificación por LCAT HDL 2 Vía indirecta
acción de la CEPT -vía indirecta-. HDL 3 Transfiriendo CE
49
y tipo B o CD36. Estos receptores le dan al macrófago la capacidad de fagocitar el colesterol

oxidado, esterificarlo en el citoplasma por acción de la enzima ACAT2 y transferirlo a las HDL
por el siguiente mecanismo. En las HDL nacientes, la apo AI se liga con los receptores casetes
tipo A1 que ligan ATP -ABC-A1- de la membrana del macrófago con colesterol-LDL oxidado.
Esta fusión entre apo AI y ABC-A1, promueve la transferencia del colesterol oxidado desde el
macrófago hacia la HDL naciente. La HDL naciente con su contenido incipiente de colesterol es
denominada HDL alfa. En su circulación y por acción de la lecitina colesterol acyl transferasa
-LCAT-, el colesterol aún no esterificado captado por la HDL alfa es esterificado, transformando
la HDL alfa en HDL3 o inmadura. Esta HDL3 tiene la capacidad de volver a migrar al
subendotelio y ser reconocida también en apo AI por los receptores ABC tipo G1 -ABC-G1- y
aceptar del macrófago subendotelial más colesterol, con ello la HDL3 se transforma en una
HDL2 que concluye su maduración por la transferencia de fosfolipidos desde las VLDL e IDL
por acción de la proteína transferidora de fosfolípidos -PLTP-. La HDL2 finaliza su ciclo de
transporte reverso de colesterol por dos mecanismos: Mecanismo o vía directa. En esta vía,
las HDL2 entregan directamente su contenido de colesterol esterificado al hepatocito. La apo AI
de las HDL2 es reconocida por los receptores SR-B1 hepáticos, iniciando la transferencia de
colesterol hacia el hepatocito, el cual lo eliminará a la circulación biliar a través de los
transferidores SR-B1 que en este proceso se expresan hacia el aspecto biliar del hepatocito.
Mecanismo o vía indirecta. En esta vía que promueve 25% del transporte reverso de
colesterol, las HDL-2 por acción de la proteína transferidora de esteres de colesterol -CEPT-,
intercambian con las VLDL e IDL colesterol esterificado por triglicéridos. Las HDL2 reciben
triglicéridos y entregan colesterol esterificado, y las VLDL e IDL entregan triglicéridos y reciben
colesterol esterificado. El colesterol captado por las VLDL e IDL seguirá la ruta metabólica ya
revisada, en vías a su eliminación por el hepatocito hacia la bilis. Los componentes proteicos y
lipídicos de las HDL son reciclados a nivel hepático y/o renal. Así la síntesis de HDL que inicia en
el hígado e intestino como HDL naciente, cumple los siguientes objetivos fisiológicos: Estimula
la producción de óxido nítrico; Acepta electrones y desoxida -reduce- el colesterol-LDL oxidado
y libre en el subendotelio, abatiendo así su potencial inflamatorio; Capta, reduce, esterifica y
elimina el colesterol oxidado fagocitado por los macrófagos subendoteliales, reduciendo el estrés
celular y la tendencia a la apoptosis de estas células.
50
VLDL vouyant
Dislipidemia aterogénica. HDL inmadura LDL densa

La dislipidemia aterogénica asociada a resistencia a la
insulina tiene su origen en la síntesis de VLDL “vouyant” Sobrexpresión de LPL y EL
o rica en triglicéridos, a su vez generada de una respuesta
compensadora hepática al exceso de ácidos grasos
circulantes. Al final, el exceso de VLDL “vouyant” y la
sobrexpresión de LPL y EL así como de CEPT
condicionan una reducción en calidad y cantidad de HDL
Sobrexpresión de CEPT
y un exceso de la fracción beta de las LDL.
Sin lugar a duda, el equilibrio fisiológico entre lipoproteínas que contienen apo B100
y apo AI es el mecanismo antiaterogénico más importante, siendo un ideal la relación 1-1 entre
ambas. Por el contrario, toda aquella situación que incremente la concentración de lipoproteínas
apo B100 y/o reduzca la concentración y/o función de lipoproteínas apo AI tendrá un costo
aterogénico. Tal es el caso de la dislipidemia aterogénica secundaria a resistencia a la insulina por
metainflamación y obesidad visceral que se analiza a continuación.
Dislipidemia aterogénica. Por su alta frecuencia y sin negar la importancia de
otras causas primarias y secundarias de “dislipidemia”, en este apartado nos concretaremos al
análisis de la dislipidemia aterogénica asociada a obesidad visceral y resistencia a la insulina.
La dislipidemia aterogénica asociada a obesidad visceral se caracteriza por
incremento de LDL pequeñas y densas en colesterol con reducción de HDL. El origen de ambos
trastornos está determinado por la resistencia a la insulina secundaria a metainflamación por
obesidad visceral con adipocitos viscerales desdiferenciados por estrés celular es incapaces
51
de captar ácidos grasos libres y sintetizar triglicéridos a partir de ellos. Dado su alto potencial
citotóxico, el exceso de ácidos grasos libres circulantes es adoptado por el hepatocito con un
costo funcional denominado dislipidemia aterogénica.
El exceso de ácidos grasos libres es asimilado por el hepatocito gracias a
sobrexpresión de las enzimas para la síntesis de triglicéridos y pre-VLDL. Ésta impulsa la síntesis
de VLDL2 y VLDL3, ambas con un contenido de triglicéridos suprafisiológico. La VLDL3
madura y rica en triglicéridos o VLDL “vouyant” es secretada por el hepatocito siguiendo en
términos generales los pasos metabólicos ya descritos para el metabolismo endógeno de las
lipoproteínas que contienen apo B100. En el estado de resistencia a la insulina, también hay
sobrexpresión de las enzimas LPL y EL, y de la CETP con subexpresión de la apoproteína CIII
-inhibidora de la acción hidrolítica de la LPL-. Las VLDL “vouyant” pobres en apo CIII, en su
circulación sistémica son fácilmente depletadas de triglicéridos y fosfolípidos por la acción
hidrolítica de LPL y EL. En paralelo las VLDL son enriquecidas de colesterol esterificado por la
acción de la CETP. Esta proteína transferidora entrega a las VLDL colesterol esterificado de las
HDL, y a estas les dona triglicéridos y fosfolípidos de las VLDL. En la circulación los triglicéridos
y fosfolípidos de las HDL serán hidrolizados por LPL y EL. De esta forma, las LDL resultantes
del metabolismo anormal de las VLDL “vouyant” serán LDL pequeñas por su pobre contenido
final de triglicéridos y fosfolípidos y densas por su rico contenido de colesterol, en tanto las HDL
verán reducida su concentración y función como HDL2 maduras dada su elevada tasa de
recepción de triglicéridos y fosfolípidos a la postre hidrolizados por lipasas más su depleción de
colesterol transferido hacia las VLDL e IDL. Resultado, incremento en la producción de VLDL
rica en triglicéridos que si bien, compensa transitoriamente el exceso circulante de ácidos grasos
libres, a la postre determina al menos tres mecanismos inflamatorios y aterotrombogénicos, a
saber: Exceso en la concentración circulante de ácidos grasos libres, los cuales por si mismos
inducen disfunción endotelial y un estado inflamatorio; Incremento en la fracción más
aterogénica de las lipoproteínas apo B100, las LDL densas en colesterol y pequeñas; Deficiencia
en la concentración y función de las lipoproteínas apo AI. Al final, un ambiente lipídico
altamente aterogénico propio del estado de resistencia a la insulina con una asociación
independiente y significativa como factor de riesgo cardiovascular, con un incremento del riesgo
de eventos cardiovasculares entre 1.5 y 2.2.
52
Metabolismo de la glucosa. La glucosa es un carbohidrato de 6 carbonos cuyo

metabolismo aeróbico proporciona a las células 36 moléculas de ATP por cada molécula
oxidada de glucosa. Por lo tanto la glucosa es una fuente energética vital para el ser humano. Si
alguna función define a la insulina, es su capacidad para regular el metabolismo de la glucosa,
especialmente para modular su aprovechamiento por el tejido muscular esquelético y cardiaco.
Como ya ha sido revisado, la insulina por la vía de la PI3k-PkB-Akt1 fosforila en el miocito a los
transportadores de glucosa GLUT4 y con ello incorpora a la célula la glucosa circulante para su
metabolismo anaeróbico -glucolisis- y aeróbico -fosforilación oxidativa-.
Disglucemia. Existen múltiples causas de insuficiencia de la célula beta para la
producción de insulina y por ende para el aprovechamiento celular de la glucosa. Sin embargo el
estado de metainflamación asociado a obesidad visceral, inactiva por transfosforilación a los
receptores de membrana para insulina y constituye el principal “disparador” de disglucemia.
Este efecto, traducido en disglucemia postprandial y/o de ayuno, es un signo incipiente de
resistencia a la insulina y contribuye para la evolución hacia insuficiencia de la célula beta del
páncreas y DM2. La hiperglucemia no fisiológica propia del estado de prediabetes y de DM2 se
ha asociado como un factor de riesgo independiente con una relación lineal a la incidencia de
Diabetogénesis
Diabetogénesis.
El continuo de obesidad visceral, metainflamación Curva de Starling pancreática
y resistencia a la insulina ocasiona en un principio Población de células beta
Producción de insulina
una respuesta compensadora o “filantrópica” de la Citoquinas Adiponectina
célula beta. Esta respuesta provoca Pre-DM2 Adipocito Célula endotelial Hepatocito
hiperinsulinemia con una desviación hacia arriba y
a la izquierda en la denominada curva de Starling
pancreática. Este comportamiento eventualmente DM2
Miocito
se aplana con una reducción absoluta en la

producción de insulina y aparición del estado
diabético tipo 2. Demanda insulínica Obesidad-Metainflamación-RI
53
205mg
Pico glucémico
190mg
175mg
160mg
Pulso glucémico
145mg
Pico y pulso glucémicos.
130mg La hiperglucemia postprandial aún en fases pre-
diabéticas ocasiona estrés celular. Ahora se
115mg reconoce que el pico glucémico -la máxima
elevación- y el pulso glucémico -la diferencia entre
la glucemia máxima y la mínima- son las variables
100mg glucémicas que mejor correlación tienen con la
Glucemia
Glucemia basal incidencia de enfermedad macrovascular.
Ingesta 1hr 2hr 3hr 4hr
daño microvascular y como factor de riesgo interdependiente con otros factores de riesgo
cardiovascular a la incidencia de daño macrovascular.
Durante la hiperglucemia la regulación del ingreso de glucosa a la célula se altera.
En condiciones fisiológicas, la incorporación de glucosa a la célula está mediada por los GLUT4
cuya función es regulada por la insulina. En la hiperglucemia existe sobrexpresión de otro tipo
de transportadores de glucosa denominados GLUT1. La regulación de los GLUT1 es
independiente a la insulina y favorece el ingreso “libre” de la glucosa hacia la célula. En el
sistema nervioso central y la célula beta del páncreas, los GLUT1 permiten la captación de
glucosa, aún en condiciones de hipoglucemia. Sin embargo en condiciones de hiperglucemia no
fisiológica, los GLUT1 promueven la hiperglusolia -incremento citoplasmático en la
concentración de glucosa-. La hiperglusolia a su vez ocasiona al menos los siguientes tres tipos
54
de estrés o daño celular: Estrés glucosilativo. La glucosilación de lípidos y/o proteínas de

diversas estructuras subcelulares, genera la formación de productos avanzados de glucosilación
-AGEs- los cuales al igual que el colesterol-LDL oxidado es reconocido por los receptores
LOX, ellos son reconocidos por los receptores de AGEs o RAGEs . Estrés osmótico. El
exceso de glucosa intracelular, satura la vía de la glucólisis y se torna sustrato de otras vías
metabólicas. La vía de los polioles activada por la enzima aldosa reductasa ocasiona la síntesis de
sorbitol y fructuosa a partir de glucosa. Ambas moléculas tienen osmolaridad alta, la cual es
nociva para la célula. Estrés oxidativo e inflamatorio. La hiperglusolia deriva en un
incremento de la síntesis de DAG. Esta molécula de membrana es sustrato de múltiples
cascadas enzimáticas iniciadas por kinasas proteicas dependientes de cálcio -PkC-. Estas PkC
activan a la NADPH oxidasa -principal sistema intracelular productor de O2- y a múltiples
kinasas de la familia de kinasas proteicas activadoras de mitogénesis -MAPk-. De esta forma la
hiperglucemia no fisiológica por medio de glucosilación avanzada de lípidos y/o proteínas,
-
formación de polioles y producción de O2 y citoquinas inflamatorias, provoca estrés celular
glucosilativo, osmótico e inflamatorio, los cuales retroalimentan la disfunción endotelial y la
metainflamación.
Inactivación de Glut4 Sobrexpresión de Glut1

Glucosilación:
. AGEs-RAGEs Hiperglucemia e hiperglusolia.
Act. A. Reductasa: La hiperglucemia secundaria a resistencia a la
. Sorbitol-Fructuosa insulina ocasiona inactivación de los GLUT4 y
Glut4 Glut4 Glut4
Act. DAG-PkC: sobrexpresión de los GLUT1, transportadores no
. MAPk-FT proinflamatorios regulados por insulina. El ingreso no regulado de
. NADPH oxidasa-RL02 glucosa hacia la célula ocasiona al menos tres tipos
de estrés celular: glucosilativo, osmótico y
oxidativo-inflamatorio. Estos efectos citotóxicos se
potencian con la acción de los AGEs sobre sus
Glut1 Glut1 Glut1 receptores específicos -RAGEs-.
55
Amén de los efectos intracelulares de la hiperglusolia, el daño celular es

incrementado y retroalimentado por la acción directa de los AGEs y por la interacción de estos
con los RAGEs. Los AGEs se forman al unirse la glucosa con los aminoácidos de diversas
moléculas, principalmente proteínas. Esta reacción fisiológicamente es transitoria, sin embargo
se intensifica durante el estado de hiperglucemia-hiperglusolia, dando lugar a productos
intermedios de glucosilación o productos Amadory y finalmente al menos a una decena de
AGEs, los cuales son citotóxicos por los siguientes mecanismos: Glucosilación directa. Este
mecanismo de daño afecta diversas moléculas en su estructura y/o función, por ejemplo a la
colágena y a diversas moléculas producidas por la célula endotelial activada. La glucosilación de
las lipoproteínas es un proceso parecido a su oxidación y sinergiza su acción inflamatoria.
Especialmente importante es la glucosilación de la apoproteína B100, este cambio molecular
limita su reconocimiento por los receptores para LDL e incrementa su atracción para los
receptores depredadores SR AI-II y CD36 de los macrófagos. La glucosilación de la membrana
plaquetaria incrementa su reactividad y agregación, la glucosilación de la antitrombina III inhibe
su efecto anticoagulante y la glucosilación de la fibrina la torna resistente al efecto de la plasmina,
inhibiendo la fibrinolisis. Estos procesos entre otros, determinan el incremento de la
trombogénesis observada en los individuos con SxM y DM2. Interacción AGEs-RAGEs. Los
RAGEs son proteínas de membrana tipo inmunoglobulina y se expresan principalmente en las
células endoteliales, podocitos -células constituyentes de la membrana basal endotelial-, células
musculares lisas y monocitos-macrófagos del aparato cardiovascular, pulmonar y sistema
nervioso central. Su acción fisiológica es contribuir al reconocimiento, internación y
catabolismo de los AGEs. Sin embargo, en el estado de hiperglucemia crónica, a diferencia de
otros receptores como los LDL-R, los RAGEs se regulan al alza en presencia de su ligando. La
activación en diversas estirpes celulares de cascadas enzimáticas inflamatorias por la unión de
los AGEs a sus RAGEs es similar y sinérgica a la provocada por la unión colesterol-LDL
oxidado-LOX o la angiotensina II-AT1-R, por mencionar las más importantes rutas de
activación-disfunción endotelial.
56
Aterosis.
El subendotelio es un espacio que actúa como reservorio para el colesterol-LDL,
especialmente en ciertas regiones arteriales que por su anatomía y hemodinámica son pronas a
ello. El aspecto lateral y externo de las bifurcaciones arteriales está expuesto al impacto sistólico
de cada latido cardiaco, dicho impacto es amortiguado por los denominados cojinetes
endocárdicos. Estos segmentos arteriales se caracterizan por un endotelio con uniones
intercelulares laxas, recambio celular acelerado y matriz subendotelial abundante en
proteoglicanos eléctricamente negativos. El cojinete endocárdico forma un “hombro” sobre el
aspecto luminal del endotelio, sobre el cual el flujo laminar se transforma en turbulento. Ambas
características, la anatómica y la hemodinámica explican por qué los aspectos laterales y externos
de las arterias son a la postre los sitios de inicio de una placa aterosclerosa.
Matriz intercelular
Aterosis. Célula Muscular Lisa

En estas imágenes se ilustra el aspecto
histológico y la disposición anatómica de Engrosamiento adaptativo
los cojinetes endocárdicos. Los cojinetes o cojinete endocárdico.
endocárdicos tienen una función de Macrófago
“amortiguador” hemodinámico y para
ello su histología es rica en matriz
intercelular producida por células
musculares que interactúan con
macrófagos nativos del subendotelio.
Arteria descendente anterior - micrografía - Arteria descendente anterior
57
El colesterol-LDL al circular en concentración alta a través de la superficie de los

cojinetes endocárdicos, permea hacia el subendotelio no sólo por endocitosis, también por vía
intercelular. En esta localización el colesterol-LDL por su carga eléctrica positiva es atraído por
la carga eléctrica negativa de los proteoglicanos. Este fenómeno denominado aterosis,
fisiológicamente es compensado por la acción ya revisada de las HDL. Sin embargo, la
persistencia de la hipercolesterolemia-LDL y su concentración subendotelial crónicamente
alta provoca la oxidación -ganancia de electrones- de los fosfolípidos del colesterol-LDL. El
colesterol-LDL así oxidado se comporta como un “antígeno” que es reconocido por los
receptores depredadores SR BI-II y CD36 de los monocitos-macrófagos nativos
promoviendo así su fagocitosis y catabolismo. Este proceso catabólico tiene un límite
fisiológico, cuando dicho límite fisiológico es superado, inicia la activación endotelial,
especialmente en las zonas de flujo turbulento de los cojinetes endocárdicos. A partir de esta
fase del proceso de activación endotelial guarda paralelismo con el modelo de inflamación
revisado con anterioridad, su cronicidad lleva a la aterogénesis y a su complicación más seria, la
aterotrombogénesis que se revisa en el siguiente capítulo.

Referencias 13 a 74
58
Parte 3
Aterotrombogénesis.
La primera causa de muerte e invalidez.
Subíndice:
Aterogénesis.
. Fase de infiltración monocitaria.
. Fase de infiltración linfocitaria.
. Fase de complicación y ruptura.
. Fase de complicación y trombosis.
Clasificación AHA de la Enfermedad Coronaria Aterosclerosa.
. Tipos de lesiones.
. Evolución.
. Ateroregresión.
59
Aterogénesis.
La evolución de aterosis hacia aterotrombosis es un continuo biológico que inicia
desde la concepción, evoluciona y puede complicarse en algún momento de la vida de cualquier
individuo. Su espectro histopatológico va desde el hallazgo microscópico de un macrófago en el
subendotelio fagocitando colesterol-LDL oxidado, hasta aquel visible en la sala de autopsia con
una placa aterosclerosa compleja que irrumpe trombosada en la luz arterial del tronco coronario
izquierdo.
A partir de la aterosis el proceso evoluciona desde las fases iniciales de la aterogénesis
-lesiones tipos I, II y III-, hasta la aterotrombosis. La evolución es variable y directamente
asociada a la precocidad, intensidad y cronicidad de los factores de lesión endotelio-vascular. El
desbalance entre la aterosis y el transporte reverso de colesterol a favor de la primera, es en un
inicio el factor más importante de la evolución hacia las diferentes etapas de la aterotrombosis.
En este apartado se describen los cambios citológicos e histológicos desde la aterosis hasta la
ruptura y trombosis de la placa aterosclerosa.
La aterogénesis es “un engaño biológico” al endotelio puesto que la activación
endotelial por el colesterol-LDL oxidado a través de sus receptores LOX, es una respuesta
equivalente a la que iniciaría, por ejemplo, el polisacárido C de la membrana del neumococo a
través de los receptores de reconocimiento de patrones como la PCR -Proteína Reactiva al
polisacárido C del neumococo, descrita por Tyllet y Francois en 1930- y ahora marcador de
inflamación sistémica y vascular. En otras palabras la célula endotelial “confunde” al colesterol-
LDL oxidado con un agente infeccioso y monta una respuesta inflamatoria que por la
precocidad, intensidad y cronicidad del agente causal -hipercolesterolemia-, evoluciona desde
una fase de activación endotelial hacia una fase de disfunción endotelial y eventualmente de
lesión estructural endotelio-vascular denominada aterosclerosis. Esta puede evolucionar
clínicamente silente durante toda la vida de un individuo o bien complicarse.
60
Aterotrombogénesis
. Selectinas
Polisacárido C gram +
. ICAM
. VCAM
O2-IkB-NFkB Gen . PCR
. PECAM
PCR Kinasas-NADPHoxidasa
Kinasas-NADPHox . MCP1
Engaño biológico. . MCSF
En estas imágenes se ilustra como las bacterias
gran positivas como el neumococo son Atrapamiento de LDL
Célula endotelial
reconocidas por receptores de reconocimiento
de patrones -PRR- como la PCR expresados en
células de respuesta inmune innata.
. Selectinas
LOX . ICAM
. VCAM
LDL oxidado O2-IkB-NFkB Gen . PCR
. PECAM
CD36 . MCP1
Kinasas-
Kinasas-NADPHoxidasa
Engaño biológico. . MCSF
El LDL al atraparse y oxidarse en el subendotelio
se comporta como una molécula “epítope” o Oxidación de LDL
Célula endotelial
similar a los patrones moleculares asociados a
patógenos -PAMP-, el cual es reconocido por
receptores como LOX y CD36.
61
Fase de infiltración monocitaria. El gradiente de colesterol-LDL entre la luz

vascular y el subendotelio y las características anatómicas de los “cojinetes endocárdicos” son las
dos principales determinantes de migración de las lipoproteínas de la luz vascular hacia el
subendotelio. El colesterol-LDL es “atrapado” en esta ubicación por los siguientes mecanismos:
Atracción eléctrica entre la carga positiva de la apo B100 y la carga negativa del grupo sulfato de
los proteoglicanos de la matriz subendotelial. Ausencia de vasa vasorum en el subendotelio que
impide el “barrido” del lípido de esta ubicación. Secreción de otras moléculas como LPL,
esfingomielasa secretoria -sSMase- y fosfolipasa A2 secretoria -sPLA2-.
El colesterol-LDL retenido en el subendotelio, es oxidado “in situ” por radicales
-
O2 . El colesterol-LDL oxidado al ser reconocido por el receptor endotelial LOX de la célula
endotelial pone en marcha los mecanismos de activación endotelial ya analizados. A partir de esta
fase el proceso inflamatorio iniciado por el colesterol-LDL oxidado es similar al provocado por
cualquier otro agente lesivo para el endotelio.
En un inicio las moléculas de adhesión celular tipo selectina P, E y L permiten el
rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre la membrana luminal de las células endoteliales.
Esta acción se logra por la “atracción” entre el ligando SLe con las selectinas endoteliales. El
efecto adhesivo de las selectinas, relativamente débil y de corta duración se potencia por las
moléculas de adhesión tipo inmunoglobulina, VCAM, ICAM y PECAM, con ellas la acción
adherente se torna intensa y prolongada gracias a la atracción entre dichas inmunoglobulinas y
sus ligandos tipo integrina de la familia VLA, especialmente el VLA4 expresado en monocitos y
linfocitos, no así en neutrófilos. Una vez adheridos al endotelio, leucocitos y plaquetas liberan
citoquinas y autacoides que fosforilan a las proteínas contráctiles del citoesqueleto endotelial
incluyendo a la proteína de unión caderina, con ello las células endoteliales se contraen en sentido
centrípeto, sus uniones intercelulares se tornan laxas e inicia la migración de macromoléculas y
células sanguíneas hacia el subendotelio.
La migración celular o diapédesis es inducida por moléculas quimiotácticas de
leucocitos como la MCP1. Los monocitos “hospedados” en el subendotelio proliferan por
efecto de moléculas tipo citoquina con efecto mitogénico como el MCSF sintetizado por
monocitos y células endoteliales. El macrófago activado al igual que la célula endotelial,
desreprime factores de transcripción inflamatorios. El NFkB en el macrófago codifica la
62
Aterotrombogénesis
Macrófagos fagocitando LDL oxidado

Macrófago nativo activado
LDL oxidado LDL oxidado
MCP1 MCSF
ICAM-VCAM ICAM-VCAM
Infiltración monocitaria. Monocitos
En estas imágenes se ilustra la fase de infiltración

monocitaria. Esta fase en un inicio es similar a la fase de
activación endotelial con participación de moléculas de
adhesión endotelio-celular, factores quimitácticos Infiltración de monocitos Infiltración y multiplicación de monocitos
-MCP1- y mitogénicos -MCSF-.
Remodelación positiva Remodelación positiva
Macrófago fagocitando LDL oxidado Macrófago fagocitando LDL oxidado
Linfocitos Th1 y Th3 Linfocitos Th1 y Th3
CML y capa fibrosa

Infiltración linfocitaria.
ICAM-VCAM
En estas imágenes se ilustra la fase de infiltración
linfocitaria. Los linfocitos “inflamatorios” o Th1 y los
linfocitos “de reparación” o Th3 participan en la fase
inmunomodulada de la aterogénesis. En esta fase inicia el
proceso de remodelación vascular, positiva -hacia afuera- Infiltración de linfocitos Remodelación vascular positiva y negativa
y negativa -hacia adentro-.
63
síntesis de moléculas que retroalimentan la acción de la célula endotelial activada, de especial

importancia es el TNF alfa. Este es una potente citoquina que por su unión a los receptores
específicos en la célula endotelial, monocitos y otras estirpes celulares retroalimenta la síntesis y
activación del NFkB, perpetuando así la conducta celular inflamatoria.
Esta fase de la aterosclerosis es visible microscópicamente y se caracteriza por la
presencia subendotelial de macrófagos con depósitos intracelulares de colesterol-LDL oxidado. Así
el proceso aterogénico-inflamatorio queda instalado y su perpetuación será directamente
proporcional a la precocidad, intensidad y cronicidad de los factores de lesión endotelio-vascular.
Como toda función biológica, la capacidad del macrófago para fagocitar y catabolizar colesterol-
LDL oxidado tiene un límite, cuando se rebasa dicho umbral inicia la fase inmunomodulada de
inflamación aterogénica.
Fase de infiltración linfocitaria. Los macrófagos conteniendo colesterol-LDL
oxidado expresan en su membrana complejos antigénicos formados por colesterol-LDL oxidado y
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Estos complejos antigénicos son ligandos
para receptores de membrana de los linfocitos circulantes. La atracción linfocitaria hacia el
subendotelio inicia la fase inmunomodulada de la respuesta inflamatoria.
La población de linfocitos atraída al subendotelio determina en gran parte la evolución
de la lesión. El predominio de los linfocitos Th1 estimula en la célula endotelial, macrófagos y
células musculares lisas una respuesta inflamatoria. Estos linfocitos expresan en su membrana
diversas proteínas, entre ellas destaca el ligando CD40 -CD40-L-. Esta proteína es un ligando con
un efecto proinflamatorio similar al TNF alfa. El CD40-L se une a receptores específicos en los
linfocitos tipo CD4 y activa factores de transcripción inflamatorios. En forma opuesta, el
predominio de los linfocitos Th3, induce una respuesta antinflamatoria y fibroproliferativa. Estas
células sintetizan moléculas inhibidoras de las metaloproteinasas de matriz y estimulan en los
macrófagos la síntesis de factores de crecimiento y transformación celular como el factor de
crecimiento derivado de plaquetas -PDGF- que propicia la atracción de células musculares lisas, su
transformación en fibroblastos y la producción de tejido fibroso, el factor beta de crecimiento y
transformación -TGF beta-, el cual induce una respuesta fibroproliferativa y de calcificación al
codificar la síntesis de la proteína morfogenética, y el factor básico de crecimiento fibroblástico
-bFGF- que como su nombre lo indica, induce una reacción proliferativa de fibroblastos.
64
Aterotrombogénesis
Remodelación positiva Neovascularizaci ón Remodelación positiva
Macrófagos fagocitando LDL oxidado

O2 Engrosamiento
Complicación y ruptura.
En estas imágenes se ilustra como la fase de infiltración Infiltración monocitaria y linfocitaria
monocitaria y linfocitaria progresiva, incrementa el

engrosamiento del espacio subendotelial. Este
fenómeno provoca hipoxia tisular y con ello la
generación de factores de transcripción angiogénicos y Infiltración de monocitos y linfocitos Angiogénesis intraplaca
neovascularización intraplaca.
Neovascularización Remodelación positiva Neovascularización Remodelación positiva

con hemorragia intraplaca con hemorragia intraplaca
Inflamación acelerada Inflamación acelerada
Complicación y trombosis.
En estas imágenes se ilustra como la
neovascularización ocasiona hemorragia intraplaca.
Ruptura y trombosis
La liberación de eritrocitos en el interior de la placa
acelera su crecimiento y el proceso inflamatorio,
considerándose una causa frecuente de ruptura de
placa. La ruptura de la placa y la exposición de su
contenido al torrente sanguíneo ocasiona Hemorragia intraplaca Ruptura de placa y trombosis
trombosis.
65
Los mecanismos enunciados tienen como objetivo la formación de una estructura a

manera de capa o capuchón fibroso sobre la placa aterosclerosa, formada principalmente por
colágena tipo I y II, sintetizada a partir de protocolágena por la célula muscular lisa estimulada por el
PDGF y el TGF beta. La célula muscular lisa también sintetiza varios inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas de matriz. La estabilidad que la capa fibrosa le proporciona a la placa
aterosclerosa puede afectarse por la acción proteolítica de enzimas tipo colagenasas, gelatinasas,
estromielisinas y metaloproteinasas, todas ellas producidas por el macrófago activado. El balance
entre la síntesis y la degradación de los constituyentes de la capa fibrosa, a su vez determinados por
el tipo de células estimuladas, dicta la susceptibilidad intrínseca de la placa aterosclerosa para su
ruptura.
Extrínsecamente el estrés hemodinámico, la inflamación sistémica condicionada por
otros factores de lesión endotelio-vascular y las infecciones, son entre otros gatillos para precipitar
la ruptura de la placa aterosclerosa.
Fase de complicación y ruptura. El corazón de una placa aterosclerosa contiene
una mezcla de fragmentos celulares resultantes de la muerte celular por apoptosis, especialmente de
macrófagos con detritus conteniendo colesterol libre, colesterol esterificado, colesterol cristalizado
y factor tisular producido por el macrófago y liberado tras su apoptosis. La ruptura de la capa
fibrosa de la placa aterosclerosa, la exposición de los componentes de la matriz subendotelial y la
liberación del contenido del corazón de la placa aterosclerosa inician los procesos de trombosis
patológica.
Los mecanismos reconocidos para explicar la ruptura de la capa fibrosa de una placa
aterosclerosa son la fractura por factores extrínsecos “de fuera hacia dentro”, la erosión y la fractura
por hemorragia intraplaca “de dentro hacia fuera”. Los factores asociados con la vulnerabilidad a la
ruptura de la capa fibrosa de una placa aterosclerosa son los siguientes.
Estructurales. La apoptosis de las células endoteliales con denudación endotelial es
una causa frecuente de trombosis en regiones con flujo sanguíneo no laminar. Por otra parte, el
tamaño del corazón necrótico de la placa aterosclerosa se relaciona directamente con la fragilidad
de la misma, principalmente si su localización es excéntrica. El grosor de la capa fibrosa se asocia
inversamente con la fragilidad de la placa aterosclerosa. En contra del sentido común, la mayor
probabilidad de un evento de trombosis intrarterial no está en relación directa ni proporcional
66
Aterotrombogénesis
al grado de estenosis, las placas con mayor probabilidad de ruptura y trombosis son aquellas con
una remodelación positiva o centrífuga, con poca perdida de la luz vascular y por ende con una
mayor tensión radial. Un corazón necrótico que ocupa más de 40% del volumen de la placa y es
excéntrico hacia el “hombro” de la misma, en donde la capa fibrosa generalmente es delgada, es
un marcador de alta probabilidad de ruptura.
Inflamatorios. La acumulación de macrófagos conteniendo colesterol-LDL
oxidado y linfocitos Th1 hacia las zonas excéntricas de la placa aterosclerosa, favorece su ruptura
en esta región dadas las características inflamatorias y proteolíticas que se han referido.
Angiogénicos. Como fue analizado con anterioridad, en condiciones como la
aterosclerosis, el crecimiento progresivo del grosor de la placa ocasiona hipoxia tisular focal, por
lo cual el estímulo angiogénico generalmente es continuo e intenso. La vasa-vasorum secundaria
tiene características estructurales que la hacen prona a la ruptura con acumulación rápida de
elementos formes de la sangre. Especialmente los eritrocitos contribuyen al crecimiento
acelerado y eventualmente a la ruptura de la placa por su alto contenido de colesterol de
membrana que a la postre será oxidado y por la formación de complejos hem-haptoglobina-2,
ambos altamente inflamatorios. Dicho crecimiento hace de la angiogénesis intraplaca un
mecanismo cada vez más reconocido como factor de ruptura de la placa aterosclerosa de “dentro
hacia fuera”.
Fase de complicación y trombosis. La ruptura de la placa aterosclerosa con
exposición de la matriz subendotelial y el contenido del corazón necrótico de la misma, activa
rápida e intensamente la trombogénesis.
En un endotelio activado se favorece la adhesión plaquetaria por la acción de las
selectinas e inmunoglobulinas de adhesión ya referidas, así mismo se pierde el flujo sanguíneo
laminar y la electronegatividad del endotelio y por lo tanto existe una atracción también
electrostática entre la plaqueta y el subendotelio favorecida por la falta de síntesis de acción de
óxido nítrico, prostaciclina y ecto-ADPasa, y el exceso de endotelina 1 y tromboxano A2.
La adhesión y activación plaquetaria se consolida por la exposición de moléculas
de la matriz subendotelial como colágena, factor de VW y otras proteínas, y su unión a los
receptores plaquetarios tipo integrina como el Ia-IIa para la colágena o el Ib-IX-X para el
factor de VW. Las plaquetas así activadas liberan de sus gránulos intracitoplasmáticos
67
tromboxano A2, adenosina y trombina. Estas moléculas retroalimentan la activación plaquetaria

con su unión a los receptores plaquetarios de membrana asociados a proteínas G. Receptores TP-
alfa para el tromboxano A2; P2Y1, P2Y12 y P2X1 para la adenosina y PAR 1-3-4 para la
trombina. Finalmente la activación por fosforilación de cascadas enzimáticas dependientes de
fosfolipasas C con incremento de calcio en el citoplasma plaquetario y expresión del receptor
tipo integrina o glucoproteína IIb-IIIa consolida la agregación plaquetaria por la formación de
uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibrinógeno y plaqueta-factor de VW.
Una vez formado el trombo plaquetario, su estabilización por una red de fibrina está
determinada tanto por la pérdida de la capacidad de síntesis endotelial del inhibidor del factor
tisular, como por la gran liberación de este factor contenido en el corazón de la placa
aterosclerosa. El factor tisular en su unión al factor VIIa acelera la formación del factor Xa y este
transforma al factor II o protrombina en factor IIa o trombina. Finalmente la trombina convierte
al fibrinógeno en fibrina, macromolécula que a manera de red estabiliza al trombo plaquetario.
En forma inversa al proceso activado de la coagulación, la fibrinolisis fisiológica esta inhibida en
la ruptura de placa aterosclerosa, existiendo deficiencia de AHPT y sobreproducción del
inhibidor 1 de activador de plasminógeno -PAI1-.
Así la ruptura de la capa fibrosa y la exposición del contenido de la placa
aterosclerosa al torrente sanguíneo, se caracteriza por adhesión, activación y agregación
plaquetaria aceleradas, coagulación exaltada y fibrinolisis inhibida, resultado un estado
trombogénico causante de la gran mayoria de muertes súbitas y/o síndromes isquémicos agudos.
La repercusión funcional de un trombo depende de su localización, velocidad de formación,
tamaño y otras variables como vasoreactividad del segmento arterial comprometido,
características de la circulación colateral, preacondicionamiento miocárdico a la isquemia,
eficiencia de los mecanismos fisiológicos y/o farmacológicos antiagregantes plaquetarios,
anticoagulantes y trombolíticos, entre otras condiciones.
En base a lo anterior, el concepto de placa vulnerable se ha trasladado de una visión
centrada al tipo de placa aterosclerosa hacia el concepto de paciente vulnerable, en el cual el
ambiente sistémico de cada individuo es el que modula la trombogenicidad y repercusión
funcional de una o varias placas aterosclerosas.
68
Aterotrombogénesis
Atracción electrostática Expresión de: Exposición de: Liberación de:

. P-selectina . Colágena . Tromboxano A2
. PECAM . Factor VW . Adenosina
Trombogénesis. Pérdida de flujo laminar Rodamiento Unión a receptores: . Trombina
En estas imágenes se ilustran los fenómenos que . Ia-IIb Unión a receptores:
. Ib-IX-X . TP-alfa
facilitan la atracción hacia el endotelio y el Adhesión y activación . P2Y1-12
rodamiento de las plaquetas sobre el. A la derecha se Atracción electrostática . PAR1-3
ilustran las moléculas y receptores que inician los
procesos de adhesión y activación plaquetaria.
Rodamiento plaquetario Adhesión y activación plaquetaria
Exposición de: Reducción de: Reducción de:

Trombogénesis. . IIb-IIIa
Unión a:
. Glicocalix
. Trombomodulina
. AHPT
Incremento de:
En estas imágenes se ilustran las moléculas, . Fibrinógeno . Inhibidor de FT . PAI-1
receptores y procesos avanzados de agregación . Plaqueta Incremento de: Reducción de
Agregación . FT-Trombina fibrinolísis.
plaquetaria, especialmente la participación de la Formación de fibrina Trombogénesis
glucoproteina IIb-IIIa. A la derecha se ilustran las
moléculas que determinan la formación de fibrina y
la inhibición de la fibrinolisis.
Agregación plaquetaria Formación del trombo plaquetario
69
Clasificación de la AHA para la Enfermedad Coronaria

Aterosclerosa.
Inicialmente propuesta por Stary, la clasificación micro y macroscópica de la
aterosclerosis que aquí se presenta es la clasificación avalada por la AHA.
Tipos de lesiones:
I. Caracterizada por macrófagos aislados en el subendotelio, con lípidos
fagocitados, sin lípidos extracelulares ni distorsión de la anatomía arterial.
II. Caracterizada por macrófagos agrupados en el subendotelio, con lípidos
fagocitados, sin lípidos extracelulares ni distorsión de la anatomía arterial.
III. Caracterizada por macrófagos infiltrando estructuras subendoteliales, con
lípidos fagocitados, con lípidos extracelulares y distorsión incipiente de la
anatomía arterial.
IV. Ateroma clásico.
V. Ateroma con fibrosis incipiente.
VI. Ateroma complicado con erosión, hemorragia, ruptura y/o trombo.
VII. Ateroma con calcificación predominante.
VIII. Ateroma con fibrosis predominante.
Evolución. Las lesiones tipo I, II, III y IV evolucionan en forma progresiva, sin
embargo una vez constituida una lesión tipo IV, esta puede hacer la transición hacia otros tipos de
lesiones más avanzadas sin una secuencia cronológica. Las lesiones tipo I, II y III no tienen
manifestaciones clínicas por sí mismas. Las lesiones tipo IV y V pueden transformarse en
lesiones tipo VI que son características de los síndromes isquémicos agudos. Las lesiones tipo
70
Aterotrombogénesis
Evolución aterotrombogénesis.
En estas imágenes se observa una arteria coronaria
descendente anterior normal con su cojinete
endocárdico en el aspecto latero-externo. A la
derecha una arteria con un ateroma o lesión tipo IV.
Estas lesiones se observan en el 25% de los
hombres de 30 años y son el antecedente de una
lesión tipo VI.
Arteria normal Arteria con lesión tipo IV
Evolución aterotrombogénesis.
En estas imágenes se observa una arteria con una placa
aterosclerosa rota y con un trombo obstructivo en la luz
arterial es decir una lesión tipo VI característica de los
síndromes coronarios agudos e inestables. A la derecha
una lesión fibro-calcificada tipo VII-VIII característica
de los síndromes coronarios crónicos y estables.
Arteria con lesión tipo VI
Arteria con lesión tipo VII - VIII
71
VII y VIII pueden ser clínicamente silentes o causar síndromes isquémicos generalmente estables y
en raras ocasiones agudos.
Lesiones tempranas tipo I y II. Macroscópicamente descritas como puntos y/o
estrías grasas, las lesiones tipo I y II están formadas por macrófagos aislados o acúmulos de
macrófagos cargados de lípidos. Pueden coexistir también células musculares lisas, linfocitos y
mastocitos nativos del espacio subendotelial cargados de lípidos, no existen lípidos extracelulares y
la estructura endotelial, subendotelial, media y adventicia arteriales están conservadas. Estas
lesiones no provocan estenosis de la luz arterial y se detectan a lo largo de toda la vida desde la
infancia hasta la edad adulta. Su prevalencia en lactantes y adolescentes es de 45% y 70%
respectivamente. La coexistencia de factores de riesgo cardiovascular acelera su progresión hacia
lesiones de tipo III y IV.
Lesiones intermedias tipo III. Macroscópicamente similares a las estrías grasas,
están formadas por macrófagos cargados de lípidos y restos de macrófagos apoptóticos con lípidos
y detritus celulares en el espacio subendotelial, la estructura subendotelial esta distorsionada y en
forma incipiente se ve afectada la capa media y la adventicia arteriales. Estas lesiones no provocan
estenosis de la luz arterial y son el preámbulo de lesiones tipio IV.
Lesiones intermedias tipo IV y V. Denominadas ateromas clásicos,
macroscópicamente están formadas por macrófagos cargados de lípidos, linfocitos y restos de
macrófagos apoptóticos con lípidos y detritus celulares en el espacio subendotelial formando un
corazón necrótico, limitado por una delgada capa constituida por proteoglicanos de la matriz
intercelular y células musculares lisas. La estructura del subendotelio está francamente
distorsionada al igual que la media y adventicia arteriales. Estas lesiones son proclives a la ruptura y
se han descrito dos tipos de proceso adaptativo que reducen su vulnerabilidad a la ruptura. El
primero es la elongación centrífuga con ruptura de la lámina elástica externa. Esta remodelación
denominada positiva o Glagowiana, limita la potencial obstrucción de la luz arterial y se
complementa con el segundo proceso adaptativo que es la formación de una capa de tejido fibroso
alrededor del corazón necrótico, la cual se desarrolla gracias a la transformación fibroblástica de las
células musculares lisas productoras de colágena. Por su estructura, grado de inflamación y
contenido de vasa-vasorum secundaria, las lesiones tipo IV-V pueden romperse y/o erosionarse y
propiciar la transformación en una lesión tipo VI.
72
Aterotrombogénesis
Lesiones complicadas tipo VI. La erosión y/o ruptura de una placa aterosclerosa
induce la trombosis mural del segmento comprometido y con ello la obstrucción súbita de una
arteria. Dicho trombo puede lisarse por los mecanismos trombolíticos ya analizados o bien
reorganizarse y contribuir al crecimiento intermitente de la placa aterosclerosa.
Lesiones tardías tipo VII-VIII. Cuando una placa aterosclerosa contiene más de
50% de cálcio se denomina tipo VII o calcificada. Si el contenido es predominantemente tejido
fibroso, la denominación será de una lesión tipo VIII o fibrótica.
Ateroregresión. Al igual que los cambios anatomopatológicos del proceso

aterotrombogénico, también están descritos aquellos que caracterizan a la regresión de una placa
aterosclerosa y le dan racional a las estrategias farmacológicas para lograr tal fin. En estudios con
monos Macacus Rhesus se han descrito dos etapas de la ateroregresión, una fase temprana y una
tardía. Con el advenimiento del ultrasonido intravascular se ha podido confirmar que los cambios
en animales son factibles en el ser humano.
Ateroregresión por UIC.

En estas imágenes de ultrasonido intra coronario se
observa como después de 18 meses de tratamiento
reductor de colesterol, una placa aterosclerosa tipo IV
con una superficie de 10.16mm2, se transforma en una
placa aterosclerosa más densa y con una superficie de
5.81mm2 compatible con franca ateroregresión.
IVUS Basal IVUS Post-estatina
73
Fase temprana. Esta fase se observa al mantener la concentración de colesterol

total en suero por debajo de 180 mg/dl durante un lapso de 3 a 6 meses. Se caracteriza por la
degradación de los lípidos de la matriz subendotelial, lo cual induce la involución de lesiones tipo
I y II. En lesiones tipo III y IV, amén de la reducción de lípidos en la matriz subendotelial, también
se ha documentado su reducción en el interior de los macrófagos y células musculares lisas con
apoptosis de los mismos y cese de su proliferación.
Fase tardía. Descrita al sostener la concentración de colesterol total en suero por
debajo de 180 mg/dl por más de 6 meses. Se caracteriza por la transformación de lesiones tipo IV
y V en lesiones tipo VII y VIII con escasa o nula celularidad y un corazón necrótico escaso o nulo,
sustituido por tejido fibroso y/o cálcio. Este cambio morfológico reduce la vulnerabilidad de una
placa aterosclerosa a la ruptura, por lo cual es una involución benéfica y factible de lograr en un
escenario clínico y explica por ejemplo, el incremento en la densidad de cálcio en placas
aterosclerosas meses después del tratamiento con estatinas.

Referencias 75 a 95
74
Parte 4
Estratificación del riesgo cardiovascular.
Del síntoma al genoma.
Subíndice:
Viejos y nuevos métodos de estratificación:
. Framingham Clásico y Framingham General 2008.
. Carga de riesgo a los 50 años de edad -Donald Lloyd-Jones-.
. Riesgo a 30 años -Michael Pencina-.
. Método de Reynolds-Ridker.
. Método de Laval-Després.
. Identificación de alto riesgo a corto plazo -un enfoque personalizado del NHLBI-.
Integrando un algoritmo clínico para el consultorio.
Propuesta del autor hacia el ATP-IV.
75

Las tres partes iniciales de este Atlas revisaron la anatomía y fisiología endotelial, el
continuo desde la activación endotelial hasta la aterosis y finalmente la evolución de la aterosis
hacia la aterotrombosis. Este conocimiento básico será el sustrato para un mejor entendimiento y
aplicación de lo que se considera en el momento actual, la principal tarea del Médico, la
estratificación del riesgo cardiovascular y su tratamiento basado en la modificación del estilo de
vivir y el uso de fármacos orientados a reducir el impacto endotelio-vascular de los factores de
riesgo cardiovascular. Hoy día existe una gran confusión sobre tres aspectos relacionados con la
predicción del riesgo cardiovascular:
Cuál es el factor de riesgo cardiovascular con el mejor perfil predictor.
Cuál de los denominados nuevos biomarcadores como la proteína C reactiva
o bioimágenes como el índice de cálcio coronario tienen la capacidad de complementar
o sustituir a los factores de riesgo “clásicos”.
Cuál es el mejor sistema o algoritmo para el cálculo del riesgo cardiovascular.
FRCV, Biomarcadores-Bioimágenes.
En esta imagen se ilustra una visión minimalista del
Aterosclerosis impacto de los FRCV “clásicos”. Ellos son el centro
para el desarrollo de activación endotelial aquí
denominada endotelitis, la evolución de ella a daño
Endotelitis estructural la definimos como aterosclerosis. Los
biomarcadores detectan la endotelitis y las
bioimágenes la aterotrosclerosis, siendo para ello una
condición “sine qua non” la existencia de FRCV.
Factor de riesgo
76
Estratificación del riesgo cardiovascular
Factores de riesgo cardiovascular “clásicos”

1.- Edad -no modificable-
FRCV “clásicos”. 2.- Sexo -no modificable-
En esta tabla se enuncian los 7 FRCV tradicionales o
clásicos que incluyen 3 inmutables -edad, género y 3.- Herencia -no modificable-
herencia-, uno ambiental -tabaquismo- y tres mixtos 4.- Tabaquismo -ambiental modificable-
-genético-ambientales- y mutables al igual que el
tabaquismo -colesterol, tensión arterial y glucosa-. La 5.- Nivel de colesterol -mixto modificable-
sumatoria del poder predictor de cada uno de ellos da 6.- Nivel de tensión arterial -mixto modificable-
un poder predictor total para enfermedad
cardiovascular, hasta ahora no superado. 7.- Nivel de glucosa -mixto modificable-
A manera de introducción a estos tópicos de gran actualidad e importancia, vale la

pena hacer las siguientes consideraciones introductorias.
Cuál es el factor de riesgo cardiovascular con el mejor perfil predictor.
Estableciendo un símil didáctico entre la enfermedad arterial aterosclerosa y la enfermedad
valvular reumática, podríamos decir que en la segunda el agente etiológico, el estreptococo beta-
hemolítico, ocasiona una endocarditis que evolucionará hacia daño estructural valvular. Este daño
estructural podría evolucionar subclínico o bien condicionar signos y/o síntomas clínicos, pero
también podría ser detectado por estudios de imagen aún en ausencia de signos o síntomas
clínicos. Esta evolución de la infección por estreptococo beta-hemolítico es muy conocida y
aceptada.
Sobre este mismo marco conceptual, se considera a la triada hipercolesterolemia-
hipertensión-hiperglucemia -Hx3- el agente etiológico de la enfermedad arterial aterosclerosa,
siendo la primera el eje etiológico y las otras dos moduladores sinérgicos. La activación endotelial y
su continuo hasta aterosis, es una fase que denominaremos “endotelitis” la cual puede ser
documentada por la positividad de biomarcadores, reflejo del “switch off-on” en el perfil
endotelial, de uno de reposo hacia otro activado ante la lesión endotelio-vascular. Finalmente la
evolución del daño funcional hacia estructural, característico de la aterosclerosis podría cursar
subclínico durante toda la vida, pero también detectarse por algún método de imagen o bioimagen,
o bien dar alguna manifestación clínica aguda, generalmente por aterotrombosis o crónica por
77
obstrucción arterial hemodinámicamente significativa. El corolario de este párrafo es que la

enfermedad arterial aterosclerosa requiere de un factor etiológico, el más importante es la
hipercolesterolemia, y en forma reactiva ella ocasiona cambios funcionales y estructurales propios
del fenómeno aterotrombogénico. Por lo tanto biomarcadores y bioimágenes son subrogados de
los denominados factores de riesgo Hx3. En paralelo dado que la edad implica un mayor tiempo de
exposición potencial al agente etiológico con una susceptibilidad modulada por la herencia, el
género y el medio ambiente, no resulta extraño que estas tres variables y el tabaquismo sean junto
con las Hx3 los siete principales determinantes del riesgo cardiovascular.
Los biomarcadores y/o las bioimágenes complementan o desplazan a los
factores de riesgo “clásicos”. Esta pregunta tiene su respuesta en el apartado previo. Tanto
bioimágenes como biomarcadores son complemento, nunca desplazarán al empleo multifactorial
de los factores de riesgo. Esta aseveración se fundamenta en el siguiente concepto. El poder
estadístico del enfoque multifactorial de ciertos algoritmos que incluyen en un puntaje total la suma
de edad, sexo, tabaquismo, cifras de colesterol, tensión arterial y glucosa, es tan significativo -poder
de discriminación mayor a 0.75- que resulta estadísticamente muy difícil que un biomarcador o una
bioimagen aislados, superen el perfil predictor de dichos enfoques multifactoriales.
Cual es el mejor sistema o algoritmo para la valoración del riesgo
cardiovascular. La estadística médica actual aplicada a la predicción del riesgo cardiovascular tiene
una alta exigencia para la incorporación de un nuevo marcador de riesgo y/o un nuevo sistema o
algoritmo de predicción del mismo. Dado que los métodos ya validados como Framingham, tienen
un perfil de predicción muy bueno, los nuevos marcadores y/o métodos tienen que demostrar que
superan el perfil estadístico de los ya validados. Para cumplir lo anterior los marcadores-métodos
candidatos deben reunir los siguientes requisitos:
Prueba de concepto, validación prospectiva, valor incremental basado en su poder de
discriminación, calibración y reclasificación sobre el método a comparar -generalmente
Framingham-; utilidad clínico-terapéutica y balance costo/eficiencia favorable. Como un breviario
clínico y práctico, derivado entre otros del estudio ARIC, al momento actual ningún nuevo
marcador aislado ha logrado cumplir el perfil integral para ser considerado como sustituto de los
factores de riesgo cardiovascular clásicos. En junio del 2010 se publicó el estudio MONICA-
MORGAM, en el cual el triple marcador PCR-BNP-TnI, mostró un poder predictor que promete
incrementar el valor predictivo de los algoritmos tradicionales.
78
El método de Reynolds -Framingham complementado con PCR e historia familiar

de primer grado de enfermedad cardiovascular antes de los 60 años-, como el mejor ejemplo de
un método para optimizar la predicción pronóstica, aporta esencialmente a Framingham la
posibilidad de reclasificación “hacia arriba” de 9% de individuos con riesgo estimado entre 5% y
10% a un subgrupo de riesgo entre 10% y 20% y de 8% de este último hacia el subgrupo de riesgo
mayor a 20%. Aquí la pregunta es, justifica esta reclasificación “hacia arriba” de sólo 17% realizar
PCR a una población completa. Esta pregunta aún no está contestada, así como tampoco la
validez clínica de la reclasificación “hacia abajo”.
Las interrogantes anteriores y la promesa de la predicción y tratamiento
personalizados del riesgo cardiovascular, basada en nuevos métodos como la genómica
-genotipos- y la proteómica -proteotipos- en búsqueda de fenotipos moleculares característicos
de los estados de salud y enfermedad, son sin duda aspectos de gran interés para los siguientes
decenios. A la fecha el NHLBI corre tres programas paralelos de Biología y Medicina
Cardiovascular avanzadas vía la proteómica cuyo objetivo central es elucidar bajo esta óptica la
fisiología y la patofisiología cardiovasculares.
Hombre
Framingham
ATP-III
Mejorando la predicción. Riesgo >20%

En esta imagen se ilustra la principal característica Riesgo 5-10% Riesgo 10-20%
del método de Reynolds-Ridker. Este método
ECV o Equi.
subdividió al grupo de riesgo bajo y del subgrupo
con riesgo entre 5% y 10%. Nueve porciento se PCR + historia familiar de IAM antes de los 60 años
reclasificó hacia el subgrupo de riesgo intermedio
verdadero y 8% de este subgrupo se reclasificó
hacia el subgrupo de alto riesgo. Al final 17% de 9% 8%
reclasificación.
79

La elaboración de sistemas para predecir eventos cardiovasculares, como el de
Framingham nacido en los 60s y basado en la incorporación y ponderación del valor predictivo
de variables inmutables como edad y género, y otras mutables susceptibles de tratamiento
como hipercolesterolemia, hipertensión arterial, hiperglucemia -Hx3- y tabaquismo, nos han
dado la capacidad de calcular el riesgo cardiovascular “per se”, tratar los factores que lo
determinan y disminuir la probabilidad estadística de un evento cardiovascular fatal y/o
invalidante. Sin embargo, a pesar de dichos avances en el conocimiento, detección,
ponderación y tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular, nos damos cuenta que si
bien la mortalidad cardiovascular ha disminuido, ese logro es sólo parcial, observándose
durante el último decenio un repunte en su incidencia, condicionado por la pandemia de
obesidad, metainflamación, resistencia a la insulina y diabetes mellitus.
Hasta hace un decenio la eficiencia médica para reducir el riesgo de algún evento
cardiovascular oscilaba entre 25% y 40%. Recientemente con la detección precoz de los
factores de riesgo cardiovascular, los nuevos métodos para su ponderación y especialmente la
“agresividad” de su tratamiento médico se ha disminuido el riesgo residual, alcanzando cifras
tan bajas como 35% en algunas poblaciones. Es decir la reducción del riesgo cardiovascular
lograda en el final del siglo pasado en promedio 25%, ha llegado a ser en un decenio tan alta
como de 65%. Aún más allá y en un afán de optimizar al máximo la capacidad de predecir,
prevenir y tratar el riesgo cardiovascular y en consecuencia los eventos cardiovasculares, se han
propuesto nuevos métodos que revisaremos en este apartado.
Como ya se refirió con anterioridad, los métodos tradicionales están fundados en
el análisis multifactorial de los factores de riesgo “clásicos”, mientras que los nuevos métodos
se sustentan en la selección y agregación de las variables que en su esencia representan alguna
manifestación clínica, bioquímica o de imagen del estado de activación, disfunción y lesión
endotelio-vascular y/o de aterosclerosis subclínica. Antes de revisar los diferentes métodos de
80
predicción del riesgo cardiovascular, es de gran importancia resaltar que en un escenario como el
consultorio médico, se han de tener en cuenta las siguientes tres preguntas antes del cálculo del
riesgo cardiovascular.
Es importante conocer el RCV de un individuo. Independientemente de su
condición clínica y/o motivo de consulta médica, considerando que la primera posibilidad de
enfermedad y/o muerte en cualquier individuo adulto es la secundaria a patología cardiovascular,
la respuesta es afirmativa. La edad aceptada para una primera estratificación del riesgo
cardiovascular son los 35 años en hombres y los 45 años en mujeres. Esta propuesta es
conservadora, existiendo grupos de investigadores que proponen la primera estratificación en
hombres a los 25 años y en mujeres a los 35 años de edad.
El individuo tiene una enfermedad cardiovascular conocida y/o síntomas o
signos cardiovasculares. Si la respuesta es sí, automáticamente es un sujeto de riesgo alto con
una probabilidad estadística superior al 2% anual de un nuevo evento y/o muerte cardiovascular.
En este escenario más allá de estratificar, importa tratar “agresivamente” los factores de riesgo
cardiovascular modificables y la enfermedad cardiovascular “per se” de acuerdo a las guías
terapéuticas vigentes.
El individuo no tiene conocimiento de una enfermedad cardiovascular y está
asintomático y asignológico. En este subgrupo de individuos, la estratificación del riesgo
cardiovascular es donde tiene su mayor importancia e impacto. Una vez calculado el riesgo
cardiovascular surgen varias opciones.
. El riesgo cardiovascular es bajo -≤ 0.5% anual-. Generalmente no se requiere
ningún otro estudio, una evaluación anual y un estilo sano de vida son suficientes.
. El riesgo cardiovascular es intermedio ->0.5 a 2.0% anual-. La realización de
biomarcadores y/o bioimágenes, principalmente si el riesgo está entre 10% y 20%, nos permitirá
afinar el cálculo existiendo una posibilidad entre 15% y 20% de una reclasificación “hacia arriba”
del individuo con la correspondiente modificación “hacia abajo” de las metas terapéuticas.
. El riesgo cardiovascular es alto ->2.0% anual-. No se requiere ningún otro
estudio como biomarcadores y/o bioimágenes, el foco se dirigirá al tratamiento “agresivo” de los
factores de riesgo cardiovascular. En el tratamiento de los factores de riesgo se dará prioridad a
aquellos factores con una asociación causal, evidencia de beneficio terapéutico y relación
beneficio/costo positiva.
81
Viejos y nuevos métodos de estratificación.

A continuación se revisa el A-B-C de la aplicación del método de Framingham
propuesta por el ATP-III -3er Panel de Tratamiento en Adultos- para el cálculo y tratamiento del
riesgo cardiovascular. En este apartado también se presentan las nuevas propuestas derivadas de
este prototipo.
Framingham Clásico y Framingham General 2008.
Sin negar la relevancia de diversos algoritmos para el cálculo del riesgo cardiovascular,
entre ellos el PROCAM, la guía Británica-Neo Zelanda, el HEARTSCORE, los del Reino Unido,
QRISK y ASSIGN etc., el método Framingham integra la cohorte con mayor seguimiento,
validación y “tecnología” estadística entre todos los métodos existentes y por ello se revisa a
continuación
Framingham Clásico. Basados en modelos de regresión multivariable, los
investigadores del proyecto Framingham, originalmente seleccionaron entre decenas a las
variables que tenían una mayor asociación positiva con la incidencia de un primer evento
cardiovascular coronario -angor pectoris, infarto miocárdico y/o muerte cardiovascular-.
Las variables seleccionadas fueron: Sexo y edad como variables inmutables o no
susceptibles de tratamiento y como variables mutables, por ende susceptibles de tratamiento:
Colesterol total -colesterol-LDL opcional-, colesterol-HDL -relación inversa-, tensión arterial
sistólica y diastólica, diabetes mellitus y tabaquismo. Este esquema de predicción del primer evento
cardiovascular en individuos sin evidencia clínica de enfermedad cardiovascular es el mejor
validado, incluso en la población hispana -previa calibración de acuerdo a la prevalencia de
enfermedad cardiovascular-. Algunos aspectos son importantes para entender la trascendencia de
un sistema de predicción como el aquí analizado.
Este sistema predice un evento clínico, no la magnitud de la aterosclerosis. La
predicción de aterosclerosis es denominada predicción diagnóstica y debe diferenciarse de la
82
Predicción. Aterosclerosis vs Eventos
Framingham
Aterosclerosis o Eventos.
En esta imagen se ilustra como Framingham Diagnóstica Pronóstica
basado en FRCV clásicos se complementa con
bioimágenes que predicen mejor la presencia y
características de la aterosclerosis -predicción Aterosclerosis Eventos clínicos
diagnóstica- y con biomarcadores que predicen
mejor el riesgo de eventos cardiovasculares
-predicción pronóstica-. Al final del día ambos Bioimagen Biomarcador
métodos, biomarcadores o bioimágenes son
complementarios con los FRCV y entre ellos.
predicción pronóstica cuyo objetivo es la predicción de eventos cardiovasculares.

El nivel de riesgo cardiovascular indica la magnitud necesaria en la intervención
sobre los factores de riesgo cardiovascular con el fin de evitar un evento cardiovascular clínico.
En su esencia la estratificación del riesgo cardiovascular está enfocada al tratamiento óptimo de
los factores de riesgo, no a la indicación de estudios intervencionistas.
El tratamiento y la optimización y/o erradicación de las variables mutables
-colesterol total y/o colesterol-LDL, colesterol-HDL, tensión arterial, glucemia y tabaco- es hoy
por hoy nuestra mejor estrategia para reducir la carga global de enfermedad cardiovascular y
brindar una vida más larga y de mayor calidad a los individuos.
El conocimiento de la edad, genero, nivel de colesterol total -colesterol-LDL
opcional-, nivel de colesterol-HDL, nivel de tensión arterial sistólica y diastólica, estatus
glucémico y tabaquismo son las variables que el sistema de Framingham requiere para aplicar el
A, B, C. propuesto por el Autor.
Análisis. El análisis consiste en adquirir el valor de cada factor de riesgo.
Balance. Consiste en cotejar cada factor de riesgo y darle un puntaje de acuerdo a la
tabla de puntuación para el género correspondiente.
Cálculo. En función de la puntuación de cada factor de riesgo se procede al cálculo
de la puntuación total y con ella es posible obtener el riesgo cardiovascular general absoluto a 10
83
años, así como la edad vascular. El primero nos indica las metas terapéuticas para colesterol-LDL,
colesterol-no-HDL -colesterol total – colesterol-HDL, el cual involucra a todas las lipoproteínas
con apo B100- y tensión arterial. Los niveles de colesterol-HDL y triglicéridos no tienen una meta
en función del riesgo cardiovascular, sin embargo existen niveles deseables.
Framingham General 2008. D’Agostino a la cabeza del equipo Framingham publicó
en febrero del 2008, el llamado Framigham General. Este algoritmo permite en hombres y mujeres
entre 30 y 75 años de edad, sin evidencia de enfermedad cardiovascular clínica, calcular la
probabilidad de un primer evento cardiovascular. A diferencia del Framingham Clásico, el cual sólo
permite predecir eventos coronarios, este nuevo sistema permite calcular el riesgo del combinado
de eventos cardiovasculares, incluyendo los siguientes: Arteriales coronarios, arteriales carotideo-
vertebrales, arteriales periféricos e insuficiencia cardiaca. Sin duda este es un gran avance, ya que “al
final del día”, un Médico y su consultante desean saber el riesgo de cualquier evento cardiovascular
mayor, no sólo el de un evento coronario. Las variables que emplea el Framingham General son las
mismas del Framingham Clásico, así como también lo es el A, B, C para su aplicación, con las
siguientes tres ventajas.
En el balance, el Framingham General nos permite definir el porcentaje de riesgo de
los eventos cardiovasculares mayores más importantes, no sólo los arteriales coronarios.
En el cálculo, además del nivel de riesgo absoluto, también es posible calcular la “edad
cardiovascular” de un individuo. Este concepto de “edad cardiovascular” tiene gran implicación en
la sensibilización del consultante ante su nivel de riesgo cardiovascular. En otras palabras,
comentarle a una mujer de 60 años de edad que su riesgo cardiovascular a 10 años es de 10%, puede
ser poco convincente, por el contrario decirle que la edad calculada de su aparato cardiovascular es
de 75 años, cuando su edad cronológica es 15 años menor, definitivamente tiene un mayor impacto
emocional y por lo tanto será más sencillo para el Médico cambiar favorablemente la conducta del
individuo y su aceptación a las indicaciones médicas.
Es factible calcular el riesgo cardiovascular general aproximado en bases clínicas sin
parámetros de laboratorio. Esta última aproximación al cálculo del riesgo cardiovascular no se
recomienda de rutina, sin embargo puede ser útil en algunos escenarios médicos.
En el apéndice A se presentan varios ejemplos de cómo aplicar la técnica A-B-C para la
estratificación y tratamiento del riesgo cardiovascular, basado en el Framingham General 2008.
Esta práctica eminentemente clínica da racional y eficiencia a nuestro quehacer médico cotidiano.
84
Factor de riesgo A: Análisis B: Balance C: Cálculo

Sexo-Edad Mujer-61 años 09
Colesterol 180 mg/dl 01
HDL 47 mg/dl 00
TAS no Tx. 124 mmHg 00
El A,B,C del Framingham. TAS Tx. --- 00
En esta imagen se ilustran los tres pasos para la Tabaco Si 03
aplicación del Framingham: A: Análisis de las 6
variables o FRCV; B: Balance o asignación de DM No 00
puntaje a cada variable y C: Cálculo de puntuación Puntuación 13 puntos
total, riesgo absoluto y edad cardiovascular. Una Riesgo absoluto 10% a 10 años
tarea que no requiere más de 5 minutos y que
Edad vascular 73 años
modifica la perspectiva vital de cualquier individuo.
Riesgo cardiovascular a largo plazo. Partiendo del concepto de que 10 años no es

una vida y que especialmente en hombres entre 35 y 50 años o mujeres entre 45 y 60 años, el riesgo
calculado a 10 años frecuentemente luce bajo o insignificante ante los ojos del consultante, se han
propuesto dos nuevas visiones para minimizar esta situación de “miopía” no sólo del individuo en
riesgo cardiovascular, frecuentemente también del Médico.
Cálculo a los 50 años de edad. Esta propuesta publicada en el 2006 por Donald
Lloyd-Jones denominada “riesgo de por vida” consideró cuatro factores de riesgo cardiovascular
clásicos: Tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, colesterol total y tabaquismo. No se
incluyó a la DM por considerarse un factor de mal pronóstico a plazo intermedio. Este método
evaluó individuos quienes a los 50 años de edad permanecían sin evidencia de enfermedad
cardiovascular clínica. El perfil de riesgo cardiovascular estimado a los 50 años fue correlacionado
con la probabilidad de sobrevivir libre de eventos cardiovasculares hasta los 95 años. Así, un
individuo con un perfil ideal a los 50 años, caracterizado por tensión arterial sistólica <120 mmHg,
diastólica <80 mmHg, colesterol total <180 mg/dl, no fumador y sin DM, tiene una posibilidad
de 95% de llegar a los 95 años de edad libre de algún evento cardiovascular, comparada con una
85
posibilidad de sólo 31% en un individuo que tiene 2 o más factores presentes o en descontrol,
caracterizados por tensión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o diastólica ≥ 100 mmHg virgen a
tratamiento o tratada, colesterol total ≥240 mg/dl virgen a tratamiento o tratado y fumador. Los
perfiles intermedios tienen incrementos proporcionales en el riesgo de un evento cardiovascular
a partir de los 50 años.
Bajo Bajo Alto Alto Alto
Factor de riesgo Óptimos =>11 Subóptimos =>11 Alto =>11 Alto =>22 Alto 50 años, premio o castigo.
TA S/D mmHg <120/80 120-139/80-89 140-159/90-99 =160/=100*
>160/>100 =160/=100*
>160/>100 En esta imagen se ilustra la propuesta de Lloyd-Jones. Con el
Colesterol mg <180 180-199 200-239 =240*
>240* =240*
>240* conocimiento de 4 FRCV a los 50 años, es posible predecir
la probabilidad de un evento cardiovascular en los siguientes
Tabaquismo No No No Si Si
45 años. El haber llegado a los 50 años en nivel óptimo de
RLP. Hombre 05% 36% 46% 50% 69% los 4 FRCV y sin DM, representa un premio, no así el haber
RLP. Mujer llegado con DM o los 4 FRCV presentes y en grave
08% 27% 39% 39% 50% descontrol.
El mensaje de esta visión es que el nivel de riesgo cardiovascular a los 50 años implica
un premio o un costo a pagar en el mediano y largo plazo. Por lo tanto el cálculo de “riesgo de por
vida”, permite plantear a cualquier individuo la necesidad de la detección y corrección de los
factores de riesgo cardiovascular lo más precoz posible, mucho antes de los 50 años de edad, con
el objetivo de tener una buena perspectiva cardiovascular en la edad adulta y en la vejez.
Cálculo a 30 años. Michael Pencina como primer autor, publicó en el 2009 el
método para el cálculo del riesgo cardiovascular a 30 años. El sentido de esta visión, también está
enfocado a predecir el riesgo cardiovascular a largo plazo. La población estudiada fueron
individuos entre 20 y 60 años de edad sin historia de enfermedad cardiovascular clínica. Las
variables analizadas fueron las clásicas de Framingham: Edad, sexo, tensión arterial sistólica
virgen a tratamiento o en tratamiento, colesterol total, colesterol-HDL, tabaquismo y DM.
También se incluyó el índice de masa corporal como un marcador de adiposidad (disponible en
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.108.816694/DC1)
. Próximamente en www.framinghamheartstudy.org. Las conclusiones más importantes de
esta publicación son las siguientes:
A mayor número de factores de riesgo cardiovascular, mayor probabilidad de un
evento cardiovascular a 10 años. Este poder predictivo de la probabilidad de un evento
cardiovascular se conserva al proyectarlo a 30 años.
86
A menor edad y mayor número de factores de riesgo cardiovascular, mayor

amplificación en la probabilidad de un evento cardiovascular en la proyección de 10 a 30 años de
sobrevida. Es decir un joven de 25 años de edad con múltiples factores de riesgo cardiovascular,
tiene un riesgo cardiovascular calculado a 10 años de 5%, sin embargo proyectado a 30 años,
cuando tenga 55 años su riesgo será de 40%, una amplificación del 800%. Es deseable que el
cálculo del riesgo cardiovascular y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular sea lo
más temprano posible. Se ha propuesto que la estratificación y en su caso el tratamiento
preventivo inicien a partir de los 25 años de edad.
El índice de masa corporal tiene valor únicamente como una variable integrada al
resto de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, aislado su poder predictor es pobre. Es
posible calcular el riesgo cardiovascular en ausencia de parámetros de laboratorio. Esta conducta
al igual que lo propuso D’Agostino es factible, aunque no ideal.
Riesgo estimado a 10 años

0.9 Riesgo estimado a 30 años
% estimado de riesgo de ECV

0.8
0.7
0.6
0.5
10 años no es una vida. 0.4
En esta imagen se ilustra la propuesta de Pencina. 0.3
Este epidemiólogo propone predecir el riesgo a 0.2
mediano -10 años- y largo -30 años- plazo. Este 0.1
método es especialmente útil en individuos hombres 0.0
de 35 a 50 años o mujeres entre 45 a 60 años, en No Si Si Si Si Dislipidemia
quienes el riesgo a 10 años puede lucir poco No No Si Si Si Hipertensión
significativo y no modifica conductas. Esta tabla No No No Si Si Tabaquismo
ejemplifica el método en un hombre de 45 años. No No No No Si Diabetes
Método de Reynolds-Ridker.
El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el Dr. Paul Ridker y con el
patrocinio de la Fundación Donald W. Reynolds y el NHLBI, propuso la incorporación de la PCR
de alta sensibilidad y la historia familiar de eventos cardiovasculares tempranos, para optimizar la
87
valoración del riesgo cardiovascular en población sin evidencia de enfermedad cardiovascular

clínica y/o DM. El denominado índice de Reynolds fue validado originalmente en población
femenina y en noviembre del 2008 apareció publicada su validación en población masculina.
Como ya se ha revisado, evidencias sólidas han confirmado que un valor de PCR >3 mg/lt, de 1-3
mg/lt y <1 mg/lt, confieren de manera significativa e independiente un riesgo cardiovascular alto,
intermedio y promedio respectivamente (disponible en www.reynoldsriskscore.org).
Ridker integrando el valor de PCR y la historia familiar de eventos cardiovasculares
antes de los 60 años en familiares de primer orden con los factores de riesgo cardiovascular
“clásicos”, demostró que es factible reclasificar entre 15% y 25% de individuos a un subgrupo de
riesgo diferente. Sin entrar en detalles estadísticos sin trascendencia clínica, el método de Reynolds
es especialmente útil en los individuos que por el método de Framingham tienen una probabilidad
de un evento cardiovascular entre 5% y 10% -riesgo bajo- y entre 10% y 20% -riesgo intermedio-.
En el primer subgrupo, 9% son reclasificados hacia el subgrupo de riesgo intermedio y del
subgrupo de riesgo intermedio, 8% son reclasificados hacia el subgrupo de riesgo alto. Esta
reclasificación “hacia arriba” de 17% de una población tiene implicaciones terapéuticas ya que el
umbral terapéutico para colesterol-LDL, colesterol no-HDL y presión arterial se modifican “hacia
abajo” con la reclasificación, es decir se hacen más estrictos.
Un aspecto importante de la reclasificación es la reclasificación “hacia abajo”, es decir
reclasificar a individuos del subgrupo de riesgo alto hacia un riesgo intermedio o del subgrupo de
riesgo intermedio hacia un riesgo bajo. Esta reclasificación al contrario de la reclasificación -hacia
arriba- implica un riesgo potencial, ya que al “bajar” a un individuo hacia un subgrupo de riesgo
más bajo su meta terapéutica se eleva, es decir se hace menos estricta. El principal cuestionamiento
a la adopción de esta conducta es que al incrementar el umbral terapéutico a valores menos
estrictos, el individuo podría quedar desprotegido a largo plazo, especialmente porque el
seguimiento de pocos años en el que se fundamentan los nuevos métodos -por ejemplo 7 años
para Reynolds-, no es comparable con el seguimiento de varios decenios de métodos como
Framingham. En base a lo anterior, en la clínica no se recomienda adoptar la conducta de
reclasificar “hacia abajo”.
En la reclasificación “hacia arriba” no existe dicho riesgo, ya que en esta conducta el
incremento en la exigencia terapéutica es congruente con la tendencia actual de establecer niveles
“meta” más estrictos o fisiológicos para todos los factores de riesgo cardiovascular modificables.
88
Hombre
Framingham
Reclasificar “hacia arriba-abajo”. Riesgo <5% Riesgo 5-<10% Riesgo 10- 20% Riesgo >20%
En esta imagen se ilustra como el método Reynolds-
Ridker permite reclasificar hacia arriba -flechas
rojas- pero también hacia abajo -fechas azules-. La PCR + historia familiar de IAM antes de los 60 años
reclasificación hacia arriba del 11.4% de hombres en
riesgo <5% hacia un riesgo entre 5% y 10% es
irrelevante ya que no se modifica el umbral 11.4% 11.9%
terapéutico y la reclasificación hacia abajo tiene 08.0%
serios cuestionamientos para su aplicación en la 11.4% 15.1%
clínica -ver texto-. 09.2%
Método de Laval-Després.
El grupo del Instituto de Corazón de Quebec, encabezado por el Dr. Jean Pierre
Després, ha propuesto la incorporación de la adiposidad central o visceral, en su expresión de
cintura abdominal >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres ->90 cm y >84 cm en latinos-, para
una mejor valoración del riesgo cardiovascular. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de
adiposidad central más triglicéridos >150 mg/dl o “cintura hipertrigliceridémica”, es un binomio
clínico, sencillo, económico y con un alto valor predictor para inferir la existencia de un riesgo
cardiovascular incrementado por factores metabólicos no considerados dentro de los “clásicos”.
En su propuesta el grupo de Quebec conserva el resto de los factores de riesgo
cardiovascular “clásicos”: Colesterol total y/o colesterol-LDL, reducción de colesterol-HDL,
hipertensión arterial, DM, edad, sexo masculino y tabaquismo, dejando incluso cabida a otros
factores de riesgo cardiovascular en validación. Esta propuesta brinda al clínico una buena
89
herramienta para la predicción de eventos cardiovasculares. Efectivamente la coexistencia de

adiposidad central más triglicéridos >150 mg, es un signo dual, sensible y específico para intuir que
la adiposidad visceral ha condicionado metainflamación, resistencia a la insulina, disfunción
endotelial y metabólica, y por tanto un riesgo cardiovascular mayor al calculado tradicionalmente
(disponible en www.cardiometabolic-risk.org).
En este contexto, la “cintura-hipertrigliceridémica”, cuando se acompaña de otros
factores de riesgo cardiovascular “clásicos”, indicará una probabilidad de un evento cardiovascular
mayor a la calculada sólo por estos últimos -subir un nivel-. La propuesta de Després, quizá fue la
primera propuesta formal para integrar en uno, dos conceptos hasta hace poco tiempo separados e
incluso antagónicos, es decir el método de Framingham y la clasificación de SxM. Actualmente
está fuera de toda controversia el que ambos conceptos se vinculan sinérgicamente.
Identificación de alto riesgo cardiovascular a corto plazo.
Incorporado a la búsqueda de un enfoque “personalizado” en la evaluación,
estratificación y tratamiento del riesgo cardiovascular, el Instituto de Corazón, Pulmón y Sangre de
Estados Unidos ha planteado la necesidad de integrar un algoritmo que permita identificar a los
individuos con alto riesgo de sufrir un síndrome isquémico coronario agudo y/o muerte súbita en
un periodo de 1 año. Este enfoque de corto plazo se considera complementario, no competitivo
con los sistemas de predicción a largo plazo. El principal objetivo de esta propuesta es identificar a
individuos clínicamente sanos con un alto riesgo cardiovascular a corto plazo. Este algoritmo
también pretende identificar a los individuos con enfermedad cardiovascular clínica estable con
alto riesgo cardiovascular a corto plazo. En ambos la detección de un perfil de alto riesgo a corto
plazo justificaría un tratamiento intensivo, el cual nunca podría implementarse en una situación de
desconocimiento del riesgo. Se reconoce que en la arena de los síndromes isquémicos coronarios
agudos, existen varios algoritmos -TIMI, GRACE etc.-, diseñados para identificar individuos de
riesgo bajo, intermedio y alto en los 30 días siguientes al evento cardiovascular. Esta estratificación
del riesgo cardiovascular a corto plazo en el individuo con SICA ha permitido diseñar estrategias
terapéuticas “ad hoc” para cada subgrupo, por ejemplo intervención coronaria precoz sustentada
con terapia farmacológica intensiva antitrombótica, estabilizadora de placa y cardioprotectora en
los subgrupos de riesgo alto. En forma similar se propone la clasificación de acuerdo al nivel de
riesgo en individuos clínicamente sanos y/o estables. Las herramientas para diseñar este algoritmo
están en evaluación y pueden dividirse como se presenta en el siguiente esquema.
90
Identificación de alto riesgo a corto plazo

1.- Factores de riesgo cardiovascular “clásicos”.
Asintomático y alto riesgo a 1 año. 2.- Biomarcadores de activación endotelial -inflamación-.
En esta tabla se enuncia el panel de marcadores que el
NHLBI está explorando para definir un algoritmo que 3.- Biomarcadores de disfunción endotelial.
permita identificar con elevada certeza a individuos sin 4.- Biomarcadores de vulnerabilidad.
historia de o con enfermedad aterosclerosa estable y con alto
riesgo en el corto plazo que significa el siguiente año a la 5.- Bioimágenes.
evaluación. Estas iniciativas que incluyen a los ya conocidos y 6.- Genotipo y proteotipo.
a nuevos marcadores genómicos, proteómicos y ambientales-
psicosociales será la nueva era en la evaluación del riesgo. 7.- Indicadores ambientales y psicosociales
Factores de riesgo cardiovascular “clásicos”. Las variables empleadas en los

algoritmos de predicción de largo plazo, son factores que predisponen -herencia, edad y genero- o
provocan -hipercolesterolemia, hipertensión arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.- activación,
disfunción y lesión endotelio-vascular en forma crónica, por ende tienen poca aplicación en este
enfoque de corto plazo. Ya se refirió que el estudio MONICA-MORGAN, analizó 30 variables y
encontró que el triple marcador PCR-BNP-TnI es una triada de dos biomarcadores y una firma
serológica capaz de incrementar el poder de predicción de eventos cardiovasculares.
Biomarcadores de activación endotelial -inflamación-. En el entendimiento de
que la activación endotelial durante el proceso inflamatorio sea o no causado por factores de
riesgo cardiovascular, activa la producción endotelial de moléculas con efecto autócrino,
parácrino y endócrino, resulta lógico que la cuantificación de cualquiera de ellas tendrá una
correlación directa con el grado de activación endotelial. De todas las moléculas que caracterizan
el estado de activación-disfunción endotelial, las moléculas de adhesión celular incluyendo
selectinas -P-selectina, L-selectina-, inmunoglobulinas -ICAM1-2, VCAM1, PECAM1-,
integrinas -VLA1-2-3-4-5-6, LFA1, Mac1, P150/95, GP IIb/IIIa, VNR- y las citoquinas MCP1 y
MCSF han sido las más estudiadas. Sin embargo la compleja metodología para su medición, la
falta de estandarización de los métodos de cuantificación y especialmente la incipiente correlación
clínica como variables pronósticas de enfermedad cardiovascular a corto plazo, hacen de ellas un
método de utilidad clínica por ahora limitado.
91
Biomarcadores de disfunción endotelial. En el apartado de fisiología se

agruparon los indicadores de disfunción endotelial de acuerdo a la función comprometida. Este
mismo enfoque ha sido propuesto para buscar nuevos factores de predicción de eventos
cardiovasculares a corto plazo. Así la microalbuminuria; la alteración en la reserva vasodilatadora
coronaria y/o periférica; el desbalance entre los mediadores de agregación plaquetaria,
coagulación y fibrinolisis productores de un estado protrombogénico; la reducción de células
endoteliales progenitoras y/o el incremento de microparticulas endoteliales de diversa índole
molecular y los indicadores de neovascularización arterial son entre otros, factores en amplia
investigación como predictores de eventos cardiovasculares a corto plazo.
Biomarcadores de vulnerabilidad. El concepto de vulnerabilidad se ha ampliado
de ser un concepto centrado a una placa aterosclerosa hacia un concepto de vulnerabilidad
sistémica que incluye la carga global, tipo y localización de placas aterosclerosas; su proclividad
para la ruptura-trombosis y la capacidad de autotrombolisis, así como las “firmas serológicas” de
los eventos “microtrombogénicos” causantes de daño orgánico subclínico.
Así mismo el estudio de la vulnerabilidad o susceptibilidad miocárdica ha tomado un
auge importante. Los indicadores de susceptibilidad eléctrica, metabólica, mecánica,
inmunológica y microcirculatoria, son entre otros campos de amplia investigación.
Bioimágenes. La evaluación de las arterias coronarias por métodos no invasivos
como la angiotomografía computada y la detección de su consecuencia hemodinámica, la
isquemia miocárdica por ergometría convencional, gamagrafía, ecocardiografía, tomografía por
emisión de positrones etc., se han empleado para valorar la existencia y repercusión de la
aterosclerosis. Sin embargo ninguno de ambos enfoques tiene un valor pronóstico a corto plazo
ya que 70% de los síndromes isquémicos coronarios agudos se generan de placas aterosclerosas
no obstructivas. El estudio por imagen de la arquitectura y composición de las placas
aterosclerosas, incluyendo el contenido de células inflamatorias promete mejorar el poder
predictor a corto plazo de los métodos de imagen, siendo los métodos de mayor investigación la
resonancia magnética y la microscopía de doble fotón.
Genómica y proteómica. El estudio de los genes -genoma- y los genotipos, al igual
que el de los proteotipos, en la predicción del riesgo cardiovascular parece aún remoto, sin
embargo es el campo en mayor investigación en esta arena. Hasta hoy sólo algunas variantes
92
Gen Genoma Genotipo

Genotipo, Proteotipo y Fenotipo.
En esta gráfica se esquematiza como la expresión
de un gen a través del transcriptoma -RNA de
Transcriptoma Fenotipo Molecular
transcripción- determina la síntesis de una proteína.
El conjunto de genes perfila el genoma y este al
genotipo, al igual que el conjunto de proteínas al
proteoma y este al proteotipo. Ambos genotipo y Proteína Proteoma Proteotipo
proteotipo definen el fenotipo molecular en
condiciones de salud y enfermedad.
genómicas mendelianas de alta penetrancia se han asociado con dislipidemias aterogénicas y

síndromes electrofisiológicos de QT largo, QT corto y síndrome de Brugada. Otra variante
genética asociada a un riesgo cardiovascular alto es el cromosoma-locus 9p21. La presencia de
alguna de estas variantes genéticas condiciona un incremento del riesgo cardiovascular, el cual es
interdependiente de factores individuales y ambientales, por ello la expresión del gen en relación
al medio ambiente -epigenómica- es una forma integrada de enfocar la genómica.
La proteómica complementa a la genómica, ya que un gen determina un molde de
transcripción -transcriptoma- el cual a su vez dará origen a una proteína que en su conjunto
-proteoma- modelan un perfil proteómico y un fenotipo molecular. El estudio del componente
proteico de una célula, tejido o fluido tiene entre otros, el potencial de identificar biomarcadores
específicos por métodos directos o indirectos, ejemplos de ello son la caracterización de la
proteína ST2 como un marcador de estrés biomecánico complementario del BNP como
predictor de muerte cardiovascular e insuficiencia cardiaca en pacientes con infarto cardiaco y
elevación ST; de la proteína precursora de trombos como un marcador de mal pronóstico en
individuos con síndromes isquémicos agudos y de la lipoprotein fosfolipasa A2 como marcador
de mal pronóstico en individuos con síndromes isquémicos estables.
Indicadores ambientales y psicosociales. Factores ambientales como estímulos
externos -contaminación ambiental-; comportamientos individuales -consumo de cocaína-, o
bien reacciones emocionales -ira o ansiedad extremas-, son disparadores de eventos
cardiovasculares en el corto plazo. También lo son los trastornos del ánimo, la deprivación social
y la depauperación económica, entre otros.
93
Integrando un algoritmo clínico para adultos.

Si bien existe una tendencia a considerar complejo el cálculo del riesgo cardiovascular
con los métodos aquí analizados, esa tendencia debe disuadirse. En este sentido aplica a la
perfección la conocida como Ley de Stamm, la cual menciona que “la aptitud humana para la
ineptitud, hace que cualquier logro humano sea considerado un milagro”. Tal parece que por la
Ley de Stamm, el cálculo del riesgo cardiovascular en el consultorio es un milagro. El cálculo del
riesgo cardiovascular es la táctica clínica de mayor impacto en un consultorio médico, ella nos
permite establecer las estrategias para cumplir con nuestra meta más importante como Médicos, la
cual consiste en mostrarle a todo individuo una vía para que su vida sea larga y de calidad. El
cálculo del riesgo cardiovascular, es más importante y con menos complejidad que por ejemplo la
toma e interpretación de un electrocardiograma.
La edad es el principal factor de riesgo cardiovascular, un hombre mayor de 45 años o
una mujer mayor de 55 años, aún con presión arterial y colesterol-LDL en nivel óptimo y en
ausencia de tabaquismo o DM tendrá un riesgo cardiovascular calculado superior a 0.5% anual.
Por lo anterior se plantea válido calcular el riesgo cardiovascular en todo individuo al menos con
esa edad. Para algunos expertos como Donald Lloyd-Jones, el riesgo cardiovascular
verdaderamente bajo se considera a aquel ≤ 5% a 10 años por lo cual el riesgo intermedio,
previamente considerado como aquel de 10% a ≤ 20%, ahora incluye al riesgo intermedio-bajo
como aquel >5% y <10% y conserva el intermedio con 10% a ≤20% de riesgo a 10 años. En este
grupo de riesgo cardiovascular ->5% a ≤ 20%- y no en otro, tiene valor la reclasificación
basada en biomarcadores como la PCR y/o bioimágenes como el índice de calcio
coronario. En este rubro la angiotomografía aún es un método en investigación hacia su
validación y no se considera indicado como método de tamiz, amén de que sólo el multidetector de
64 cortes se propone como valido para este fin. El riesgo alto será aquel >2.0% anual y en él no se
requiere realizar algún otro biomarcador y/o bioimagen, se requiere una intervención “agresiva”
en los factores de riesgo cardiovascular presentes y prevención de aquellos potenciales.
94
Hombre-Mujer
Framingham
Selecciona uno pero aplícalo. Riesgo <10% Riesgo 10- 20% Riesgo >20%
En esta gráfica se esquematiza el método propuesto por
el ATP-III basado en Framigham para la estratificación
del riesgo. Sin duda es el más sencillo. En él, sólo el
PCR >2
subgrupo de riesgo entre 10% y 20% es candidato ICC >400
-evidencia IIb- para la realización de biomarcadores
como la PCR o bioimágenes como el ICC en vías a una Reclasificado
reclasificación hacia arriba.
Hombre-Mujer
Framingham
Riesgo <5% Riesgo 5-<10% Riesgo 10- 20% Riesgo >20%
Selecciona uno pero aplícalo.

En esta gráfica se esquematiza el método propuesto por
PCR >2
Donald-Lloyd-Jones y adoptado por Reynolds-Ridker. La ICC >400
subdivisión del subgrupo de riesgo bajo e uno -<5%-
verdaderamente bajo y otro -5-10- como riesgo bajo-alto Reclasificado
o intermedio-bajo, realmente complica la toma de
decisiones. Sin embargo es importante su conocimiento
para entender mejor las propuestas de métodos como Reclasificado
Reynolds-Ridker.
95

El cálculo del riesgo cardiovascular es sólo una táctica que lleva implícita la
implementación de una estrategia hacia una meta, la meta es incrementar los años y la calidad de
vida de cualquier individuo, y la estrategia es el logro de metas terapéuticas. Considerando a la
herencia, el género y la edad como variables no modificables, el ideal en este sentido sería que
todo individuo tuviera el nivel óptimo de las variables modificables de riesgo cardiovascular más
importantes: Colesterol total <180 mg/dl, tensión arterial sistólica y diastólica <120 mmHg y
<80 mmHg respectivamente y HbA1c <6.5% en orden de impacto aterogénico y beneficio
terapéutico. Dado que este perfil ideal es escaso en la población adulta, se ha establecido un nivel
mínimo deseable para cada variable en función del riesgo cardiovascular estimado para un
individuo.
La aplicación individual de este concepto poblacional de meta terapéutica tiene
cierta artificialidad, especialmente vinculada a su asociación con el análisis de costo/eficiencia.
En otras palabras, las metas se establecen en función del cociente entre el costo del
tratamiento/el costo e incidencia del evento cardiovascular potencialmente evitado.
Una estrategia terapéutica o el logro de una meta será costo/eficiente en la medida
que el costo del tratamiento sea menor. Considerando lo anterior es oportuno mencionar que las
metas para lípidos se establecieron cuando las estatinas no eran genéricas y por lo tanto tenían un
costo “alto”. Así la meta para el colesterol-LDL en un análisis de costo/eficiencia se estableció en
<160 mg/dl para la población de riesgo cardiovascular bajo. Esta decisión estuvo vinculada a la
ínfima incidencia de eventos cardiovasculares en esta población y al alto costo que tendría tratar a
todos los individuos en riesgo bajo con estatinas “caras”, estableciendo, por ejemplo una meta
<130 mg/dl. Sin embargo, que pasaría si una estatina eficaz y segura fuera gratis, obviamente el
análisis de costo/eficiencia permitiría reducir el nivel de la meta de colesterol-LDL hacia valores
fisiológicos y/o terapeuticamente deseables independientemente del nivel de riesgo
cardiovascular. Dicho lo anterior, a continuación se revisan las guias de metas lipídicas.
96
Hombre-Mujer
Framingham
Metas en lípidos.
En esta gráfica se presentan las metas aún aceptadas
para LDL, no-HDL y HDL de acuerdo al nivel de
riesgo cardiovascular. El advenimiento de nuevas Riesgo <5% Riesgo 5-<10% Riesgo 10-<20% Riesgo >20%
evidencias y de estatinas de bajo costo y alta
eficiencia -vg atorvastatina genérica-, sin duda
orientarán a proponer y adoptar metas “hacia abajo” LDL <160mg LDL <130mg LDL <100mg
especialmente para el colesterol LDL,
probablemente <70, <100 y <130mg/dl para el no-HDL <190mg no-HDL <160mg no-HDL <130mg
riesgo alto, intermedio y bajo respectivamente.
HDL >50->40mg HDL >50 ->40mg HDL >50 ->40mg
Hasta hoy los objetivos del tratamiento de los trastornos en los lípidos sanguíneos
son los siguientes:
Meta primaria: Existe consenso de que la reducción del colesterol-LDL dado el roll
etiopatogénico de esta molécula, debe ser la estrategia primaria del tratamiento. Los niveles a
alcanzar, hasta ahora están determinados por el perfil de riesgo cardiovascular “clásico”: <160
mg/dl en riesgo bajo; <130 mg/dl en riesgo intermedio; <100 mg/dl en riesgo alto y <70 mg/dl
en riesgo máximo. Sin embargo como ha sido mencionado, existe una tendencia hacia el
consenso de considerar un nivel de colesterol-LDL <100 mg%, como el nivel deseable en todos
los individuos. Ver siguiente apartado en relación a las propuestas del Autor.
Metas secundarias: Triglicéridos o colesterol-no-HDL. Para la escuela europea,
los triglicéridos <150 mg/dl son la segunda meta terapéutica. Para la norteamericana lo es el
colesterol no-HDL -colesterol total – colesterol-HDL = colesterol-no-HDL-, siendo la
recomendación medirlo cuando el valor de triglicéridos es >200 mg/dl y la meta aquella definida
para el colesterol-LDL + 30. Para fines clínicos y sin entrar en controversia, ambos parámetros,
triglicéridos o colesterol-no-HDL representan la misma condición proaterogénica.
97
Las LDL como ya ha sido revisado en la parte 2 contienen sólo colesterol, sin
embargo puesto que las otras fracciones del colesterol no-HDL, es decir las VLDL y las IDL
transportan colesterol y triglicéridos, es lógico suponer que un nivel arriba de 200 mg/dl de
triglicéridos transportados esencialmente en las VLDL e IDL, implica también un exceso de
colesterol transportado en las mismas lipoproteínas no-HDL. Por esta razón, una cifra alta de
triglicéridos es un espejo de un exceso de VLDL e IDL y por ende de colesterol susceptible de
participar en el proceso aterogénico.
El incremento terapéutico del nivel de HDL es la estrategia más controversial. Si
bien en bases epidemiológicas un nivel alto de colesterol-HDL lleva implícita una menor
incidencia de enfermedad cardiovascular, la evidencia sobre el beneficio de incrementar
farmacológicamente el colesterol-HDL aún es inconsistente. Esta aseveración tiene su ejemplo
más reciente y paradójico en los resultados de los estudios de fase III con un inhibidor de la
CEPT capaz de incrementar la cifra basal de colesterol-HDL más de 50%. Este programa fue
interrumpido por un incremento en la morbimortalidad cardiovascular.
Lo anterior en conjunto con la pobre disponibilidad de fármacos bien tolerados,
impone una limitación terapéutica para este rubro. Para el colesterol-HDL el valor deseable es
>40 mg/dl en hombres y >50 mg/dl en mujeres, siendo el óptimo epidemiológico en ambos
sexos un valor >60 mg/dl. Dichas cifras fueron derivadas de estudios epidemiológicos que
mostraron que el primer valor se asociaba a neutralidad y el segundo a reducción significativa en
la incidencia de eventos cardiovasculares. Finalmente vale la pena referir en este párrafo que quizá
la calidad funcional de las HDL sea más importante que su cantidad.
98
Propuesta del Autor hacia el ATP-IV.
Considerando lo revisado en este Atlas, especialmente las apreciaciones introductorias, el
contenido de este apartado y los recientes reportes de los estudios ARIC, CARDYA y MESA, los cuales
han mostrado que en individuos menores de 50 años de edad, la prevalencia de aterosclerosis subclínica
es significativamente mayor en individuos con bajo riesgo a corto plazo, pero con alto riesgo a largo
plazo, comparado con el de los individuos con bajo riesgo a corto y largo plazo, se hace inevitable
plantear la necesidad de incorporar al cálculo del riesgo a 10 años, el cálculo del riesgo cardiovascular a
largo plazo. Estas propuestas, si bien requerirán validación prospectiva, son coherentes con los
conceptos analizados a lo largo de este Atlas y llevan de la mano nuevas propuestas terapéutico-
preventivas. Así en la página siguiente se hacen 2 planteamientos del Autor, el primero sobre la
estratificación del riesgo cardiovascular incorporando la predicción del riesgo a largo plazo y el empleo
de biomarcadores y bioimágenes. El segundo, consecuencia obligada del previo, el planteamiento de
nuevos umbrales terapéuticos “ideales” en función del riesgo cardiovascular “integrado”. Cualquier
estratificación del riesgo es intrascendente si no se acompaña de una acción terapéutico-
preventiva.
El primer algoritmo parte de la estratificación basada en el Framingham 2008. Los
individuos con un riesgo a 10 años menor de 10% -generalmente menores de 50 años de edad y con 0 o 1
factor de riesgo- son candidatos al cálculo de riesgo a largo plazo propuesto por Pencina -ver atrás-. Si el
riesgo a 30 años también resulta óptimo o promedio, se propone la adopción de la meta de colesterol
LDL <130mg/dl. Si el riesgo a largo plazo resulta alto ->promedio-, el individuo se reclasificaría como
un individuo de riesgo intermedio, candidato a la realización de biomarcadores y/o bioimágenes. Un
resultado negativo de ambos nos permite proponer una meta de colesterol LDL <100mg/dl, un
resultado positivo de ellos nos plantearía su reclasificación hacia un grupo de riesgo alto con una meta de
colesterol LDL <70mg/dl. En los grupos de riesgo intermedio y alto a 10 años no es necesario el cálculo
del riesgo a largo plazo y las metas terapéuticas serían también las planteadas en la siguiente página.
99
Hombre-Mujer
Framingham
Propuesta del Autor hacia ATP-IV.
En esta gráfica se presenta la propuesta de
Riesgo <10% Riesgo 10%-20% Riesgo >20% estratificación con la integración del cálculo de
riesgo a 30 años en el subgrupo de riesgo bajo a
10 años. Aquel individuo con riesgo bajo a 10
Riesgo a 2< PCR >2
años pero con alto riesgo 30 años, se reclasificaría
30 años 400< ICC >400
como de riesgo intermedio y por ende aplicaría la
realización de biomarcadores y/o bioimágenes
Óptimo o Alto Reclasificado hacia su clasificación definitiva.
Normal
Hombre-Mujer
Framingham
Propuesta del Autor hacia ATP-IV.

Riesgo <10% Riesgo 10%-20% Riesgo >20%
En esta gráfica se presenta la propuesta de metas
terapéuticas de colesterol LDL derivada de la
Riesgo a 2< PCR >2 estratificación “integral”: <130mg/dl para el riesgo
30 años 400< ICC >400 bajo a mediano y largo plazo; <100mg/dl para el
riesgo intermedio reclasificado u original con
Óptimo o Alto Reclasificado biomarcadores y/o bioimágenes negativos y
Normal <70mg/dl para el riesgo alto reclasificado u original.
Esta propuesta ameritaría su validación prospectiva
LDL <130mg LDL <100mg LDL <70mg sin embargo es coherente con la propuesta universal
de erradicar a la ECV aterosclerosa.

Referencias 96 a 134
100
Parte 5
Tratamiento del riesgo cardiovascular.
Estatinas, la piedra angular.
Subíndice:
Generalidades.
Efectos sobre colesterol, biomarcadores y bioimágenes.
. Reducción de colesterol.
. Reducción de biomarcadores.
. Ateroregresión.
Efectos sobre eventos clínicos:
. Prevención primaria -CCT 2005, ASCOT-LLA, CARDS, JUPITER-.
. Prevención secundaria en ECV estable -CCT 2005, TNT-.
. Prevención secundaria en SICAs -MIRACL, PROVE-IT-.
. Prevención secundaria en ICP. Programas ARMYDA -5-,
NAPLES -2-, Koreano -2-.
. Prevención secundaria post-enfermedad vascular cerebral.
101
Generalidades.
Los inhibidores de la Hidroxi-Metil-Glutaril-Coenzima-A-Reductasa -I-HMGCoAR-
o estatinas se han convertido en la piedra angular del tratamiento farmacológico orientado a reducir
el riesgo cardiovascular. Basta mencionar por ejemplo que en subgrupos de individuos con riesgo
cardiovascular intermedio y sin enfermedad cardiovascular, las estatinas han disminuido hasta 79%
el riesgo relativo de un primer evento cardiovascular.
Siendo las estatinas el grupo farmacológico que reduce con mayor potencia la
concentración en suero de colesterol LDL, amén de otras acciones no lipídicas o pleiotrópicas, su
eficacia terapéutica no sorprende si recordamos que a través de este Atlas hemos revisado como el
colesterol LDL al modificarse por oxidación se transforma en un epítope que provoca en conjunto
con otros factores de lesión endotelio-vascular una secuencia fisio y anatomopatológica de aterosis,
activación, disfunción y lesión endotelial, aterosclerosis y aterotrombosis.
Así, los I-HMGCoA-R se han convertido en el arma farmacológica más importante
para la reducción del riesgo cardiovascular asociado a aterosclerosis. En este capítulo se revisan las
características farmacológicas más importantes de las estatinas, iniciando con los mecanismos de
acción que explican la reducción de la concentración de colesterol LDL en suero, así como los
efectos no lipídicos o pleiotrópicos. Posteriormente en secuencia se revisa la información sobre la
eficacia de las diferentes estatinas para la reducción de colesterol LDL; las modificaciones en los
biomarcadores de activación y lesión endotelial, así como los cambios en las bioimágenes de
aterosclerosis características del proceso denominado ateroregresión; por último se revisará el
impacto de las estatinas en los denominados “puntos duros” es decir en la incidencia de eventos
cardiovasculares en individuos sin enfermedad cardiovascular -prevención primaria-, en individuos
con enfermedad cardiovascular estable e inestable -prevención secundaria- y finalmente en nuevas
aplicaciones clínicas con énfasis en su papel reductor de las complicaciones peri-intervención
coronaria percutánea en individuos con síndromes coronarios estables e inestables sin y con
elevación del segmento ST.
102
Tratamiento del riesgo cardiovascular. Estatinas
La primera estatina extraída del Penicillum citrinum fue descubierta por el Dr. Akira
Endo en los 70s. Este investigador basado en el conocimiento de la síntesis de colesterol a partir
de Acyl y Acetyl-CoA, demostró que la compactina al competir con la Hidroxi-Metil-Glutaril-
CoA era un inhibidor de la enzima que regula la síntesis de colesterol.
Específicamente las estatinas compiten con la HMGCoA por el sitio catalítico de su
reductasa o HMGCoA-Reductasa -HMGCoA-R-. Esta competencia inhibe el paso metabólico
de HMGCoA hacia mevalonato, molécula precursora de la síntesis de colesterol y otras
moléculas entre las cuales están los isoprenoides, farnesil y geranilpirofosfato.
HMGCoA HMGCoA
Estatinas. Mecanismo de acción. Sitio catalítico HMGCoA-R Estatina HMGCoA-R

En estas imágenes se ilustra a la izquierda la E
síntesis de colesterol e isoprenoides; a la derecha
la inhibición competitiva de la estatina sobre la
HMGCoA-R y el bloqueo en la síntesis de
mevalonato, colesterol e isoprenoides.
Mevalonato
Colesterol
Isoprenoides
Mevalonato
X
Colesterol
Isoprenoides
Hepatocito Hepatocito
El descubrimiento de Endo se complementó y tomó sentido clínico con los estudios

de Goldstein y Brown. Ambos descubrieron al receptor para el colesterol LDL -LDL-R- y
describieron tres conceptos que revolucionaron la Medicina y les hicieron merecedores del
premio Nobel en 1985. Estos conceptos se tratan a continuación.
103
Endocitosis mediada por receptor. El colesterol LDL se interioriza a las células

gracias a la existencia de LDL-R. Estos receptores están insertados en estructuras convexas de la
membrana celular formadas por la proteína clatrina, denominados hoyos de clatrina. Una vez que
el colesterol LDL es captado por el LDL-R, dicha estructura forma un endosoma que migra hacia
el interior celular. Dentro del endosoma, el colesterol es hidrolizado y transportado hacia las
membranas celulares por el mecanismo “Handoff ” recientemente descrito.
Autoregulación del receptor. La concentración baja de colesterol en la membrana
celular, es la señal para la desunión entre el factor de transcripción SREBP -Sterol Regulating
Element Binding Protein- y su proteína ancla o SCAP -SREBP Cleavage Activating Protein-. La
liberación y migración hacia el núcleo del SREBP inicia la síntesis del receptor para colesterol LDL
y la de otras enzimas que participan en la síntesis y metabolismo de colesterol, especialmente la
HMGCoA-R y la ACAT1. De esta forma una concentración baja de colesterol de membrana en el
hepatocito es la señal que regula al alza la síntesis del LDL-R y visceversa. Como se verá más
adelante esta es la “clave fisiológica” que le da a las estatinas su principal mecanismo de acción.
Reciclaje del receptor. El contenido del endosoma es hidrolisado en el interior
celular.. El colesterol es integrado al metabolismo celular para la síntesis de membranas y
hormonas esteroideas. Las apoproteínas son recicladas y el LDL-R es reciclado y/o proteolizado
por la PCSK9. De esta forma al inhibir a la HMGCoA-R, los mecanismos que le permiten a las
estatinas reducir la concentración en suero de colesterol son los siguientes: Reducción de la síntesis
hepática de colesterol y por ende reducción en la síntesis de la lipoproteína VLDL, precursora de
LDL. Reducción en la concentración de colesterol en la membrana del hepatocito e incremento en
la transcripción, síntesis y expresión del LDL-R. Incremento en captación hepática y eliminación
hepatobiliar de colesterol esterificado.
La potencia reductora de colesterol por las estatinas está en relación directa con el
número de enlaces que ellas establezcan con el sitio catalítico de la HMGCoA-R. La atorvastatina
establece 8 enlaces, en tanto la rosuvastatina 9, por lo cual los coeficientes de inhibición de 50% de
la acción enzimática de la HMGCoA-R son de 5.4 y 8.2 nano-moles respectivamente. Dado lo
anterior, la comparación de la eficacia de una estatina contra otra para reducir la concentración de
colesterol en suero, debe basarse en sus dosis bioequivalentes. En términos generales 5mg de
rosuvastatina tienen la misma eficacia que 10mg de atorvastatina y esta relación se conserva
independientemente de la dosis.
104
LDL-R
Estatinas. Mecanismo de acción.
En estas imágenes se ilustra a la derecha una
microfotografía en la cual se aprecia la invaginación HMGCoAR E
membranal u hoyo de clatrina de un hepatocito captando
colesterol LDL marcado con ferritina; a la izquierda se
ilustra gráficamente la sobrexpresión de los LDL-R por
acción de la estatina.
LDL-R
Hepatocito
Hoyo de clatrina con LDL-R

En estas imágenes se ilustra a la derecha una
microfotografía en la cual se aprecia un endosoma
interiorizado en un hepatocito conteniendo moléculas
de colesterol LDL marcado con ferritina; a la izquierda
se ilustra gráficamente la presencia de endosomas. HMGCoAR E Endosomas
Hepatocito
Endosoma
105
Efectos sobre colesterol, biomarcadores y bioimágenes.

Reducción de colesterol. La reducción media de colesterol en suero, está en
función de la estatina y su dosis. Dosis de 10mg de atorvastatina o 5mg de rosuvastatina logran
una reducción media de 35% en la cifra basal de colesterol LDL, en tanto que las dosis
terapéuticas máximas 80mg y 40mg respectivamente, producen una reducción media entre 50% y
55%. Por ejemplo en un individuo con colesterol LDL basal de 150mg/dl, dosis de 10mg y 80mg
de atorvastatina, logran reducciones de 35% y 50%, anticipando una cifra de colesterol LDL
post-tratamiento de 97.5mg/dl y 75mg/dl respectivamente. A partir de la dosis de inicio -10 mg
de atorvastatina o 5 mg de rosuvastatina- cada incremento duplicando la dosis de cualquier
estatina, agrega un 7% de reducción media en la cifra de colesterol LDL. Este efecto es
independiente de la hidro -difusión facilitada por polipéptidos transportadores de aniones
orgánicos o OATP- o lipofilicidad -difusión directa- de la estatina y nos permite plantear desde
un inicio cual será la dosis óptima de una estatina en función del nivel basal de colesterol LDL, la
meta de acuerdo al nivel de riesgo y la brecha terapéutica. Como ejemplo, un individuo con DM2
y colesterol LDL de 150mg/dl con una meta de <100mg de colesterol LDL y una brecha de
50mg/dl, requerirá una dosis de alguna estatina que reduzca entre 30% y 50% el nivel de
colesterol LDL, 40mg de atorvastatina o 20mg de rosuvastatina serían un buena selección.
Dosis equipotentes Rosuvastatina Atorvastatina

05 = 10mg -38.8% -35.5%
10 = 20mg -44.1% -41.4% Estatinas. Eficacia.
20 = 40mg -49.5% -46.2% En esta tabla extraída del estudio VOYAGER se
denota la equivalencia de dosis entre rosuvastatina y
40 = 80mg -54.7% -50.2% atorvastatina.
106
Reducción de biomarcadores. Las estatinas no sólo reducen la concentración de

colesterol en suero. Como se refirió con anterioridad, la inhibición de la síntesis de mevalonato
por las estatinas también bloquea la síntesis de isoprenoides -farnesil y geranilpirofosfato-.
Acorde con lo revisado en la parte 2 de este Atlas, en el fenómeno de activación
endotelial, los isoprenoides tienen una participación muy importante. La unión de colesterol
LDL oxidado a su receptor LOX-R activa en la célula endotelial la expresión de su fenotipo
inflamatorio. En dicho proceso, el switch intracelular para la activación celular es la isoprenilación
de las proteínas G pequeñas o tipo smg -small G proteins-. Estas proteínas son denominadas G
por su contenido de Guanosina. En estado inactivo las smg se encuentran “flotando” en el
citoplasma celular unidas a GDP -Guanosin-Di-Phosphate- y su activación depende de la
presencia de un factor de intercambio o transferencia -Guanosin-Exchange-Factor o GEF- e
isoprenoides. Con la participación de ambas moléculas el GDP adquiere un grupo fosfato y se
transforma en GTP -Guanosin-Tri-Phosphate-. Así la GTPasa migra, se ancla a la membrana
celular y adquiere su capacidad fosforiladora para la activación de diversas cascadas enzimáticas.
Las GTPasas se dividen en varias familias enzimáticas incluyendo las denominadas Ras, Rho y
Rab, cada una de ellas estimula diversos procesos celulares que participan en el fenómeno
inflamatorio.
La inhibición por las estatinas de la síntesis de isoprenoides, por lo tanto la reducción
de la isoprenilación de las proteínas smg y G bloquea en grado variable la acción inflamatoria
iniciada por la unión del colesterol LDL oxidado a su receptor LOX-R.
Isoprenoides Estatinas Isoprenoides

En estas imágenes se ilustra a la izquierda la conversión de una
GDP GEF
Estado inactivo
GTP
Estado activo
GDP GEF
Estado inactivo
XGTP
smg inactiva conteniendo GDP hacia una GTPasa. Este paso

depende de la presencia de isoprenoides y GEF con la
conversión de GDP a GTP; a la derecha se ilustra como las Acción GTPasa
estatinas al inhibir la síntesis de isoprenoides impiden la
activación de las smg y su conversión en GTPasa.
107
Como fue revisado en la parte 2 de este Atlas, la activación endotelial por la unión de
otros ligandos inflamatorios a sus receptores como por ejemplo angiotensina II a AT1-R o AGEs a
RAGEs se genera a partir del mismo mecanismo intracelular y por lo tanto depende también de la
isoprenilación de proteínas smgs y G. Este conocimiento explica por qué el efecto antinflamatorio
de las estatinas no corre paralelo a la reducción de colesterol LDL oxidado, su capacidad
antinflamatoria va más allá de este hecho dado su potencial de inhibir uno de los procesos
fundamentales de la activación endotelial inflamatoria.
In-vitro, in-vivo en el animal de experimentación e in-vivo en el individuo con
aterosclerosis, se han publicado múltiples evidencias que demuestran que las estatinas atenúan el
proceso inflamatorio endotelio-vascular propio de la aterosclerosis, en forma independiente
aunque sinérgica con la reducción de colesterol LDL. En el primer rubro las evidencias más
importantes proceden del grupo del Dr. Jain en Harvard. Ellos han demostrado in-vitro que las
estatinas favorecen en la célula endotelial la expresión del factor de transcripción KLF2 y la
activación de la cascada enzimática PI3Kinasa-Akt2. De esta forma, las estatinas estimulan la
síntesis y actividad de la eNOS y con ello incrementan la síntesis endotelial de óxido nítrico, el cual
entre sus múltiples acciones favorece el secuestro intracitoplasmático del factor de transcripción
NFkB. La traducción in-vivo en el animal de experimentación del efecto antinflamatorio de las
estatinas, igualmente ha sido demostrado por varios investigadores. Por ejemplo en el modelo
animal de aterosclerosis aortocoronaria precoz en conejos, las estatinas al compararse en forma
ciega con placebo, logran disminuir en forma “aguda” la infiltración monocitaria en zonas
aterosclerosas aortocoronarias.
Estatinas. Efecto antinflamatorio.

En estas imágenes se ilustra a la izquierda la RMN de un
animal de experimentación con aterosclerosis
aortocoronaria tratado con placebo y una intensa señal
-verde-azul- de infiltración monocitaria; a la derecha se
ilustra como las estatinas en forma aguda inhiben
significativamente la infiltración monocitaria.
Placebo Estatina
108
Este fenómeno es el equivalente a la demostración en el ser humano in-vivo de la

reducción “aguda” de la señal de actividad inflamatoria intraplaca en aortas de individuos tratados
con estatinas. Empleando como marcador de actividad inflamatoria a la 18-fluoro-deoxiglucosa y
como método a la tomografía por emisión de positrones, se ha publicado que la administración de
“una carga” de estatinas reduce dramáticamente la señal del trazador de inflamación. Este cambio
en la actividad inflamatoria intraplaca aterosclerosa sucede en días y no está relacionado con
modificaciones significativas en la concentración de colesterol LDL en suero.
Imagen basal
Estatinas. Efecto antinflamatorio.

En esta imagen se ilustra una PET -Positron
Emission Tomography- de un individuo con
aterosclerosis aortica y una intensa señal -media luna
amarilla- de 18FDG -marcador de inflamación-,
Imagen post-estatina
dicha señal inflamatoria se desvanece casi en su
totalidad después del tratamiento durante 72 horas
con estatinas. Imagen PET de aorta
Ateroregresión. El fenómeno de la ateroregresión es un proceso factible, no sólo en

el animal de experimentación, también en el ser humano con aterosclerosis coronaria. Este hecho
depende del grado de reducción de colesterol LDL, pero también del grado de reducción de PCR,
como el mejor marcador de inflamación subclínica. Como evidencias representativas del concepto
previo basta revisar las gráficas con los resultados de los estudios REVERSAL, ASTEROID y
ERASE. En estos tres estudios clínicos se demostró que la ateroregresión coronaria estudiada por
ultrasonido intra-arterial, está directa y sinérgicamente relacionada con la reducción de PCR y de
colesterol LDL -a mayor reducción de ambos parámetros, mayor ateroregresión-. Los índices más
altos de ateroregresión y la rapidez de la misma, se mueven en función del tiempo de inicio, dosis,
lapso de administración y estatina empleada. Hasta ahora atorvastatina 80mg y rosuvastatina 40mg
son las dos estatinas con evidencia para sostener el concepto y la indicación de ateroregresión.
109
?1.4%
1.4% ?7.4%
7.4% Estatinas. Ateroregresión.
En esta gráfica modificada del estudio REVERSAL se
PCR 50% observa la importancia de la reducción dual de LDL y
PCR. En los individuos que tuvieron un descenso
mayor a 50% del basal en ambos parámetros existió una
2.4% ?4.0%
4.0% regresión del área de ateroma coronario -2.4%-
comparado con quienes no mostraron reducción >50%
de dichos parámetros -+7.4%-. La diferencia entre
LDL 50% -2.4% y +7.4% representa un cambio absoluto de
9.8%, estadísticamente significativo.
Progresión, estabilización o regresión
PCR
Progresión 05% LDL
0% Estatinas. Ateroregresión.
En esta gráfica modificada del estudio ERASE se
Regresión -05%
corrobora la factibilidad de la ateroregresión
Regresión -10% coronaria en un lapso de 8 semanas --7%-. La
ateroregresión en este estudio también se
Regresión -15% correlacionó con la reducción dual de LDL y PCR.
El proceso de la ateroregresión fue mayor en
individuos “naive” a estatinas y directamente
PCR-LDL basal proporcional a la precocidad del tratamiento, dosis
y eficacia de la estatina.
Progresión, estabilización o regresión
110
Efectos sobre eventos clínicos.

Prevención primaria. La reducción de colesterol, PCR e incluso la ateroregresión
serían hechos irrelevantes en ausencia de reducción de eventos cardiovasculares. En prevención
primaria, la historia de las estatinas en el siglo pasado quedó asentada con excelencia en el análisis
del Grupo Colaborativo en Colesterol. La historia moderna del efecto preventivo primario de las
estatinas está escrita en tres estudios clínicos, el estudio ASCOT-LLA, el estudio CARDS y el
estudio JUPITER.
El estudio ASCOT-LLA demostró que en población de alto riesgo con hipertensión
arterial y al menos otro factor de riesgo cardiovascular, atorvastatina a dosis de 10 mg reduce el
riesgo de un primer evento cardiovascular en 36% con una reducción del colesterol LDL de 35%
Estatinas en Prevención Primaria

Reducción % de eventos cardiovasculares
0%
Estatinas. Prevención primaria. 107,000 individuos/15 ensayos:

1.- ALLHAT: Pravastatina 40mg
En esta gráfica modificada del meta-análisis del
2.- AFCAPS: Lovastatina 40mg
Grupo Colaborativo en Colesterol, incluyendo los 3.- LIPID: Pravastatina 40mg
25%
datos del estudio JUPITER, se aprecia como los 4.- HPS: Simvastatina 40mg
estudios ASCOT, CARDS y JUPITER han 5.- CARE: Pravastatina 40mg
logrado reducciones del riesgo relativo de eventos 6.- CARDS: Atorvastatina 10mg
cardiovasculares entre 35% y 50%, mismas que se 35% 7.- ASCOT: Atorvastatina 10mg
8.- WOSCOPS: Pravastatina 40mg
asocian a reducciones absolutas de colesterol LDL 9.- 4S: Simvastatina 40mg
entre 35 y 50mg/dl. 50% 10.- JUPITER. Rosuvastatina 20mg
0mg/dl 50mg/dl 80mg/dl
Reducción absoluta de colesterol LDL
111
Riesgo alto Riesgo alto

Atorvastatina 10mg Atorvastatina 10mg
ASCOT CARDS
00%
10% 35% 36% 31% 35%

20%
Estatinas. Prevención primaria.
30% En esta gráfica se presentan los resultados de los
estudios pioneros en prevención primaria. -ASCOT y
40% CARDS-. Se aprecia como la “agresividad” del
tratamiento con estatinas en prevención primaria ha
proporcionado resultados favorables, con una
50%
LDL Riesgo LDL Riesgo reducción del riesgo relativo de un primer evento
133 a 087 118 a 078 cardiovascular de 1% por cada mg/dl de colesterol-
60% LDL reducido, independientemente del nivel basal de
46mg 40mg esta lipoproteína.
de 133mg/dl a 87mg/dl-.
El estudio CARDS publicó que en población de alto riesgo con DM y al menos otro
factor de riesgo cardiovascular, atorvastatina a dosis de 10mg disminuye el riesgo de un primer
evento cardiovascular en 35% con una reducción de colesterol LDL de 31% -de 118 mg/dl a 78
mg/dl- en forma independiente del nivel basal del lípido.
El estudio JUPITER evidenció que en población de riesgo intermedio con colesterol
LDL <130mg/dl y PCR >2mg/l -45% con síndrome metabólico-, rosuvastatina 20 mg reduce el
riesgo de un primer evento cardiovascular en 44% con una reducción de colesterol LDL de 49%
-de 108 a 55mg/dl-.
Los tres estudios corroboran que la reducción del riesgo de un primer evento
cardiovascular, está en relación directa a la disminución del colesterol LDL y es independiente al
nivel basal del mismo. Como nemotecnia 1% de reducción de colesterol LDL determina 1% de
reducción del riesgo cardiovascular.
Al igual que lo comentado para la ateroregresión, en prevención primaria la reducción
dual de colesterol LDL y PCR, también se asocia a un mayor beneficio que aquel alcanzado por la
112
reducción aislada del colesterol LDL. En este sentido, el estudio publicado por Ridker en
prevención primaria reportó una reducción del riesgo cardiovascular de 65% y 79%. Esta cifra se
observó en la población de riesgo intermedio con colesterol LDL <130 mg/dl y PCR >2mg/lt
que logró una reducción del colesterol LDL <70mg/dl con PCR <2mg/l o <1mg/l
respectivamente durante el tratamiento con estatinas.
2.0
Estatinas en Prevención Primaria
Riesgo de Eventos Cardio Vasculares Clínicos

1.5 1.36/100-año
Intermedio-alto
Placebo
Estatinas. Prevención primaria. 1.0 0.77/100-año

En esta gráfica modificada se observa que la incidencia de Estatina general
eventos cardiovasculares en la población placebo fue de Intermedio-bajo
1.36/100 tratados/año -riesgo intermedio-. Esta 0.38/100-año
incidencia se redujo a 0.77/100 tratados por año -riesgo 0.5 LDL <70 + PCR <1
intermedio bajo- en la cohorte general tratada con
rosuvastatina 20mg y a 0.38/100 tratados por año -riesgo Bajo
bajo- en el subgrupo que alcanzó cifras de LDL
<70mg/dl + PCR <2mg/lt. 00
Prevención secundaria. La historia del éxito terapéutico de las estatinas, también

incluye a los individuos con historia de un evento cardiovascular. El uso óptimo de estatinas reduce
en forma significativa el riesgo de un evento cardiovascular subsecuente. En este apartado se
divide la evidencia en los siguientes rubros.
Prevención secundaria en síndromes coronarios estables. Prevención secundaria en
síndromes coronarios inestables con elevación y sin elevación del segmento ST. Prevención
secundaria en intervención coronaria percutánea electiva, semiurgente y primaria. Prevención
secundaria en enfermedad vascular cerebral.
113
Prevención secundaria en síndromes coronarios estables. En el conocimiento

de los estudios pioneros sobre estatinas y prevención secundaria resumidos con excelencia por el
Grupo Colaborativo en Colesterol en el año 2005, la historia moderna en este capítulo está escrita
por el estudio TNT. El estudio TNT comparó atorvastatina 80mg con atorvastatina 10mg en
individuos con enfermedad coronaria estable clínicamente manifiesta y demostró por primera
vez que el tratamiento con atorvastatina 80mg al día reducía a menos de dos dígitos el riesgo de un
evento cardiovascular subsecuente. Este logro terapéutico fue especialmente significativo en el
subgrupo de individuos con colesterol LDL <70mg/dl después de la intervención con estatinas.
En su reciente reporte de eventos cardiovasculares, el mismo grupo de
investigadores TNT comunicó que dicho beneficio se mantiene a largo plazo con una reducción
promedio, estadísticamente significativa -19%- en la incidencia de eventos cardiovasculares
subsecuentes. Así se establece la premisa que en individuos con aterosclerosis y síndromes
coronarios estables, la máxima reducción de eventos cardiovasculares subsecuentes se observa
con un nivel de colesterol LDL <70mg/dl. El empleo de atorvastatina 80mg es la estrategia que
tiene documentada la mayor eficacia para el logro de dicha meta, ello sin incremento clínicamente
relevante en la incidencia de eventos adversos.
Estatinas en Prevención Secundaria

% de individuos con eventos cardiovasculares
30%
Estatinas. Prevención secundaria.

90,056 individuos/14 ensayos:
1.- TNT 2a. Atorvastatina 80mg
En esta gráfica modificada del meta-análisis del
2.- TNT 2a. Atorvastatina 10mg Grupo Colaborativo en Colesterol, se aprecia la
3.- CARE 2a. Pravastatina 40mg progresión del tratamiento con estatinas en
10% 4.- LIPID 2a. Pravastatina 40mg prevención secundaria. Hasta hoy el mejor resultado
5.- CARE 1a. Pravastatina 40mg
6.- 4S 2a. Simvastatina 40mg
se ha obtenido con atorvastatina 80mg, la cual logró
7.- LIPID 1a. Pravastatina 40mg reducir a menos de 2 dígitos la probabilidad de un
0% 8.- 4S 1a. Simvastatina 40mg segundo evento cardiovascular -recuadro verde-.
60mg/dl 100mg/dl 200mg/dl
Nivel de colesterol LDL alcanzado
114
Prevención secundaria en síndromes coronarios agudos. Al igual que el

estudio TNT en síndromes coronarios estables, el estudio PROVE-IT, precedido por el estudio
“piloto” MIRACL, es el ícono del beneficio terapéutico de las estatinas en síndromes coronarios
agudos.
El estudio PROVE-IT comparó la administración precoz de atorvastatina 80mg al
día contra pravastatina 40mg al día después de un síndrome coronario agudo. La comparación
“cara a cara” de ambas estatinas demostró una clara y significativa superioridad de atorvastatina
80mg sobre pravastatina 40mg. Más allá del resultado global del estudio, el análisis de los
resultados en función a la reducción de colesterol LDL, PCR y neopterina -molécula soluble de
activación monocitaria-, arrojan los datos más importantes, mismos que modificaron en el 2007
las guías de tratamiento de esta arena clínica. En PROVE-IT el subgrupo de individuos que
alcanzó en el día 30 después del evento clínico índice un nivel de colesterol LDL <70mg/dl con
PCR <2mg/l tuvo una incidencia de infarto miocárdico o muerte cardiovascular post-SICA tan
baja como de 2.4 eventos por cada 100 individuos tratados por año, comparada con 4.6
-prácticamente el doble- en el subgrupo cuya PCR fue ≥2mg/l con colesterol LDL ≥70mg/dl.
Un subgrupo “ideal” resultó aquel cuyo colesterol LDL fue <70mg/dl con PCR <1mg/lt. En
este subgrupo, la incidencia a 18 meses post-SICA de infarto miocárdico o muerte
Eventos x 100 tratados por año

Estatinas. Prevención post-SICA.
En esta gráfica modificada del estudio PROVE-IT
se aprecia como el subgrupo de individuos que al
día 30 post-SICA alcanzó un nivel de LDL
3.2 4.6
<70mg/dl + PCR <2mg/l tuvo una baja incidencia
PCR 2mg
de eventos cardiovasculares subsecuentes -2.4/100
tratados/año-. El subgrupo que no alcanzó
ninguna de dichas metas tuvo una incidencia de 2.4 3.1
eventos cardiovasculares prácticamente del doble
-4.6/100 tratados/año-. La meta doble se alcanzó
con mayor frecuencia en el grupo tratado con LDL 70mg
atorvastatina 80mg.
Incidencia de MACE post-SICA
115
cardiovascular fue de sólo 1.9 eventos por cada 100 individuos tratados por año. El análisis de la
relación entre el régimen terapéutico y el logro de la meta dual de colesterol LDL <70mg/dl + PCR
<2mg/l demostró que dentro del subgrupo que alcanzó la doble meta -20% del total-,
atorvastatina 80mg llegó a esta doble meta en 8 de cada 10 casos y pravastatina 40mg en 2 de cada
10 casos.
Si bien diversos análisis post-hoc y meta-análisis sobre el efecto terapéutico de las
estatinas en individuos con SICAs han comunicado resultados controversiales, los sólidos
resultados de los estudios controlados MIRACL y esencialmente el estudio PROVE-IT, ahora se
consideran como evidencias de nivel IA. En base a dicho nivel de evidencia, en prevención
secundaria después de un síndrome coronario agudo es una indicación formal la administración
tan precoz como sea posible de una estatina que logre disminuir simultáneamente el colesterol
LDL <70mg/dl y la PCR <2mg/l. En su reporte de eventos cardiovasculares subsecuentes, los
investigadores de PROVE-IT llegaron al mismo hallazgo ya comentado para TNT, el beneficio de
atorvastatina 80mg se mantiene a largo plazo con una reducción estadísticamente significativa en la
incidencia de eventos cardiovasculares subsecuentes, sin incremento clínicamente significativo de
eventos adversos.
Prevención secundaria en intervención coronaria percutánea. En base a ciertos

estudios observacionales como el de Chang, surgió el diseño de estudios formales y ahora
contamos con evidencias que abren nuevas opciones para el uso terapéutico de las estatinas en el
individuo sometido a una intervención coronaria percutánea electiva, semi-urgente -12-48 horas de
ventana intervencionista- y primaria. La reducción del riesgo de infarto miocárdico peri-
procedimiento reportada con la “carga” de estatina previa a la intervención coronaria percutánea
es en promedio de 80%, sin lugar a duda un importante beneficio terapéutico que está cambiando
la conducta terapéutica en la antesala de hemodinámica y que probablemente plasme una nueva
indicación -preacondicionamiento miocárdico ante la isquemia advertida- a las estatinas y por lo
tanto requiere mayor exposición en este apartado.
El grupo italiano encabezado por Germano Di Sciascio inició con su publicación en
el año 2004 la saga de estudios clínicos formales que sustentan el concepto terapéutico de
preacondicionamiento miocárdico por estatinas ante la isquemia advertida. Esta saga de estudios
incluye a los siguientes: ARMYDA-Original, ARMYDA-CAM, NAPLES I-II, ARMYDA-ACS,
ARMYDA-RECAPTURE, ARMYDA-AMI aún en fase de inclusión y los recientemente
publicados estudios koreanos en SICAs No-STEMI y STEMI.
116
40
% Incidencia de elevación >2 CK-MB

ARMYDA Original
30 Atorvastatina
Placebo
20 18.0
Estatinas en ICP electiva.
En esta gráfica modificada del estudio ARMYDA- 10 05.0
Original se aprecia la reducción de 81% del riesgo
relativo de infarto peri-procedimiento -criterio p 0.025
2004-. Este estudio fue el “parte-aguas” en la 00
investigación sobre estatinas en esta arena clínica. Gpo total
Antes de abordar el análisis de estos estudios, es importante revisar algunos conceptos
epidemiológicos y básicos que le han dado su racional a dichos ensayos terapéuticos. Entre los
primeros están los siguientes:
1.- El infarto miocárdico peri-procedimiento es frecuente. Su incidencia se ha
reportado tan alta como 70% y en su etiopatogenia participan varios factores, entre los más
importantes están la condición del territorio endotelio-vascular comprometido, la
microembolización espontanea e inducida por el trinomio catéter-balón-Stent con compromiso de
la microcirculación y de gran importancia la capacidad del miocardio para responder ante la
isquemia trans y post-reperfusión.
2.- El infarto miocárdico peri-procedimiento, aunque sea sólo enzimático, se asocia a
deterioro en el pronóstico. Si bien la importancia del infarto miocárdico peri-procedimiento ha
sido minimizada por ciertos grupos, la morbimortalidad a mediano y largo plazo tiene una
asociación directamente proporcional con la magnitud de la elevación enzimática peri-
intervención coronaria percutánea. A partir del 2007, el criterio diagnóstico de infarto miocárdico
asociado a intervención coronaria percutánea es la elevación mayor a 3 veces sobre el valor máximo
normal de CPK-MB y/o troponinas -antes del 2007 el criterio era la elevación mayor a 2 veces-.
117
3.- Las estatinas han demostrado en animales de experimentación un efecto

cardioprotector, específicamente miocitoprotector, el cual se sustenta más allá de su acción
reductora de colesterol LDL y antinflamatoria. Este efecto se relaciona con la activación de dos
sistemas enzimáticos de protección celular, la denominada RISK pathway “Reperfusion Ischemic
Salvage Kinases pathway” y la AMPK “AMP Activated Kinase”.
En forma complementaria a los conceptos enunciados arriba, existen ciertos
conceptos experimentales básicos y muy relevantes que nos permiten entender mejor el beneficio
terapéutico de las estatinas y por ello se tocan a continuación.
Los efectos reductores de colesterol y antinflamatorio de las estatinas ya han sido
ampliamente expuestos y no existe controversia al respecto de su existencia y trascendencia clínica.
Extendiendo el conocimiento de las acciones no lipídicas de las estatinas, recientemente ha surgido
la evidencia de miocitoprotección inducida por estatinas. Este efecto está relacionado con la
activación de dos vías enzimáticas citoprotectoras, la RISK pathway la AMPKinase.
RISK pathway. La producción de óxido nítrico por activación de la cascada
enzimática PI3 kinasa-Akt2 es un proceso fisiológico exaltado en los tejidos sometidos a isquemia y
revisado con amplitud en el apartado de fisiología de este Atlas. Así mismo se enunció al inicio de
este apartado que entre las acciones no lipídicas de las estatinas está la potenciación de dicho efecto
fisiológico. Sin embargo estudios en animales de experimentación surgidos especialmente del
laboratorio del Dr. Dereck Yellon en Inglaterra, demostraron que la administración experimental
“crónica” de estatinas, por sobrexpresión de fostatasas con efecto antagónico a las kinasas referidas,
especialmente la denominada “Phosphatase-Tensin” -PTEN-, anula en grado variable la
producción de óxido nítrico. Este bloqueo de la RISK pathway es posible atenuarlo y recapturar la
actividad de la cascada PI3K-Akt2 y con ello la síntesis de óxido nítrico con la administración de una
recarga de estatinas.
Yellon y su grupo demostraron que en animales -ratas- de experimentación sometidos
a isquemia y reperfusión miocárdicas, el cociente de área de tejido miocárdico necrótico/isquémico
post-reperfusión se reducía con la administración pre-isquemia de una carga aguda -día -1 y día -3-
de atorvastatina. Sin embargo dicho efecto cardioprotector se reducía significativamente cuando la
estatina se administraba por lapsos mayores -1 y 2 semanas- antes de la isquemia. Esta reducción del
efecto cardioprotector se correlacionó con incremento significativo en la síntesis y concentración de
118
Tratamiento del riesgo cardiovascular
61.3
60 56.4
% de área infartada/área de isquemia

50 1250
38.9 39.3 840 905 928
40 1000 837
Densitometria de PTEN
Estatinas en IAM experimental.
En estas 4 gráficas modificadas de los estudios del 30 750
grupo inglés del Dr. Yellon se observa como el
cociente tejido necrótico/tejido isquémico se 20 500
reduce significativamente con la administración
aguda de atorvastatina -1 y 3 días- y dicha
reducción se asocia a niveles no incrementados de 10 250
PTEN -imágenes superiores-. La administración p <0.05 p <0.05 p ns p ns
“crónica” por 1 o 2 semanas de estatina, anula el 00 00
efecto cardioprotector de la estatina y se asocia a Día -1 Día -3 Día -1 Día -3
sobrexpresión de PTEN -imágenes inferiores-. Atorvastatina Metilcelulosa Atorvastatina Metilcelulosa
6383
60 58.6 58.3 1500 1309 6000
52.6 52.4
50 1250 5000
40 1000 4000 3475
30 750 606 3000
20 500 2000
10 250 1000
p ns p ns p < 0.05 p <0.05
00 00 00
Semana 1 Semana 2 Semana 1 Semana 2
Atorvastatina Metilcelulosa Atorvastatina Metilcelulosa
119
la PTEN -Phosphatase-Tensin-, fosfatasa que contrarresta la acción fosforiladora de la PI3K. El

hallazgo más importante de esta serie de experimentos fue la demostración de que la recarga de
atorvastatina el día -1 en los animales pre-tratados 1 y 2 semanas con estatinas, logró reducir
significativamente el cociente de tejido necrótico/isquémico, hallazgo asociado a represión en la
PTEN y sobrexpresión de la PI3K con incremento en la producción de óxido nítrico. Como se
verá más adelante, estas evidencias dieron racional y nombre al estudio ARMYDA-
RECAPTURE.
60 58.6 58.3
52.6 52.4
50
40 36.2
30 26.8
Estatinas en IAM experimental.
20 En esta gráfica modificada de los estudios del
grupo inglés del Dr. Yellon se observa como el
efecto cardioprotector de la estatina se puede
10 recapturar con la recarga de estatina -barras verdes-
p <0.05 p <0.05 , aún después de 1 o 2 semanas de su
00 administración. Este efecto de recaptura se asocia a
Semana 1 Recarga Semana 2 Recarga una recuperación de la RISK pathway e inhibición
Atorvastatina Metilcelulosa de la expresión de PTEN.
AMPK o kinasa activada por AMP. Esta enzima es considerada el switch energético
de la célula isquémica. En la célula isquémica existe una reducción en el cociente ATP/ADP con
incremento en la concentración citoplasmática de AMP. Este sustrato es la señal que activa a la
subunidad gamma de la AMPK y con ello inicia la fosforilación de los transportadores de glucosa
-GLUT4- y de ácidos grasos -CD36- así como enzimas clave de las vías de la glucolisis y la
120
betaoxidación. Así la activación fisiológica de la AMPK incrementa el ingreso celular y la

utilización de glucosa y ácidos grasos libres para la producción de ATP. Existe amplia evidencia
de que moléculas como la adiponectina, el metformín y las estatinas son activadores indirectos de
la AMPK, ejerciendo con ello un efecto cardioprotector, especialmente en escenarios de
isquemia miocárdica.
RISK pathway y AMPK. Resumiendo, estas dos vías enzimáticas son activadas
por las estatinas en una forma LDL-independiente y propician la miocitoprotección,
especialmente ante la isquemia post-reperfusión. La RISK pathway incrementa la producción de
óxido nítrico, el cual provoca sus acciones endócrinas, parácrinas y autócrinas ya revisadas en la
parte 1 de este Atlas y la activación indirecta de la AMPK incrementa el ingreso celular y la
utilización de glucosa y ácidos grasos con lo cual se optimiza la eficiencia energética de la célula
isquémica.
Estatinas y RISK pathway. PI3K P

En esta gráfica se integran los mecanismos que se
han propuesto para explicar el incremento de óxido
eNOS
nítrico por estatinas. Estos mecanismos son, la
sobrexpresión del factor de transcripción KLF2 que E KLF2 Gen ON
determina la síntesis de eNOS, la activación de la
PI3K que concluye con la fosforilación de la eNOS y
la activación de la AMPK que igualmente tiene la AMPK P
capacidad de fosforilar a la eNOS. Célula endotelial
Estatinas y AMPKinasa.
En esta gráfica se integran los mecanismos que se Glucosa GLUT-4
han propuesto para explicar la optimización
energética vía AMPK por estatinas. Las estatinas Glucolisis
son activadores indirectos de la AMPK, esta kinasa
activada, fosforila otros sustratos como los E AMPK ATP
transportadores GLUT4 y CD36 así como enzimas Betaoxidación
claves de la glucolisis y la betaoxidación. El
resultado final es un incremento en la producción Ácidos grasos CD-36
de ATP en situaciones de isquemia celular. Célula muscular
121
Estudios clínicos en Intervención Coronaria Percutánea -ICP-.

ARMYDA-Original. Como fue referido al inicio de esta sección, en conocimiento
de las evidencias previas, Germano Di Sciascio a la cabeza del grupo Romano diseñó el estudio
ARMYDA-Original. En este estudio se demostró que en individuos con síndromes coronarios
estables, vírgenes a estatinas y con indicación de angioplastia coronaria electiva, la administración
de atorvastatina 40mg al día, durante los 7 días previos a la intervención coronaria percutánea,
redujo significativamente comparado con placebo, el riesgo relativo de infarto miocárdico en
80% -18% en el grupo placebo contra 5% en el grupo atorvastatina 40 mg con p 0.025-.
ARMYDA-CAM. El subestudio ARMYDA-CAM -Cell Adhesion Molecules-
brindó una explicación mecanicista a los resultados generales del estudio ARMYDA-Original.
Patty demostró que en el brazo tratado con atorvastatina 40mg al día, iniciada siete días antes de la
intervención coronaria percutánea, se limitó en forma significativa -p 0.0001- la elevación de
moléculas de adhesión -E-Selectina e ICAM-1- 24 horas post-intervención. En base al
conocimiento acumulado en este Atlas, es sencillo interpretar este hallazgo como una faceta más
del efecto antinflamatorio de las estatinas, las cuales al inhibir la expresión de factores de
transcripción como el NFkB, disminuyen la síntesis de dichas moléculas de adhesión por la célula
endotelial.
Atorvastatina ARMYDA-CellAdhMol
100% Placebo 24hr post PCI
Porcentaje de elevación de CAM
80%
60%
Estatinas y moléculas de adhesión.
40% En esta gráfica modificada del subestudio
ARMYDA-CAM se observa como la atorvastatina
comparada con placebo redujo significativamente la
20% concentración en suero de ICAM-1 y E-selectina 24
p 0.0001 p 0.0001 p 0.20 horas post-ICP; la reducción de VCAM no fue
00% significativa. Este estudio muestra otra faceta de la
ICAM-1 E-selectina VCAM-1 “pasivación” endotelial inducida por las estatinas.
122
NAPLES I-II. Carlo Briguori impulsado por los resultados de su estudio piloto
-NAPLES-I- y del ARMYDA-Original, desarrolló y publicó en el 2009 los resultados del estudio
NAPLES-II. En este estudio Briguori demostró que en individuos con síndromes coronarios
estables, vírgenes a estatinas y con indicación de angioplastia coronaria electiva, la administración
de atorvastatina 80mg al día, 24 horas previas a la intervención coronaria percutánea, redujo
significativamente comparado con placebo, la incidencia de infarto miocárdico -CPK-MB >3x
UNL-, 15.8% en el grupo placebo contra 9.5% en el grupo atorvastatina 80 mg con p 0.014. En
este estudio, el grupo Nápoles-Milán demostró que es posible acortar la ventana terapéutica de la
“carga” de estatina de 7 días a 24 horas. El resultado terapéutico de la “carga” de estatina fue
sobresaliente en el subgrupo con PCR positiva por látex ->6mg/l- previa a la angioplastia
coronaria. En este subgrupo, la incidencia de infarto miocárdico -CPK-MB >3x UNL- se redujo
de 16.5% en el grupo placebo a 4.6% en el grupo atorvastatina 80mg con p 0.016.
40 Atorvastatina 40 NAPLES-II
Incidencia de elevación >3x CK-MB
Incidencia de elevación >3x CK-MB

Placebo
30 30
Estatinas en ICP electiva.

20 15.0 20 16.5
En esta gráfica modificada del estudio NAPLES-II se 11.1
aprecia la reducción del riesgo relativo de infarto peri-
procedimiento -criterio 2007-. Briguori demostró que la 10 10 04.6
ventana terapéutica para la estatina se puede reducir a
24 horas con una reducción del riesgo de infarto peri- p 0.18 p 0.016
procedimiento, especialmente significativa en el
subgrupo de individuos cuya PCR por latex fue positiva. PCR <6mg PCR >6mg
Los resultados de los estudios previos en individuos con síndromes coronarios estables,
inspiraron el diseño de ARMYDA-ACS y posteriormente ARMYDA-RECAPTURE. El primero en
123
individuos vírgenes a estatinas y el segundo en personas con tratamiento óptimo de estatinas.

Estos son los dos últimos estudios publicados por el grupo italiano ARMYDA, en espera de la
publicación del estudio ARMYDA-AMI “Acute Myocardial Infarction”.
ARMYDA-ACS. El estudio ARMYDA-ACS demostró que en individuos con
síndromes coronarios inestables, sin elevación del segmento ST, vírgenes a estatinas y con
indicación de angioplastia coronaria percutánea semiurgente, la administración de atorvastatina
120mg dividida en dos dosis, una dosis de 80mg doce horas antes, y otra de 40mg dos horas antes
de la intervención coronaria percutánea, redujo significativamente comparada con placebo, la
incidencia de eventos cardiovasculares mayores -infarto miocárdico, reintervención o muerte
cardiovascular-. La reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores fue de 88%
-17% en el grupo placebo contra 5% en el grupo atorvastatina 120 mg con p 0.01-. Esta
reducción de eventos cardiovasculares mayores estuvo dominada por la disminución de infarto
miocárdico peri-procedimiento -CPK-MB >2x UNL, criterio 2004-, 15% en el grupo placebo
contra 5% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.04.
40 40
Incidencia % de IAM, revasc y/o muerte
Atorvastatina Incidencia % de IAM post-PCI ARMYDA-ACS

Placebo
30 30
Día 30 post-PCI
20 17.0 20 15.0 Estatinas en ICP semiurgente.

En esta gráfica modificada del estudio ARMYDA-
ACS se aprecia la reducción del riesgo relativo de
10 5.0 10 05.0 eventos cardiovasculares mayores al día 30 post-ICP.
Así mismo en la gráfica de la derecha se observa
p 0.01 p 0.04 como dicha reducción de eventos estuvo dominada
por la disminución significativa del infarto miocárdico
Gpo total Gpo total peri-procedimiento -criterio 2004-.
124
20 20
Incidencia % de IAM, revasc y/o muerte

Atorvastatina ARMYDA
Incidencia % de IAM post-PCI

Placebo RECAPTURE
15 15
Día 30 post-PCI
Recarga de Estatinas en ICP. 9.4 8.9
En esta gráfica modificada del estudio ARMYDA- 10 10
Recapture se aprecia la reproducción en el ser humano
de lo ya reportado por Yellon en animales de
experimentación. La recarga de estatinas antes de la
ICP en individuos en tratamiento crónico con estatinas
05 3.7 05 3.7
logra una reducción significativa de eventos
cardiovasculares mayores al día 30 post-ICP, dicha p 0.037 p 0.037
disminución fue a expensas de infarto miocárdico peri-
procedimiento. Gpo total Gpo total
ARMYDA-RECAPTURE. El estudio ARMYDA-RECAPTURE o RELOAD

basado esencialmente en las publicaciones ya comentadas del grupo inglés de Dereck Yellon, planteó
que la recaptura de la activación de la “RISK pathway” observada en el animal de experimentación,
podría ser reproducida en la clínica. Este estudio incluyó individuos que aún en tratamiento crónico
con estatinas evolucionaron hacia un síndrome coronario, estable o inestable sin elevación del
segmento ST con indicación de intervención coronaria percutánea. En un diseño similar a
ARMYDA-ACS, este estudio demostró que en individuos con síndromes coronarios estables o
inestables, sin elevación del segmento ST, en tratamiento con estatinas, con LDL <100mg/dl y con
indicación de angioplastia coronaria percutánea, la administración de atorvastatina 120mg dividida
en dos dosis, una dosis de 80mg doce horas antes y otra de 40mg dos horas antes de la intervención
coronaria percutánea, redujo significativamente comparado con placebo, la incidencia de eventos
cardiovasculares mayores -infarto miocárdico, reintervención o muerte cardiovascular-, 9.4% en el
grupo placebo contra 3.7% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.037. Nuevamente, esta
reducción de eventos cardiovasculares estuvo dominada por la reducción de infarto miocárdico peri-
125
procedimiento -CPK-MB >3x UNL-, 8.9% en el grupo placebo contra 3.7% en el grupo
atorvastatina 120mg-. El beneficio terapéutico fue máximo en el subgrupo con síndromes
coronarios inestables, con una incidencia de eventos cardiovasculares mayores de 14.8% en el
grupo placebo contra 3.3% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.015 y un número necesario a
tratar -NNT- de 9 individuos para evitar un evento cardiovascular mayor, una excelente relación
costo-beneficio.
Incidencia % de ECV al día 30 post-PCI

20 20
Incidencia % de ECV al día 30 post-PCI

ARMYDA Atorvastatina
RECAPTURE Placebo 14.8
15 15
10 10 Recarga de Estatinas en ICP.

En esta gráfica modificada del estudio ARMYDA-
05 4.0 4.9 05 3.3 Recapture se aprecia como el beneficio de la recarga
de estatinas fue especialmente significativo en los
individuos con SICA intervenidos percutáneamente.
p 0.98 p 0.015 En este subgrupo el NNT fue de 1:9. Este hallazgo
denota el beneficio especial de las estatinas en
SICE SICA ambientes dominados por la inflamación.
Estudios koreanos No-STEMI y STEMI. El grupo Koreano encabezado por

Kyeong Ho Yun reprodujo los resultados del estudio ARMYDA-ACS. Este autor con la utilización
de rosuvastatina 40mg comparada con placebo y administrada en promedio 16 horas previas a la
intervención coronaria percutánea en individuos con SICAs No-STEMI reportó una reducción
significativa en la incidencia de infarto miocárdico -CPK-MB >2x UNL, criterio 2004-, 11.4% en
placebo contra 5.8% en rosuvastatina 40mg con p 0.035.
A principios del 2010 fueron publicados también por un grupo Koreano -primer autor
Jung-Sum Kim-, los resultados del estudio STATIN-STEMI, en el cual se exploró el efecto de una
126
dosis de atorvastatina 80mg vs atorvastatina 10mg en individuos con STEMI sometidos a

angioplastía primaria. En este estudio si bien probablemente por el tamaño de la muestra, labaja
dosis de atorvastatina post-ICP y el tiempo de seguimiento, no existió una diferencia significativa
en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores al día 30 post-STEMI, si existió una
diferencia significativa en los indicadores de imagen de reperfusión tanto epicárdica como
miocárdica a favor de la dosis alta de atorvastatina.
Atorva STATIN-STEMI
40
34.1
Indicadores de reperfusión miocárdica

34.0
Atorvastatina 80
30 26.9 Atorvastatina 10
Estatinas en ICP primaria. 20 19.0
En esta gráfica interpretada del estudio STATIN-STEMI se
observa el resultado favorable del empleo de atorvastatina
80mg comparada con 10 mg antes de la angioplastía primaria.
Los tres marcadores de reperfusión epicárdica y miocárdica: 10
cTFC (corrected TIMI Frame Count), cSTR (completed ST 2.2 1.9
Segment Resolution) y MBG (Myocardial Blush Grade) p 0.01 p 0.03 p 0.02
fueron significativamente superiores en el grupo cargado con
80mg de atorvastatina antes de la ICP primaria. cTFC cSTR MBG
En su conjunto los resultados de los estudios mencionados, todos ellos realizados en un
ambiente intravascular inflamatorio por excelencia, refuerzan la presencia y la importancia de los
efectos no lipídicos de las estatinas. Estos resultados no sólo sustentan el potencial anti-inflamatorio
de las estatinas por el efecto de “pasivación” endotelial ya analizada, igualmente resaltan las acciones
miocitoprotectoras directas de estos fármacos. Desde un punto de vista clínico-terapéutico, las
evidencias aquí presentadas abren la puerta a una nueva indicación para la estatinas, la cual si bien aún
no está plasmada en las guías, está cambiando la conducta terapéutica del Cardiólogo Clínico e
Intervencionista en la antesala de hemodinámica ya que como Stephen Ellis escribió en su editorial
127
para el estudio ARMYDA-RECAPTURE, “el beneficio de las estatinas en la intervención

coronaria percutánea, es prácticamente indiscutible y está asociado a sus acciones
pleiotrópicas”.
Prevención secundaria en enfermedad vascular cerebral. El estudio SPARCL

-Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels- publicado en el 2006,
demostró que en individuos sin enfermedad coronaria clínica, con enfermedad vascular cerebral
o isquemia cerebral transitoria en los 6 meses previos a su inclusión al estudio y colesterol-LDL
entre 100mg/dl y 190 mg/dl -promedio 137mg/dl-, la administración de atorvastatina 80mg al
día comparada con placebo, redujo significativamente la incidencia subsecuente de eventos
cerebrovasculares fatales y no fatales así como de eventos cardiovasculares totales y
revascularización arterial coronaria.
La incidencia de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales fue de 11.2% en el
brazo atorvastatina contra 13.1% en el brazo placebo, lo que equivalió a una reducción relativa de
16%, reducción absoluta de 2.2% y con p de 0.03. Los eventos cerebrovasculares de origen
isquémico -infarto cerebral- mostraron una reducción especialmente significativa del riesgo
relativo de 22%. Los eventos cardiovasculares totales -incluyendo eventos coronarios y
revascularización arterial coronaria- tuvieron una reducción absoluta de 3.5%. El NNT para
evitar en 5 años un evento cerebrovascular fue de 46, y de 29 y 32 para evitar en el mismo lapso de
tiempo un evento cardiovascular y una revascularización arterial coronaria respectivamente. No
existió diferencia significativa en mortalidad.
El nivel de colesterol LDL durante el estudio en el grupo tratado con atorvastatina
fue de 73mg/dl contra 129mg/dl en el grupo placebo. Esta reducción de colesterol LDL mostró
una correlación significativa con la reducción de eventos cerebrovasculares de origen isquémico
-infarto cerebral-, eventos coronarios y procedimientos de revascularización arterial coronaria.
La asociación entre eventos cerebrovasculares hemorrágicos y estatinas no fue concluyente, sin
embargo se recomienda precaución en el uso de estos fármacos en individuos con historia y/o un
evento cerebrovascular hemorrágico. No existieron diferencias clínicamente significativas en los
niveles de enzimas hepáticas y musculares, así como tampoco en eventos adversos
musculoesqueléticos.
128

A partir de la compactina, descubierta por Akira Endo en los 70s, las estatinas han
demostrado que al competir con la HMGCoA por el sitio catalítico de su reductasa -HMGCoA-
R- inhiben con gran eficacia la síntesis de mevalonato, colesterol e isoprenoides. Este bloqueo
metabólico propicia reducción en la síntesis celular y en la concentración de colesterol en la
membrana de los hepatocitos, siendo esta condición la señal que regula al alza la síntesis,
expresión y actividad del LDL-R.
La actividad de los LDL-R aumenta la captación y eliminación hepatobiliar del
colesterol circulante y éste junto con la reducción en la síntesis de VLDL, es el mecanismo que
explica la eficaz -35% a 50%- reducción de colesterol LDL en el suero por las estatinas. El
bloqueo de la síntesis de isoprenoides atenúa la isoprenilación y activación de las GTPasas -Ras,
Rho y Rab-, inhibiendo en grado variable la actividad de cascadas enzimáticas inflamatorias
endotelio-vasculares. Finalmente la activación directa de la PI3K e indirecta de la AMPK
optimiza el aporte, captación y metabolismo de los sustratos energéticos en la célula miocárdica
isquémica.
Así la reducción de la concentración de colesterol LDL en suero, el bloqueo de la
isoprenilación de las GTPasas y la activación de sistemas enzimáticos miocitoprotectores son los
tres mecanismos que explican los efectos lipídicos y no lipídicos de las estatinas. Entre estos
últimos se incluyen no sólo la reducción significativa de biomarcadores de inflamación como la
PCR, también la reducción de los signos de bioimagen como el área-volumen de placa
aterosclerosa, característicos del fenómeno de ateroregresión farmacológica.
Como se comentó en el texto, la reducción de colesterol LDL y biomarcadores de
inflamación, así como las biomágenes de ateroregresión como fenómenos subrogados a los
mecanismos de acción de las estatinas, serían irrelevantes si no se acompañaran de una reducción
significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares. Las estatinas como ningún otro grupo
farmacológico han demostrado reducir la incidencia de eventos cardiovasculares y prolongar la
vida tanto en individuos de riesgo intermedio o alto sin evidencia clínica de enfermedad
129
cardiovascular clínica, independientemente de su manifestación, sea coronaria estable -estudio

TNT-, coronaria inestable -estudios MIRACL, PROVE-IT-, carotideo-vertebral -estudio
SPARCL- y en individuos con cualquier síndrome coronario candidato a tratamiento
intervencionista electivo, semi-urgente o primario -estudios ARMYDA-Original, NAPLES I-II,
ARMYDA-ACS, ARMYDA-RECAPTURE, Korean-Non-STEMI y STATIN-STEMI.
Por si lo anterior no fuera suficiente, el beneficio de las estatinas se esta estudiando
en otros escenarios dominados por la inflamación, por ejemplo cardiopatía reumática, artritis
reumatoide, lupus eritematoso, sepsis, entre otras.
Finalmente, el potencial terapéutico de otras estrategias que reduzacan la proteolisis
del LDL-R al inhibir la síntesis, viabilidad o acción de la Pro-Protein Convertase Subtylisin
Kexin-9 -PCSK9- se apuntan como formas potenciales y en investigación para reducir en
conjunto con las estatinas las concentraciones de colesterol-LDL en el suero.

Referencias 135 a 212
130
Apéndice A
Puntos Edad HDL Colesterol TAS noTx TAS Tx Tabaco DM

-03 <120
-02 60+
-01 50-59 <120
00 30-34 45-49 <160 120-129 No No
01 35-44 160-199 130-139
02 35-39 <35 140-149 120-129
03 200-239 130-139 Si
04 40-44 240-279 150-159 Si
05 45-49 280+ 160+ 140-149
06 150-159
07 50-54 160+
08 55-59
09 60-64
10 65-69
11 70-74
Tabla Framingham 2008 para mujeres.
Puntuación para cada factor de riesgo 12 75+
cardiovascular.
131
Puntos Grupo riesgo Puntos Edad vascular

-02- -01
-01 1.0
-01 -30
00 1.2 01 31
01 1.5
02 34
02 1.7
03 2.0 03 36
04 2.4
04 39
05 2.8
06 3.3 05 42
07 3.9
06 45
08 4.5
09 5.3 07 48
10 6.3
08 51
11 7.3
12 8.6 09 55
13 10.0
10 59
14 11.7
15 13.7 11 64
16 15.9
12 68
17 18.5
18 21.5 13 73
Tablas Framingham 2008 para mujeres. A la
19 24.8 14 79 izquierda la tabla para el cálculo del riesgo absoluto
20 28.5 a 10 años y sus categorías de riesgo bajo (verde),
21+ 30+
15+ 80+ intermedio (ambar) y alto (rojo). A la derecha la
tabla para el cálculo de la edad vascular.
132
Apéndice A
Caso clínico. Análisis

Factor de riesgo A: Análisis
Sexo-Edad Mujer-61 años
Colesterol 180 mg/dl
HDL 47 mg/dl
TAS sin Tx. 124 mmHg
TAS con Tx. ---
Tabaquismo Si
Se presentan los valores requeridos de los Diabetes Mellitus No
factores de riesgo cardiovascular para aplicar Puntuación total
el algoritmo de Framingham 2008 en una
Riesgo estimado
mujer de 61 años de edad. Este paso A
constituye el Análisis de los valores. Edad vascular
Caso clínico. Balance

Factor de riesgo A: Análisis B: Balance
Sexo-Edad Mujer-61 años 09 puntos
Colesterol 180 mg/dl 01 punto
HDL 47 mg/dl 00 puntos
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos
TAS con Tx. --- ---
Tabaquismo Si 03 puntos
Se presentan los valores en puntos para cada Diabetes Mellitus No 00 puntos
factor de riesgo cardiovascular analizado de Puntuación total
acuerdo al algoritmo de Framingham 2008 en una Riesgo estimado
mujer de 61 años de edad. Este paso B constituye
el Balance de los valores. Edad vascular
133
Caso clínico. Cálculo

TAS con Tx. --- ---
Diabetes Mellitus No 00 puntos
Se presentan los valores de la puntuación total, el riesgo
Puntuación total 13 puntos absoluto estimado a 10 años y la edad vascular de
Riesgo estimado 10% a 10 años acuerdo a los pasos A y B del algoritmo de Framingham
2008 en una mujer de 61 años de edad. Este paso C
constituye el Cálculo de las resultantes de los valores.
Caso clínico. Cálculo modificado

HDL 47 mg/dl 00 puntos Se presentan los valores de la puntuación total, el riesgo absoluto
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos estimado a 10 años y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y
TAS con Tx. --- --- B del algoritmo de Framingham 2008 en una mujer de 61 años
de edad después de haber eliminado el tabaquismo.
En este paso C se puede apreciar la modificación favorable tanto
Diabetes Mellitus No 00 puntos en el riesgo estimado a 10 años como en la edad vascular. Este
Puntuación total 10 puntos mismo ejercicio se puede hacer con el resto de los factores de
Riesgo estimado 6.3% a 10 años riesgo cardiovascular modificables con el propósito de motivar
hacia un cambio en el consultante y objetivar la importancia de
Edad vascular 59 años la participación médica en esta tarea.
134
Apéndice A
Puntos Edad HDL Colesterol TAS noTx TAS Tx Tabaco DM

-02 60+ <120
-01 50-59
00 30-34 45-49 <160 120-129 <120 No No
01 35-44 160-199 130-139
02 35-39 <35 200-239 140-159 120-129
03 240-279
240- 160+ 130-139 Si
04 280+ 140-159 Si
05 40-44 160+
06 45-49
07
08 50-54
09
10 55-59
11 60-64
12 65-69
13
14 70-74
Tabla Framingham 2008 para hombres.
Puntuación para cada factor de riesgo 15 75+
cardiovascular con perfil de lípidos.
135

-03- -01
-00 -30
-02 1.1
-01 1.4
00 30
00 1.6 01 32
01 1.9 02 34
02 2.3
03 36
03 2.8
04 3.3
04 38
05 3.9 05 40
06 4.7 06 42
07 5.6
07 45
08 6.7
09 7.9
08 48
10 9.4 09 51
11 11.2 10 54
12 13.2
11 57
13 15.6
14 18.4
12 60
15 21.6 13 64
16 25.3 14 68
Tablas Framingham 2008 para hombres.
17 29.4
15 72 A la izquierda la tabla para el cálculo del
18+ 30+ riesgo absoluto a 10 años y sus categorías
16 76 de riesgo bajo (verde), intermedio
17+ 80+ (ambar) y alto (rojo). A la derecha la tabla
para el cálculo de la edad vascular.
136
Apéndice A
Caso clínico. Análisis

Factor de riesgo A: Análisis
Sexo-Edad Hombre-61 años
Colesterol 180 mg/dl
HDL 47 mg/dl
TAS sin Tx. 124 mmHg
TAS con Tx. ---
Tabaquismo Si
Se presentan los valores requeridos de los Diabetes Mellitus No
factores de riesgo cardiovascular para aplicar Puntuación total
el algoritmo de Framingham 2008 en un Riesgo estimado
hombre de 61 años de edad. Este paso A
constituye el Análisis de los valores. Edad vascular
Caso clínico. Balance

Factor de riesgo A: Análisis B: Balance
Sexo-Edad Hombre-61 años 11 puntos
TAS con Tx. --- ---
Se presentan los valores en puntos para cada Diabetes Mellitus No 00 puntos
factor de riesgo cardiovascular analizado de Puntuación total
acuerdo al algoritmo de Framingham 2008 Riesgo estimado
en un hombre de 61 años de edad. Este paso
B constituye el Balance de los valores. Edad vascular
137
Caso clínico. Cálculo

Sexo-Edad Hombre-61 años 11 puntos
TAS con Tx. --- ---
Se presentan los valores de la puntuación total, el
Diabetes Mellitus No 00 puntos riesgo absoluto estimado a 10 años y la edad
Puntuación total 16 puntos vascular de acuerdo a los pasos A y B del
Riesgo estimado 25.3% a 10 años algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de
61 años de edad. Este paso C constituye el Cálculo
de las resultantes de los valores.
Caso clínico. Cálculo modificado

Sexo-Edad Hombre-61 años 11 puntos Se presentan los valores de la puntuación total, el riesgo absoluto
Colesterol 180 mg/dl 01 punto estimado a 10 años y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y B
del algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de 61 años de
HDL 47 mg/dl 00 puntos edad después de haber eliminado el tabaquismo.
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos En este paso C se puede apreciar la modificación favorable tanto en
TAS con Tx. --- --- el riesgo estimado a 10 años como en la edad vascular. Este mismo
ejercicio se puede hacer con el resto de los factores de riesgo
cardiovascular modificables con el propósito de motivar hacia un
Diabetes Mellitus No 00 puntos cambio en el consultante y objetivar la importancia de la
Puntuación total 12 puntos participación médica en esta tarea.
Nótese cómo comparado con una mujer de la misma edad y con los
Riesgo estimado 13.2% a 10 años
mismos valores en los factores de riesgo cardiovascular, el riesgo
Edad vascular 60 años estimado a 10 años es mayor en el genero masculino.
138
Apéndice A
Puntos Edad IMC TAS noTx TAS Tx Tabaco DM
-03 <120
-02
-01 <120
00 30-34 <25 120-129 No No
01 25-<30 130-139
02 35-39 30 120-129
03 140-149 130-139 Si
04 150-159 Si
05 40-44 160+ 140-149
06 45-49 150-159
07 160+
08 50-54
09
10 55-59
11 60-69
Tabla Framingham 2008 para mujeres. 12 65-69
Puntuación para cada factor de riesgo 13
cardiovascular sin perfil de lípidos, 14 70-74
sustituyendo CT y HDL por el IMC
15 75+
(kg/m2 SC = kg/talla2).
-02- -01
-01 -30
-01 1.0
00 1.1 00 32
01 1.5 01 34
02 1.8
02 36
03 2.1
04 2.5 03 38
05 2.9 04 41
06 3.4
05 43
07 3.9
08 4.6
06 46
09 5.4 07 48
10 6.3
08 51
11 7.4
12 8.6
09 54
13 10.0 10 58
14 11.6 11 61
15 13.5
Tablas Framingham 2008 para mujeres sin empleo 12 65
16 15.6
de CT ni HDL, valores sustituidos por el IMC. A la 17 18.1 13 69
izquierda la tabla para el cálculo del riesgo absoluto 18 21.9 14 73
a 10 años y sus categorías de riesgo bajo (verde), 19 24.0
15 77
intermedio (ambar) y alto (rojo). A la derecha la 20 27.5
21+ 30+ 16+ 80+
tabla para el cálculo de la edad vascular.
139
Puntos Edad IMC TAS noTx TAS Tx Tabaco DM
-02 <120
-01
00 30-34 <25 120-129 <120 No No
01 25-<30 130-139
02 35-39 30 140-159 120-129
03 160+ 130-139 Si
04 140-159 Si
05 40-44 160+
06
07 45-49
08 50-54
09
10 55-59
11 60-64
12 65-69
13 Tabla Framingham 2008 para hombres.
14 70-74 Puntuación para cada factor de riesgo
cardiovascular sin perfil de lípidos, sustituyendo
15 75+
CT y HDL por el IMC (kg/m2 SC = kg/talla2).
-05- -01
-01- -30
-04 1.1
-03 1.4
-01 31
-02 1.6 00 33
-01 1.9 01 35
00 2.3
02 37
01 2.8
02 3.3
03 39
03 4.0 04 41
04 4.7 05 44
05 5.6
06 46
06 6.7
07 8.0
07 49
08 9.5 08 52
09 11.2 09 55
10 13.3
10 58
11 15.7
12 18.5
11 62
13 21.7 12 65 Tablas Framingham 2008 para hombres sin empleo de
14 25.4 13 69
CT ni HDL, valores sustituidos por el IMC. . A la
15 29.6 izquierda la tabla para el cálculo del riesgo absoluto a 10
14 73
16+ 30+ años y sus categorías de riesgo bajo (verde), intermedio
15 78
(ámbar) y alto (rojo). A la derecha la tabla para el cálculo
16+ 80+ de la edad vascular.
140
Bibliografía
Bibliografía seleccionada.
La bibliografía aquí referida está presentada en base al orden de revisión de los conceptos en el texto.
En ella se consideraron los mejores y más recientes libros sobre cada tema publicados hasta el año 2009, los cuales a
su vez refieren la mejor bibliografía publicada hasta el año 2008. Por lo anterior dicha información se complementa
con la revisión sistemática hecha por el Autor de los mejores artículos de cada tema publicados en las revistas
cardiológicas con el mayor impacto bibliográfico a partir del primer número de enero del 2009 hasta el último
número de julio del 2010.
De esta forma, la bibliografía aquí presentada es realmente “una amplia puesta al día” de alta
calificación sobre cada tema tratado en este Atlas.
Parte 1. Endotelio Anatomía y Fisiología.

1.-Pastelin G et al. Functionality of the endothelium in health and disease states. A comprehensive
review. Editors Pastelin G, Rubio R, Ceballos G and Suarez J. Edited by Sociedad Mexicana de Cardiología. First
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Horrevoets AJ. Prolonged fluid shear stress induces a distinct set of endothelial cell genes, most specifically lung
Kruppel-Like Factor-2 (KLF2). Blood 2002; 100:1689-1698.
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4.-Harberd N, Artavanis-Tzakonas S, Berridge MJ, Bourne H, Cantley L, Downward J et al. Molecular
Biology of the Cell. Fourth Edition 2004. Chapter 15. Cell Communication. Ed. Garland Science.
5.-Edwards P, Enver T, Hughes S. Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition 2004. Chapter 22.
Histology; the lives and deaths of cells in tissues. Ed. Garland Science.
6.-Suzuki T, Aizawa K, Matsumura T, Nagai R. Vascular implications of the Kruppel-Like family of
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Enrique C. Morales Villegas nació en México D.F. Ingresó a la En 1997 Morales Villegas
Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México en 1977 y inicio una transición de lo que él llama
egresó de su Alma Mater en 1982 graduado con Mención Honorífica. Entre 1983 la “Cardiología Intervencionista
y 1984 realizó su Servicio Social en el Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Heroica” hacia la Prevención
Chávez”, institución que lo marcó vocacionalmente, ya que fue ahí donde cursó Cardiovascular, creando el actual
en 1980 la clínica de Cardiología como estudiante de 5º semestre y a la postre entre Centro de Investigación
1987 y 1990 realizaría su entrenamiento de postgrado en Cardiología. En su año Cardiometabólica de Aguascalientes,
de Servicio Social en Investigación, bajo la tutela académica de los Dres. Rafael SA de CV. En el CIC se desarrollan
Mendez y Gustavo Pastelín fue cuando Morales Villegas gestó lo que hasta ahora actividades de asistencia, enseñanza e
caracteriza a su desarrollo profesional, la pasión por el análisis y la síntesis del i nve s t i g a c i ó n . A l a f e ch a l a
conocimiento básico, y su aplicación a la clínica. contribución del CIC se refleja en miles
Tras consolidar su formación de postgrado con un año de Residencia de consultas gratuitas dirigidas a la
Rotatoria en el Hospital General de México (1983-1984) y tres años de Residencia detección, estratificación y control de
en Medicina Interna en el actual Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la los factores de riesgo cardiovascular; la
Nutrición “Salvador Zubirán” (1984-1987), Morales Villegas regresó al Instituto impartición de un curso continuo de
Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” para concluir su formación de Actualización Médica en Riesgo
postgrado en Cardiología e Intervencionismo Cardiovascular (1987-1990), Cardiovascular, la participación de
obteniendo el primer lugar nacional de su generación en el examen del Consejo Morales Villegas como Conferencista
Mexicano de Cardiología. Nacional e Internacional en múltiples foros, así como la autoría y edición hasta
Al concluir su entrenamiento como Cardiólogo y renunciando a la ahora de 5 libros dedicados al impacto de los factores de riesgo cardiovascular
natural y gran atracción de formar parte del “staff ” del Instituto Nacional de sobre el aparato cardiovascular y su tratamiento (Endocardiocrinología 2005,
Cardiología “Ignacio Chávez”, Morales Villegas accedió a la invitación del Atlas de Estatinas, Aterotrombosis y Pleiotropismo 2008, Atlas de Riesgo Cardio
Gobierno del Estado de Aguascalientes para la organización, puesta en marcha y Metabólico Total 2009, Libro 1 del PAC-5 2010 y la actual obra Endotelio,
dirección del primer servicio de Cateterismo Cardiaco en el Hospital Miguel Aterotrombosis y Estatinas), amén de otras múltiples contribuciones
Hidalgo de dicha entidad. Este primer servicio estatal de Cateterismo Cardiaco bibliográficas; finalmente en el área de la investigación, hasta ahora el CIC ha
impulsó los programas pioneros de Cirugía Cardiovascular, Neurovascular y participado en 55 protocolos de investigación de fases II, III y IV.
Trasplantes, así mismo fue piedra angular para la acreditación por el Consejo Así el Autor ha logrado consolidar un grupo profesional en rápido y
Mexicano de Cardiología del Hospital Miguel Hidalgo como sede de la sólido crecimiento fundamentado en el lema “Investigamos para Prevenir y
Especialidad en Cardiología, de la cual fue Profesor Titular. Curar”. A la fecha los Dres. Ivonne Torres, Rubria Ramírez, Rocío Naranjo y
En 1995 motivado por cambios “administrativos” en el sector salud Jorge Vital con un equipo de trabajo de 12 personas (Coordinadoras, Técnicas,
estatal, Morales Villegas, continuó su desarrollo profesional en el Hospital Central Reclutadoras, Secretarias y personal de apoyo) son junto con Morales Villegas los
Médico Quirúrgica de Aguascalientes, institución privada en la “reprodujo” el pilares del CIC.
proyecto de organizar, poner en marcha y dirigir un servicio de Cateterismo Enhorabuena a este modelo de desarrollo profesional que permite la
Cardiaco “Intercardio”, ahora “Cardiocath”, el cual igualmente impulsó generación de obras como la presente.
proyectos intervencionistas y quirúrgicos de alta especialidad a nivel privado.

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Carlo Briguori MD, PhD

Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. Atlas Ilustrado.

Primera Edición 2010-11

D.R. Derechos Reservados.

Prohibida toda clase de reproducción total o parcial de esta obra,

Diseño de portada y formato: E. Morales Villegas y Color de Aguascalientes, S.A. de C.V.

Impreso y hecho en México.

Inflamación como modelo de activación endotelial.

Clasificación AHA de la ECA:

Integración del conocimiento básico en la clínica.

Valentin Fuster MD, PhD.

La obra intitulada “Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas” es un ejemplo de la

Dr. Marco A. Martínez Ríos.

Concepto 2. La aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepción y es

Bajo la estricta lupa de la estadística médica moderna, la predicción “mejorada” del

Enrique Morales. Aguascalientes, México 2010.

Superficie intercelular Superficie luminal Anatomía endotelial.

Modulación de la permeabilidad selectiva. La perfusión tisular se establece

Modulación del tono vascular. La vasodilatación y la vasoconstricción son

Síntesis de óxido nítrico. AMPc

Síntesis y acción del óxido nítrico.

El óxido nítrico es sintetizado fundamental, aunque no exclusivamente por la

Principales acciones del Óxido Nítrico

vasodilatación. Ambos efectos obedecen a la unión de la prostaciclina con su receptor de

Inhibición de adhesión-activación-agregación plaquetaria

Modulación del estado fluido de la sangre. La fluidez de la circulación

Modulación del aporte de sustratos energéticos. En la arena del

Transportador GLUT1 de célula beta Receptor de insulina de célula endotelial

Secreción y acción de la insulina

Receptor de insulina de adipocito, hepatocito o miocito-

10´ 30´ 30-120´ 10-30´

la insulina por su acción endotelial incrementa

100% . Síntesis de triglicéridos 150% el reclutamiento capilar y 200% el flujo

glucosa como fuente energética. La fosforilación de los transportadores de glucosa tipo

Bibliografía seleccionada para la Parte 1

Inflamación como modelo de activación endotelial.

IkB IkB . Selectinas

Macrófago nativo Macrófago nativo activado

Inflamación modelo de activación.

Macrófago nativo activado Agente proinflamatorio Macrófagos activados

Inflamación modelo de activación. MCP1 MCSF

La metainflamación se genera cuando las células de almacenamiento energético,

. Segunda etapa. La interacción inflamatoria entre preadipocitos, monocitos y

Sobreflujo AGL Diapedesis de monocitos

Síntesis de TNF-alfa Citoquinas

Receptor de insulina: adipocito, hepatocito, miocito, cel. endotelial

Citoquinas Resistencia a la Insulina.

Trastornos en la permeabilidad selectiva. El endotelio disfuncional pierde en

Membrana basal Albuminuria.

Trastornos en el tono vascular. En el estado de resistencia a la insulina, la

La disfunción endotelial inducida por colesterol-LDL oxidado, AGEs y

Trastornos de la fluidez de la sangre. La trombosis fisiológica es una respuesta al

VWF Colágena TxA2 ADP Trombina Fibrinógeno

Activación, adhesión y agregación.

Formación y lisis de fibrina. Vía intrínseca AHPT

Trastornos de la regeneración endotelial. El endotelio se regenera

CIII Apoproteínas Lípidos

Hepatocito Vía directa

y tipo B o CD36. Estos receptores le dan al macrófago la capacidad de fagocitar el colesterol

Dislipidemia aterogénica. HDL inmadura LDL densa

Metabolismo de la glucosa. La glucosa es un carbohidrato de 6 carbonos cuyo

se aplana con una reducción absoluta en la