1.- https://www.farestaie.com/cd-interpretacion/te/bc/070.

htm

ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIAL/ M2

Ver: Introducción a Autoinmunidad

Sinonimia: anticuerpos antimitocondriales.

Método: inmunofluorescencia indirecta (IFI), ELISA; Western Blot

Imagen en IFI: sustrato: riñón /estomago. Teñido citoplasmático de células parietales y túbulos renales.

Muestra: suero.

Valor de referencia: negativo

Significado clínico:
Los anticuerpos antimitocondriales son un grupo de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de la membrana
interna y externa de la mitocondria. El más importante de los autoanticuerpos es el anti M2,cuyo target es el
epitope inmunodominante E2 del complejo de la pìruvato dehidrogenasa o la 2-oxodehidrogenasa ácida de las
mitocondrias.

Utilidad Clínica:
Diagnóstico: es el método de mayor valor diagnóstico de cirrosis biliar primaria. Aparecen en el 95% de los
pacientes con esta patología. Tienen una especificidad del 97 % y una sensibilidad del 98%(cuando se presenta
la imagen correspondiente a M2 con títulos mayor de 1:80).

Bibliografía:

1. LotharT. Clinical Laboratory Diagnostics: Use and assessment of clinical laboratory results, English edition,
1998.
2. Young D. Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Test . AACC, second edition, 1997.
3. Young D. and Friedman R. Effects of Disease on Clinical Laboratory Test, edited by AACC, third edition, 1997.

2.- https://www.farestaie.com/cd-interpretacion/te/bc/071.htm

ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIALES

Ver: Introducción a Autoinmunidad

Sinonimia: mitocondriales, anticuerpos (AMA).

Método:

IFI con improntas de estómago / riñón / hígado de rata.

Se observan distintos patrones que se correlacionan con los distintos tipos de autoanticuerpos. Se demuestra
una tinción intensa en el citoplasma de las células parietales gástricas, túbulos renales proximales y dístales y
células epiteliales tiroideas.

Imagen:
HEp-2: de fino a grueso granular citoplasmático.

Riñón:
M1-M6: fluorescencia granular en túbulos proximales y distales.
M3: teñido adicional del glomérulo.
M6:fuerte teñido de túbulos proximales con túbulos dístales.

Muestra: suero
Valor de referencia: negativo. Títulos menores de 1/20 no poseen valor diagnóstico.

Significado clínico:
Los anticuerpos antimitocondriales son un grupo de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de la membrana
interna y externa de la mitocondria, el más importante es el anti M2. Se han descripto 9 (M1-M9) con distinto
significado clínico y dirigidos contra las membranas internas o externas de las mitocondrias.

 Antimitocondrial M1: dirigidos contras la cardiolipina (componente principal de la membrana interna

de las mitocondrias) y compuesto por dos grupos de fosfodiesteres. Se encuentran en sífilis
secundaria.
 Antimitocondrial M7: detectados exclusivamente en pacientes con miocarditis aguda o
cardiomiopatias de origen desconocido con la técnica de Western Blot se reconocen dos
determinantes antigénicos de 90 y 40 kd.
 Antimitocondrial M5: dirigidos contra fosfolipidos. Se observan en algunas colagenopatias no bien
caracterizadas y en algunos pacientes con LES.
 Antimitocondrial M3: se observa en pacientes con pseudo lupus inducido por fenopirazona.
 Antimitocondrial M6: se observa en hepatitis producida por iproniazida (antidepresivo).
 Antimitocondrial M2: (Ver en anticuerpos antimitocondrial M2).
 Antimitocondriales M8: dirigidos contra la membrana externas de las mitocondrias asociado con M4
y M2 son indicativos de formas progresivas de la cirrosis biliar primaria.
 Antimitocondrial M9: particularmente si es IgM ocurre en las formas precoces y benignas de la
cirrosis biliar primaria.

Utilidad Clínica:

 Diagnóstico diferencial de cirrosis biliar primaria (enfermedad colestásica progresiva en los cuales los
conductos biliares intrahepáticos sufren daño, llevando a cirrosis o falla hepática) aparecen en mas del
90 % de estos pacientes, pero están ausentes en sujetos con ictericia extrahepática. Títulos mayores a
1/80 poseen un 97% de especificidad y 98 % de sensibilidad el 10 % de los enfermos con cirrosis biliar
primaria tienen títulos menores de 1/16.
El título de anticuerpos no correlaciona con la severidad o duración de la enfermedad.
Aparecen generalmente en mujeres de 40-60 años (astenia, prurito, ictericia, aumento de fosfatasa
alcalina) no se encuentran en la infancia.
Existe un grupo de pacientes con cirrosis biliar primaria con ausencia de anticuerpos
antimitocondriales, todos tienen altos títulos de anticuerpos antinucleares.
 Diagnostico diferencial de enfermedades crónicas hepáticas. Como en hepatitis crónica activa.

Se encuentran en cirrosis criptogénica y en el 25-30% de los casos que han sido clasificados como hepatitis
crónica activa.
Es raro encontrar estos anticuerpos en pacientes con obstrucción biliar extrahepatica, hepatitis inducida por
drogas, hepatitis viral, cirrosis alcohólica y otras formas de cirrosis y malignidades hepáticas. mononucleosis
infecciosa, asma, enfermedad de Hodking, artritis reumatoidea.

Variable por enfermedad:

Aumentado:
Sífilis secundaria, enfermedades de colágeno, enfermedades cardíacas o lupus inducido por drogas. Aparece
en el 1 % de pacientes hospitalizados, y en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Disminuido:
Desaparecen al mes de los transplantes ortotópicos.

Variable por droga:

Aumentado:
Halotano, oxyphenisatin.

Disminuido:
Ciclosporina, clorpromazina.

Bibliografía:
1. LotharT. Clinical Laboratory Diagnostics: Use and assessment of clinical laboratory results, English edition,
1998.
2. Jacobs D.S., Demott W.R. Grady H. et al., Laboratory Test Handbook, Edit by Lexi-Comp Inc., Cleveland,
United States of America, 4th edition, 1996.
3. Tietz N. W. Clinical Guide to Laboratory test, edited by W.B. Saunders Company, third edition, United States
of America ,1995.
4. Young D. Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Test . AACC, second edition, 1997.
5. Young D. and Friedman R. Effects of Disease on Clinical Laboratory Test, edited by AACC, third edition, 1997.

3.- https://labtestsonline.es/tests/ama

¿Qué es lo que se analiza?

Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son autoanticuerpos fuertemente

asociados a cirrosis biliar primaria (CBP). Esta prueba detecta y mide la
cantidad (título) de anticuerpos antimitocondriales (AMA) en la sangre.

La CBP es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por una

inflamación de los conductos biliares intrahepáticos, dejando en los mismos
lesiones cicatriciales y produciendo una destrucción hepática progresiva y un
bloqueo al flujo normal de la bilis. La obstrucción de las vías biliares conlleva la
acumulación de sustancias perjudiciales para el hígado que en algunos casos
pueden acabar en una cirrosis. La CBP es más frecuente en mujeres de edad
comprendida entre los 35 y los 60 años. Aproximadamente un 95% de las
personas afectas de CBP presenta títulos significativos de AMA.

Los AMA son autoanticuerpos dirigidos contra antígenos propios del

organismo. Existen nueve tipos diferentes de AMA (M1 - M9); las variedades
más significativas clínicamente son M2 y M9. El tipo M2 se asocia de manera
más marcada a CBP, mientras que los otros tipos pueden también existir en
otros trastornos. Algunos laboratorios ofrecen la posibilidad de medir
directamente los AMA-M2.

Si desea más información acerca de la CBP y de la colangitis esclerosante

primaria, refiérase a Enlaces.

¿Cómo se obtiene la muestra para el análisis?

Extracción de la muestra por punción de una vena del antebrazo.

¿Se requiere alguna preparación previa para asegurar la calidad de la

muestra?
Para esta prueba no se requiere ninguna preparación especial.

NOTA: En el apartado, El laboratorio por dentro, encontrará información sobre la recogida y procesamiento de
las muestras de sangre y los cultivos de esputo.

¿Cómo se utiliza?

La determinación de los anticuerpos mitocondriales (AMA) se solicita cuando

se sospecha una cirrosis biliar primaria (CBP). La CBP es una enfermedad
grave en la que las estructuras intrahepáticas del sistema biliar se van
destruyendo progresivamente.

Pueden solicitarse además de los AMA o de los AMA-M2 otras pruebas como:

 Anticuerpos antimúsculo liso (Anti-ML)

 Anticuerpos antinucleares (ANA)
 Fosfatasa alcalina (FA)
 Inmunoglobulina M (IgM)
 Bilirrubina
 Albúmina
 Tiempo de protrombina (TP)
 Proteína C reactiva
 GGT

Estas pruebas a menudo ayudan a detectar una CBP y a diferenciarla de otras

formas de enfermedades autoinmunes que causan lesión hepática; pueden
incluso ayudar a establecer la necesidad de un transplante de hígado

¿Cuándo se solicita?

Los AMA o los AMA-M2 se solicitan cuando el médico sospecha que una
persona puede tener un trastorno autoinmune que afecta al hígado, como una
CBP. Entre los signos y síntomas se incluyen:

 Prurito (picor)
 Ictericia
 Fatiga
 Dolor abdominal
 Aumento del tamaño del hígado

No obstante, algunas personas con CBP pueden estar asintomáticas. El

trastorno suele identificarse por alteración de alguna de las pruebas incluidas
en un perfil hepático (enzimas aumentados), especialmente la fosfatasa
alcalina.

Los AMA o los AMA-M2 suelen solicitarse junto con una serie de pruebas útiles
para diagnosticar o descartar otras causas de enfermedad hepática; entre
estas causas se incluyen infecciones como hepatitis víricas, fármacos,
alcohol, toxinas, trastornos genéticos, trastornos metabólicos y hepatitis
autoinmunes.

¿Qué significa el resultado?

Niveles (títulos) elevados de AMA o de AMA-M2 en sangre indican con gran

probabilidad que la causa de los síntomas y de la afectación hepática sea una
CBP. Los títulos de AMA no presentan relación con la gravedad de la
afectación ni con el pronóstico de la CBP.

Si el resultado de la determinación de AMA o AMA-M2 es negativo, es probable

que los signos y síntomas que presenta el individuo sean atribuibles a otra
cuasa distinta a CBP; no obstante, el resultado negativo no excluye totalmente
esta enfermedad. Entre un 5% y un 10% de personas con CBP no presenta
cantidades significativas de AMA ni de AMA-M2.

¿Hay algo más que debería saber?

Por sí solos, ni los AMA ni los AMA-M2 son diagnósticos de una CBP, pero
puede establecerse un diagnóstico de CBP si se evalúan junto con otras
pruebas de laboratorio y si se acompañan de unos signos y síntomas clínicos
determinados. Ante concentraciones significativas de AMA o de AMA-M2, y si
el médico sospecha una CBP, suele realizarse (no es siempre necesario)
una biopsia de hígado para intentar identificar signos característicos de la CBP.
También puede solicitarse alguna prueba de imagen como por ejemplo una
tomografía computarizada o TAC para investigar si existen obstrucciones de la
vía biliar.

Aproximadamente un 50% de los casos de CBP se diagnostican previamente a

que el individuo presente signos o síntomas destacables

¿Cuál es la causa de la cirrosis biliar primaria (CBP?

Se desconoce la causa de la CBP. Se sabe que no es de origen infeccioso

ni hereditario, a pesar de que pueda existir cierta susceptibilidad a padecer
trastornos autoinmunes en algunas familias. La CBP puede afectar a cualquier
persona y a cualquier edad, aunque es mucho más frecuente en mujeres de
edad media.

4.-http://sisbib.unmsm.edu.pe/bVrevistas/gastro/Vol_20N1/perfil.htm

PERFIL CLÍNICO E INMUNOLÓGICO EN 22 PACIENTES CON DIAGNÓSTICO

HISTOPATOLÓGICO DE CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Adelina Lozano*, Herman Vildósola**, Juan Takano**, Gloria Vargas*, Rosario Uribe*, Carlos Moreno*.

RESUMEN

La cirrosis biliar primaria es una entidad poco frecuente en nuestro medio; su

diagnóstico se sustenta en hallazgos clínicos,patrón colestásico en las pruebas de
función hepatica y la presencia de anticuerpos anti-mitocondriales en el 90% de los
casos y otros autoanticuerpos presentes en el suero,toda esta información es
respaldada por datos histopatológicos hepáticos caracteristicos.También se han
descrito algunas formas clínicas que han sugerido denominaciones diferentes como
Sindrome de Sobreposición(Overlap syndrome),asociada a hepatitis autoinmune y
la colangitis autoinmune,que se caracteriza por la persistente negatividad de los
anticuerpos antimitocondriales.

En el presente estudio se reportan los hallazgos clínicos,bioquímicos e

inmunológicos de 22 pacientes con diagnóstico histopatológico vistos entre 1994 y
1999,en el Hospital A. Loayza y la consulta privada.

Los resultados mostraron un patrón colestásico en el 100% de los

pacientes,ictericia en el 95%, prurito en el 86%,hiperpigmentación de la piel en el
40.9%,hepatomegalia en 36.9%,esplenomegalia en 37.3% y xantelasma en el
36%;la fosfatasa alcalina estuvo elevada entre 5 y 30 veces los valores normales
en todos los pacientes,las transaminasas oxalacética y pirúvica elevada más de dos
veces los valores normales en el 95% y 90% respectivamente e hipercolesterolemia
en el 89% de los pacientes ;los anticuerpos anti mitocondriales fueron positivos en
el 64%,los antinucleares en el 32% y anti-músculo liso en el 18%;siete pacientes
presentaron enfermedades autoinmunes asociadas ,4 con sindrome seco,2 con
vitiligo y 1 con anemia hemolítica.Tres pacientes fueron catalogados como cirrosis
biliar primaria,asociada a hepatitis autoinmune;cuatro pacientes fallecieron durante
el seguimiento y seis pacientes fueron tratadas con ácido ursodeoxicólico por más
de 6 meses.

Concluímos que el perfil encontrado es de un patrón colestásico con ictericia en la

mayoria de pacientes ,baja positividad de anticuerpos mitocondriales ;no se
encontró ninguna diferencia entre los pacientes AMA positivos y negativos, y en la
tercera parte de los pacientes se observó una enfermedad autoinmune asociada y
en tres casos habia evidencia de asociación con hepatitis autoinmune(Síndrome de
sobreposición);finalmente el tratamiento con ácido ursodeoxicólico mejora algunos
parametros bioquímicos,pero aparentemente no se traducen en una mejoría de la
sobrevida .

Palabras Clave: Cirrosis biliar primaria,perfil clínico-inmunológico.

SUMMARY

The primary biliary cirrhosis (PBC) is a no frequent entity in our country. Its
diagnosis is based on clinical features, cholestasic pattern in liver function tests and
the presence of antimitochondrial antibody in 90% of cases and other auto-
antibodies in the serum, all this information is supported by characteristic hepatic
histopathologic data. Also some clinical variants have been described that has
suggested different denominations such as Overlap Syndrome, associated to
autoimmune hepatitis and autoimmune colangitis, known by its persistent
negativity of the antimitochondrials antibodies.

The present study reports the clinical, biochemical and immunological findings of 22
patients with histopathologic diagnosis of PBC observed between 1994 and 1999, in
Arzobispo Loayza Hospital and private offices, in Lima, Perú.

Results shown a cholestatic pattern in 100% of patients, jaundice in 95%, pruritus

in 86%, hyperpigmentation of skin in 40.9%, hepatomegaly in 36.9% splenomegaly
in 37.3% and xantelasma in 36%; alkaline phospatase was increased between 5
and 30 times the normal values in all patients, oxalacetic and piruvic transaminases
were increased more than twice the normal values in 95% and 90%, respectively
and hypercholesterolemia in 89% of patients; the antimitochondrial antibodies were
positive in 64%, antinuclear antibodies in 32% and anti smooth muscle in 18%; 7
patients present associated autoimmune diseases, 4 with sicca syndrome, 2 with
vitilige and 1 with hemolitic anemia. Three patients were classified as primary
biliary cirrhosis, associated to autoimmune hepatitis; 4 patients died during the
follow up and six patients were treated with ursodeoxicholic acid for more than six
months.

We can conclude that the profile found is a cholestasic pattern with jaundice in the
majority of patients, low positivity of mitochondrial antibodies; there was no
difference between AMA positive and negative patients, and in the third part of
patients it was observed an associated immune disease and in three cases there
was evidence of association with autoimmune hepatitis (Overlap Syndrome).
Finally, the treatment with ursodeoxicolic acid improves some biochemical
parameters, but apparently, they do not survival improve.

Key words: Primary biliary cirrhosis, clinical and immune profile.

INTRODUCCIÓN:

Cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad progresiva del hígado que se
presenta más frecuentemente en mujeres en la edad media de la vida,
caracterizada por la destrucción de los conductos biliares septales e
interlobulillares, dando como resultado colestasis crónica y fibrosis (1). La presencia
de anticuerpos antimitocondriales (AMA) es un elemento fundamental para el
diagnóstico (2).

La cirrosis biliar primaria ha sido descrita en todas las razas y se estima que es la
causa de muerte en el 0.6 a 2% de los cirróticos a nivel mundial (3). Su prevalencia
está en el rango de 3.7 a 14.4 casos por cada 100.000 habitantes (4), mientras su
incidencia varia de 5.8 a 15 casos por 1 millón de habitantes año (5,6).

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad de etiología desconocida, aunque

varias líneas de evidencia sugieren un proceso auto inmune: presencia de
anticuerpos antimitocondriales altamente específicos (AMA), una frecuente
asociación con otras enfermedades autoinmunes, compromiso de las células T en la
destrucción de los conductos biliares y numerosos defectos en la regulación
inmunológica (7). Por otra parte la ocurrencia de CBP en familiares de pacientes
con esta condición, junto con anormalidades de la inmunidad mediada por células
en parientes de 1er. grado de pacientes con CBP, sugiere una asociación genética
(8), la que se refuerza por la presencia del halotipo HLA-DR8 en un tercio de los
pacientes (9).

Histológicamente la destrucción de los conductos biliares, la inflamación portal y la

fibrosis y eventualmente cirrosis es la característica de esta enfermedad (2 )

Las manifestaciones clínicas de esta entidad van desde casos asintomáticos que
pueden representar hasta un 30% de los pacientes, los que son diagnosticados
incidentemente al encontrar fosfatasa alcalina elevada en una evaluación de salud
de rutina, a pacientes con sintomatología florida, que incluye prurito, ictericia,
fatiga etc. adicionalmente es frecuente encontrar varias enfermedades
 inmunologicas asociadas a CBP como la Queratoconjuntivitis Sicca, esclerodermia,
artritis reumatoidea, tiroiditis etc. En 1987 Brunner y Klinge (10), describieron
pacientes mujeres con CBP, pero con AMA negativos y anticuerpos antinucleares
positivos e inmunoglobulinas tipo IgG elevadas que respondían al tratamiento con
corticoesteroides, a esta entidad la denominaron colangitis autoinmune, para
diferenciarla tanto de la CBP como de la hepatitis autoinmune. Por otra parte
existen pacientes con lo que se denomina el síndrome de sobreposición (Overlap
syndrome) que se caracteriza por elevaciones significativas de aminotransferasas,
fosfatasa alcalina, títulos altos de anticuerpos antimitocondriales y lesiones
histológicas asociadas con CBP y hepatitis autoinmune (11-13).

Aún cuando no se ha aclarado de manera definitiva si estas variantes clínico-

inmunologicas, son entidades diferentes, es interesante destacar el variado
espectro de presentación de los pacientes con CBP histológicamente compatible.

El objetivo del presente trabajo es definir el perfil clínico, bioquímico e inmunologico

en 22 pacientes de sexo femenino con el diagnóstico histológico de CBP y tratar de
establecer si existen diferencias clínicas entre las diferentes variantes
inmunologicas encontradas.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se han incluido en el presente estudio 22 pacientes. Todas mujeres, provenientes

del Hospital Nacional Arzobispo Loayza y la consulta privada vistos entre 1994 y
1999. Del total de pacientes 6 fueron evaluados retrospectivamente y 16
prospectivamente.

Los criterios de inclusión básicos fueron:

I. Hallazgos histológicos de Cirrosis biliar primaria (Figura 1 y 2) que incluía las

siguientes alteraciones:

1. Daño de los conductos biliares interlobulares, ocasionalmente septales,

caracterizado por pseudoestratificación y acidofilia del citoplasma; en otros casos
destrucción total del conducto y reemplazo por fibrosis;

Figura Nº 1 Col. H.E.

Conducto biliar septal revestida por epitelio alto de
citoplasma abundante, de aspecto cereo o finamente
vacuolar, algunas con pigmentos - tendencia a
crecimiento papilar intraluminal - En la vecindad hay
infiltrado conlinfocitos, plasmocitos e histiocitos - (imagen
correspondiente a la primera fase de cirrosis biliar
primaria).
 Figura Nº 2 Col. H.E.
Espacio porta con ensanchamiento, infiltrado de células
mononulceadas, numerosos vasos capilares y ductopenia -
(Corresponde a la tercera fase de la CBP).

HISTOPATOLOGÍA DE LA CBP

Se estila hablar de Fases histológicas de la enfermedad desde Schuer en 1967.

1ra. Fase.- Ductal. Caracterizada por lesiones de los conductos biliares

interlobulares y septales cuyo diámetro es alrededor de 100 4 mø) - Hay
preservación del epitelio o puede mostrar proliferación con estratificación - suele
verse infiltrado de células mononucleadas en la pared de los conductos biliares con
extensión hacia el lumen (Linfocitos, plasmocitos, histiocitos y eosinófilos). Los
histiocitos pueden organizarse como granulomas.

2da. Fase.- Ductular. Hay tendencia a la ductopenia y reemplazo por fibrosis de los
espacios porta - Esporadicamente se ve profileración de conductillos biliares con
contenido de pigmento y material PAS positivo - Suele verse necrosis en sacabocado;
cuerpos de Mallory que, a diferencia de lo encontrado en el alcoholismo, estos están
en los hepatocitos de la periferia del lobulillo.

3ra. Fase.- Caracterizada por fibrosis con mareada reducción del número de
conductos biliares y presencia de gran número de vasos arteriales y capilares - En
oportunidades hay focos de células espumosas (Xantomalosis) en el lobulillo
hepático.

4ta. Fase.- Cirrosis: Colestasis central y periférica - Ductopenia y en las céluas de

los conductos que persisten se ve megamitocondrías con la ayuda del microscopio
electrónico.

2. Infiltrado inflamatorio con linfocitos, en ocasiones plasmocitos y eosinófilos

comprometiendo la vecindad y la pared del conducto biliar. En algunos casos
acúmulos de linfocitos configurando foliculos en el espacio porta.

3. Fibrosis porto-porta con necrosis en sacabocado, caracterizado por neoformación

de conductillos biliares, con colestasis perilobulillar y presencia de granulomas con
células epiteloides. En algunos casos, en estadios avanzados presencia de células
espumosas en los sinusoides. Todas las alteraciones descritas no necesariamente
las presentaron todos los pacientes, ya que al momento del diagnóstico se
encontraban en diferentes estadios de evolución.

II. Descarte de obstrucción biliar extrahepática por imágenes (Ultrasonografia y/o

TAC)

III. Negatividad para el antígeno de superficie del virus de hepatitis B y anticuerpos

anti-hepatitis C (Elisa 2ª - 3ª generación).
A todos lo pacientes que cumplieron estos criterios de inclusión se les hizo
anamnesis y exploración física completa, examen de laboratorio que incluía
hemograma, hemoglobina, hematocrito, bilirrubina total y fraccionada, fosfatasa
alcalina, aminotranferasas, colesterol total, proteínas totales, anticuerpos
antimitocondriales (Técnica de inmunofluorescencia), anticuerpos antinucleares y
anticuerpos anti-musculo liso.

Los pacientes fueron evaluados ambulatoriamente por lo menos una vez cada seis
meses despues de establecido el diagnóstico. Cuatro pacientes no pudieron ser
controlados posteriormente al diagnóstico, dos eran de provincias y dos de Lima
que no regresaron al control.

Durante el periodo de seguimiento fallecieron cuatro pacientes, dos por sepsis y dos
por insuficiencia hepática (coma); 8 pacientes fueron tratados con ácido
ursodeoxicólico (15mg/kg/día) al menos por tres meses; seis de ellos por mas de
un año. 3 pacientes fueron diagnosticados previamente como hepatitis autoinmune
y tratados con prednisona hasta por 1 año

RESULTADOS

Estudiamos 22 pacientes, todos del sexo femenino, cuyas principales características

clínicas al momento del diagnostico, en lo referente a síntomas, signos y
enfermedades asociadas se muestran en la tabla 1. Todos lo pacientes excepto uno
estaban ictéricos y 3 no tenían prurito al momento del diagnóstico; la
hiperpigmentación de la piel, la astenia y artralgia se presentaron en 9, 8 y 3
pacientes respectivamente.

Las enfermedades asociadas de probable origen inmunológico se presentaron en 4

como síndrome seco, en 2 como vitiligo y 1 paciente tuvo una anemia hemolitica
severa,.

Los hallazgos del laboratorio se resumen en la tabla 2; todos los pacientes

presentaron elevaciones de la fosfatasa alcalina sérica con valores que fluctúan
entre 5 y mas de 30 veces los valores normales. La hiperbilirubinemia a predominio
directo estuvo presente en 21 de 22 pacientes; referente a las transaminasas
estuvieron elevadas en 21 pacientes, la oxalacética y en 20 la pirúvica; lo llamativo
fue que en casi todos los casos las transaminasas glutámico oxalacetica tenía
valores superiores a la glutámico pirúvica, en algunos casos las cifras de la primera
eran el doble de la segunda. El colesterol total estuvo elevado en 16 de 18
pacientes en las que se midió.

Las pruebas inmunológicas que se practicaron a todos los pacientes, como AMA,
fueron positivos en 14 y los anticuerpos antinucleares fueron positivas en 7 de los
22 pacientes y de estos 5 fueron además anticuerpo antimitocondrial positivo; por
otra parte el anticuerpo antimúsculo liso sólo fué positivo en 4 pacientes, 3 de los
cuales tenían además anticuerpo antimitocondrial positivo.

En la tabla 3 resumimos los hallazgos de los tres pacientes que fueron

diagnosticados previamente de hepatitis autoinmune y tratados con prednisona uno
por seis meses y 2 por un año. Prácticamente no tienen diferencias en los
parámetros clínicos, bioquímicos e inmunológicos evaluados, con los restantes 19
pacientes.
Dos hechos son remarcables en estos pacientes y es que 2 fueron inicialmente
anticuerpo antimitocondrial negativo y después de suspender el tratamiento con
prednisona se hicieron positivos y el otro fue que dos de los pacientes durante su
evolución mostraron elevación significativa de las transaminasas de 117 y 200 a
763 y 906 en 1 paciente y 213 y 134 a 476 y 360 en el 2do paciente, para las
transaminasas oxalacética y pirúvica respectivamente.

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes (n=22) en el momento del

Diagnóstico
TOTAL AMA (+) N=14 AMA (-) N=8
CARACTERÍSTICAS
(Rango) (Rango) (Rango)
Edad 46.36(35-74) 44.8(35-56) 47.5(36-74)
Duración de síntomas antes del
30.3(1-72) 29.7(1-72) 25(2-72)
Dx (meses)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
EN EL MOMENTO DEL % % %
DIAGNÓSTICO
Ictericia 21(95.4) 14(100) 7(87.59
Prurito 19(86.3) 13(92.8) 6(79)
Hiperpigmentaión de piel 9(40.9) 7(50) 2(25)
Astenia 8(36.3) 7(50) 1(12.5)
Astralgias 3(13.0) 1(7.1) 2(25)
SIGNOS CLÍNICOS
Hepatomegalia 8(36.6) 5 3
Esplenomegalia 6(37.3) 4 2
Xantelasma 5(22.7) 5 0
ENFERRMEDADES ASOCIADAS
Síndrome seco 4(18.8%) 3(21.4%) 1(12.5)
Vitiligo 2(9%) (7.1%) 1(12.5%)
Anemia hemolítica 1(4.5%) 0 1(12.5%)

Tabla 2. Hallazgos de Laboratorio en los pacientes en el momento del diagnóstico

TOTAL AMA (+) AMA (-)
HALLAZGO
RANGO N=14 N=8
Fosfatasa Alcalina (elevada) 22/22(81-10410 U/I) 14/14 8/8
Bilirrubina total (elevada) 21/22(2.1-22.7mg%) 14/14 7/8
Transaminasa oxalacética (elevada) 21/22(93-756 UI/L) 13/14 8/8
Transaminasa pirúvica (elevada) 20/22(57-337 UI/L) 14/14 6/8
Colesterol total (elevado) 16/18(224-714 mg) 10/11 6/7
Antic-antinuclear(ANN)(+) 7//22 5/7 2/7
Antic-antimúsculo liso(AML)(+) 4/22 3/4 1/4

Tabla 3. Características de los pacientes diagnosticados de hepatitis

autoinmune y tratados con prednisona previos al diagnóstico de CBP
CARACTERÍSTICA PACIENTE 1 PACIENTE 2 PACIENTE 3
Edad 51 años 40 años 48 años
Tiempo efermedad 4 años 5 meses 4 años
Ictericia Si Si Si
Prurito Si Si Si
Hiperpigmentación piel Si No No
 Astenia No Si No
Enferemedad asociada No No No
Fosfatasa Alcalina U/L 973 2,871 1404
Bilirrubina Total mg/dl 2.17 2.83 4.2
Transaminasa Oxalacética U/L 170 117 213
Transaminasa Pirúvica U/L 154 200 134
Colesterol Total mg/dl 333 453 421
Anticuerpo Antimitocondrial + + -
Anticuerpo Antinuclear - + +
Anticuerpo antimusculoso liso - - -

Ocho de los pacientes recibieron tratamiento con ácido ursodeoxicólico a la dosis de

15mg/Kg/día; de estos 6 lo recibieron por un periodo mayor de 6 meses y dos solo
por 3 meses; en los gráficos 1 al 4 mostramos los valores al momento del
diagnóstico y 6 meses después de cuatro parámetros evaluados como son fosfatasa
alcalina, transaminasa glutamico oxalacética, transaminasa glutámico pirúvica y
bilirrubina total.

Los resultados muestran que la fosfatasa alcalina se redujo significativamente en

todos los pacientes; en las transaminasas y bilirrubina se observó esta reducción en
5 de los 6 pacientes tratados.

Cuatro pacientes fallecieron durante el periodo de seguimiento que abarcó un rango

de 6 meses a 4 años; tres de estos pacientes no recibieron tratamiento con ácido
ursodeoxicólico; la causa de muerte fue sepsis en dos casos e insuficiencia hepática
en los otros dos.

DISCUSIÓN

Los casos descritos en este estudio representa la serie mas grande publicada en
nuestro país de pacientes con diagnóstico histopatológico de cirrosis biliar primaria.
Todos los pacientes de nuestra serie fueron mujeres, lo que está de acuerdo a lo
publicado en la literatura mundial en que la predominancia del sexo femenino
alcanza al 90 o 95 % de todos los casos (2); el inicio de la enfermedad se produjo
entre los 35 y 56 años, excepto una paciente que fue diagnosticada a los 74 años;
el promedio de edad de toda la serie se situó en 46.36 años, correspondiendo un
promedio de 44.8 años para los pacientes positivos a los anticuerpos
antimitocondriales y 47. 5 años para los AMA negativos, es decir no había diferencia
entre los dos grupos, igualmente no se observó ninguna diferencia en la duración
de los síntomas antes del diagnóstico, que fueron 29.7 y 25 meses
respectivamente, estos datos confirman en nuestra serie lo reportado por otros de
que la cirrosis biliar primaria ocurre en mujeres en la edad media de la vida (14,
15, 16).

Las manifestaciones clínicas que nosotros encontramos al momento que vimos a los
pacientes fueron floridas, como ictericia en el 95%, prurito en el 80%,
hiperpigmentación y astenia. en el 40.9%, coinciden con lo reportado
anteriormente en nuestro medio (17); esto no significa que el diagnóstico siempre
se realiza en estas condiciones de sintomatología abierta, pues se reportó (7) que
hasta 30% de casos pueden ser diagnosticados en un estadio asintomático, que se
produce en aquellos pacientes en que se encuentran niveles serícos elevados de
fosfatasa alcalina, AMA positivos, durante una evaluación clínica de rutina o durante
la investigación de molestias no relacionados, tales como enfermedades
autoinmunes, que son conocidas en su asociación a la CBP. Una explicación para
una sintomatología tan clara en nuestros pacientes podría deberse al hecho del
largo periodo transcurrido entre la aparición de los síntomas y el momento en que
fueron evaluadas por nosotros, lo cual no es infrecuente en nuestro medio, no solo
para la CBP si- no para otras enfermedades.

Los hallazgos del examen físico varían ampliamente de acuerdo al momento del
diagnóstico; en nuestro caso en el que la mayoría de pacientes tenían varios años
de evolución, el hallazgo de hepatomegalia en el 37% y de esplenomegalia en el
27% concuerda con lo reportado por otros (2, 7, 17, 18).

Gráfico Nº1.- Niveles de fosfatasa alcalina durante el tratamiento con

ácido Ursodeoxicólico

Gráfico Nº2.- Niveles de Transamina Glutámico oxalacetica durante el

tratamiento con ácido Ursodeoxicólico

Gráfico Nº3.- Niveles de Transamina Glutámico Pirúvica durante el

tratamiento con ácido Ursodeoxicólico

Gráfico Nº4.- Niveles de Bilirrubina total durante el tratamiento con

ácido Ursodeoxicólico
Las pruebas de laboratorio en la CBP muestran un característico patrón colestásico,
lo cual se corroboró en nuestra serie en que se encontró elevación de fosfatasa
alcalina sérica en todos los pacientes, con un rango que iba de 5 a 30 veces el valor
normal; hiperbilirubinemia a predominio directo en el 95.4% e hipercolesterolemia
en el 89.% de los casos; de estos hallazgos es llamativo el que mas del 95% de los
pacientes tuvieran hiperbilirubinemia , en contraste con lo reportado por otros que
lo sitúa en 60% en los casos avanzados (19,20); interesantemente en otro reporte
nacional también encontraron 100% de hiperbilirubinemia (17), lo que puede
deberse al hecho que los pacientes acuden al hospital en estadios avanzados de la
enfermedad; este punto es importante porque los niveles elevados de bilirubina son
un signo de pobre pronóstico (19,20). Por otra parte aún cuando las amino
transferasas pueden encontrarse en niveles normales o ligeramente elevados, en
nuestra serie más del 93% de los pacientes tuvieron cifras anormales, con rangos
de 93 a 756 UI/L para la oxalacética y de 57 a 337 UIL para la pirúvica; también
fue interesante comprobar que prácticamente en todos los casos la transaminasa
glutámico oxalacética tenía valores superiores a la transaminasa pirúvica , en
algunos casos incluso era doble del valor de la segunda, para lo cual no hemos
encontrado una explicación; habitualmente se reporta que en la CBP la elevación de
la aminotransferasas se sitúa en el rango de menos de tres veces el valor normal;
marcadas elevaciones (mas de 5 veces el valor normal) son inusuales, y pueden
sugerir un síndrome de sobre posición (CBP – Hepatitis autoinmune) o una hepatitis
viral coexistente (7); en nuestra serie encontramos 6 pacientes con valores
superiores a 5 veces el valor normal, 3 de los cuales fueron catalogados como
hepatitis autoinmune antes que las viéramos nosotros; en todos los casos se
descartó hepatitis B y C.

El 64% de nuestros pacientes tenían anticuerpos anti – micondriales positivos, cifra

bastante baja en relación a lo reportado a nivel mundial que sitúa su positividad
entre 90 y 95% (2, 16),; la explicación para esta diferencia podría estar en la
técnica usada en nuestro estudio que fue la inmunofluorescencia indirecta, que
como se sabe tiene una sensibilidad de 84% a 99% (21-23) y que también puede
dar falsos negativos (24), los AMA detectados por inmunofluorescencia indirecta no
son totalmente específicos para CBP, pues pueden ser encontrados en el suero de
pacientes con otros desórdenes como sífilis o miocardititis (25, 26). A pesar de esto
la inmunofluorescencia es la técnica convencional establecida para detección de
AMA en pacientes sospechosos de tener CBP (27) por otra parte la utilización de
cortico esteroides por periodos prolongados en mas del 40% de nuestros pacientes
podría ser otro factor, para esta tasa tan baja de AMA positivos . Precisamente 2 de
estos pacientes al momento de ser vistas por nosotros estaban recibiendo
prednisona a la dosis de 40-50 mg al día por un año; al suspenderles el tratamiento
luego de establecido el diagnóstico histopatológico de cirrosis biliar primaria
positivisaron el anticuerpo antimitocondrial. Es obvio que el uso de otras técnicas
como radio inmunoensayo (28), inmunobloting (29) y ELISA (27) que son mas
sensibles y altamente específicos probablemente nos hubiera situado en el rango
aceptado internacionalmente; sin embargo no debemos olvidar que en alrededor
del 10% de los enfermos con características clínicas y patológicas de CBP, no se
pueden detectar anticuerpos antimitocondriales ya sea mediante técnica de
inmunofluorescencia o mediante técnicas más sensibles que detectan subtipos (27-
30)

Con referencia a otros marcadores inmunológicos como los anticuerpos

antinucleares, lo encontramos positivo en 7 de 22 pacientes (32%) , 5 de los cuales
eran también anticuerpos antimiticondriales positivos; los anticuerpos anti-músculo
liso fueron positivos en 4 de 22 pacientes (18.2%), 3 de los cuales tenían también
AMA positivo; comparando estos resultados con lo descrito en la literatura, veremos
que para los anticuerpos antinucleares el ‘porcentaje es similar , no así para los
anticuerpos antimúsculo liso que está por debajo, pues se reporta su positividad
hasta en el 66% (7). Merecen un comentario la presencia de anticuerpos
antinucleares pues parecen ser específicos para CBP, y que se ha encontrado en
10-44% de pacientes con la técnica de inmunofluorescencia (31-33) principalmente
en aquellos asociados con el síndrome Sicca (34)

En nuestra serie solo se observó está asociación en 1 paciente, que

interesantemente fue una de las pacientes que además de tener AMA positivo tenia
anticuerpo antimúsculo liso positivo y una de las cifras más altas de transaminasas
(756 UI/L de oxalacética y 291 de pirúvica)

En razón al elevado numero de pacientes con anticuerpos antimitocondriales

negativos encontradas en nuestra serie y aún cuando ya mencionamos las
limitaciones de este hallazgo por la técnica diagnostica utilizada, creímos
conveniente compararlos en los diferentes parámetros clínicos y laboratoriales con
los pacientes que tenían AMA positivo; del análisis que hacemos y que se expresan
en las tablas 1 y 2 se puede concluir que prácticamente no existen diferencias
significativas, lo cual coincide con lo encontrado por otros (35,36); dentro del grupo
de pacientes AMA negativos hubieron 2 que tenían anticuerpo antinuclear positivo,
lo cual cumple el patrón de autoanticuerpos para la denominación de colangitis
autoinmune ; estos pacientes tampoco tuvieron ninguna diferencia con los
pacientes con CBP y AMA+. Esta controversial denominación que se sugirió
representaba una entidad especifica e independiente, superponible a la cirrosis
biliar primaria, en realidad deberá considerarse una variedad de CPB cuya
característica principal radica en la ausencia de AMA y la presencia de anticuerpos
antinucleares (35, 37, 38).

Las enfermedades asociadas de clara estirpe inmunológica la encontramos en 6

pacientes, lo que representa un 27%, porcentaje bajo de acuerdo a lo reportado
por otros autores (2,7) especialmente la keratoconjuntivitis sicca o síndrome de
Sjogren, que en nuestra serie solo se observó, en 4 pacientes (18.2%), aunque
deberíamos hacer la salvedad que sólo se hizo el test de Schirmer a los pacientes
que presentaron síntomas evidentes de sequedad ocular, por lo que es probable
que hubieran mas pacientes con grados leves o poco sintomáticos que no se
diagnosticaron.

Dentro de este grupo merece una mención especial una paciente que presentó una
anemia hemolitica, lo cual es inusual, pues hasta 1997 solo se habían reportado 5
casos a nivel mundial (39); las características clínicas de esta paciente incluía
hiperbilirrubinemia marcada con un alto porcentaje de bilirrubina indirecta, anemia
severa (6g % de hemoglobina) hepatoesplenomegalia notable, tendencia al
sangrado rectal, várices esofágicas y poliartralgias también intensas; lo llamativo
de su perfil bioquímico aparte de fosfatasa alcalina marcadamente elevada,
transaminasas discretamente aumentados, fue los niveles muy bajos de colesterol
total (89 mg%), que curiosamente se elevaban a cifras entre 120 y 140mg, cuando
la paciente dejaba de hemolizar. El test de Coomb Directo fue negativo así como la
prueba de Ham (Hemoglobinuria paroxistica nocturna); los anticuerpos
antimitocondriales, antinucleares y antimusculo liso fueron repetidamente
negativos.

Los hallazgos histopatológicos concluían como cirrosis hepática colestásica severa,

con ausencia de ductulos biliares en microespacios porta y se catalogó como
cirrosis biliar primaria en estadio III. Esta paciente recibió ácido ursodeoxicólico
15mg/kg/dia asociado a prednisona 40mg / día y falleció de sepsis, 5 años después
de su diagnóstico. Al igual que los 5 casos reportados en la literatura, esta paciente
era de edad media(33años) y su curso clínico se caracterizó por severas crisis
hemolíticas
Dentro del espectro clínico que encontramos en nuestra serie hubieron 3 pacientes
que fueron catalogados previamente como hepatitis autoinmune (tabla 3) y que
recibieron tratamiento con prednisona y que luego fueron diagnosticados como
cirrosis biliar primaria por histopatologia. Estas pacientes no tuvieron ninguna
característica especial que los distinguiera del resto del grupo, como no sea que al
suspender el tratamiento de prednisona, a dos de ellos cambiaron de AMA negativo
a AMA positivo, lo que coincidió con una elevación marcada de las amino
tranferasas a niveles de hepatitis viral. Estos pacientes tenían elementos para
pensar en un síndrome de sobreposicion (Overlap Syndorme), aún cuando este
diagnostico se basa en 6 criterios: Tres para CBP: fosfatasa alcalina elevada al
menos 2 veces el limite superior, AMA positivo y lesiones hepáticas mostrando
alteraciones floridas de los conductos biliares; y tres para HI: Transaminasa
pirúvica elevada al menos 5 veces el límite normal alto; inmunoglobulina G
elevadas al menos 2 veces el valor normal alto o un test positivo para anticuerpos
antimúsculo liso y presencia de necrosis en sacabocados linfocitico en area
periportal o periseptal (40); en dos de nuestros pacientes cumplieron 5 de los 6
criterios y podrían considerarse como síndrome de sobreposición ; este síndrome no
es raro, pues se presenta en el 9% de los casos de CBP y se describe que
exacerbaciones de hepatitis autoinmune puede ocurrir mientras el paciente está en
tratamiento con ácido ursodeoxicólico y su terapia incluye ácido ursodexicólico y
prednisona.

Aun cuando el objetivo del presente estudio fue describir el perfil clinico-
inmunológico de la CBP, el haber tratado a 6 pacientes con ácido ursodeoxicólico a
la dosis de 15 mg/Kg/día por un periodo de al menos 6 meses, creemos que
amerita un comentario sobre nuestra experiencia; en las figuras 1 al 4 se puede
observar los resultados a los 6 meses de tratamiento, sobre cuatro parámetros de
laboratorio: fosfatasa alacalina, transaminasas oxalacética y pirúvica y bilirrubina
total, confirmándose una reducción significativa en los mismos, lo que concuerda
con lo observado en cuatro estudios prospectivos doble-ciego (41-44).

Igualmente se demostró en estos estudios que alivia el prurito, lo cual

comprobamos en 3 de nuestros pacientes.

Podremos concluir de este estudio que los pacientes evaluados mostraron un patrón
colestásico claro, con hiperbilirubinemia en la inmensa mayoría de los casos,
atribuido al estadio avanzado en que vimos a los pacientes; tampoco encontramos
diferencia en el perfil clínico laboratorial entre los pacientes AMA positivos y
negativos; la posibilidad de encontrar síndromes de sobreposición con hepatitis
autoinmune es un hecho; la presencia de enfermedades asociadas de tipo inmune
también lo comprobamos, aunque en menor porcentaje a lo reportado, quizás
debido al hecho que no buscamos las formas leves y finalmente comprobamos que
el tratamiento con ácido ursodeoxicólico mejora algunos parámetros bioquímicos
pero que no se traducen al parecer en mejora de la sobrevida de estos paci