Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Aprobat
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _5_ din 26.01.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Indicaţie metodică pentru studenţii anului V la «Chimia medicală»

Autori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Ana Podgornîi.

Chişinău 2017
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

NOŢIUNI GENERALE

Interacţiunea medicamentoasă poate fi definită ca modificarea acţiunii unui medicament

(ca magnitudine sau durată a răspunsului farmacologic) de către un alt medicament pre- sau
coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme. Această noţiune se poate extinde la
interacţiuni dintre medicament şi constituenţi alimentari sau factori de mediu şi chiar la
interferenţele medicamentelor asupra testelor de laborator clinic.

Aceste interacţiuni pot fi cauzate de:

 Substanţele active;
 Substanţele adjuvante;
 Produsele alimentare şi băuturile alcoolice şi nealcoolice;
 Preparatul medicamentos şi ambalaj.

In practica medicală este necesar de ţinut cont de interacţiuni din următoarele motive:
 fiecare pacient administrează cîteva preparate (4-5 sau uneori 10-12, chiar 20)
 multe preparate sunt combinate (2 sau mai mulţi componenţi);
 o parte din bolnavi, in condiţii de ambulator, administrează un şir de preparate
(laxative, analgezice, hipnotice etc.), despre care medicul poate afla întîmplător
după o anamneză riguroasă;
 un şir de pacienţi pot consulta mai mulţi medici fără a informa despre
recomandările făcute de alţii;
 pacienţii de vîrstă înaintată deseori au necesitate in utilizarea cîteva preparate, însă
ei sunt mai mult predispuşi la reacţiile adverse.

Polipragmazia medicamentoasă în termeni explicativi („poli” – mult şi „pragma” –

obiect, lucru; sinonimul cuvîntului - politerapie) – este un tratament excesiv prin prescrierea
concomitentă a cîteva preparate medicamentoase. În esenţă aceasta este o „lovitură
medicamentoasă masivă”. Şi această lovitură de obicei o primesc bolnavii ce suferă concomitent
de cîteva boli în diferite faze şi stadii. Cel mai des aceştia sunt bătrînii. Principiile obiective ale
polipragmaziei la oameni în vîrstă sunt: polimorbiditatea (mai multe patologii) şi scăderea
efectului terapeutic a preparatului indicat datorită modificărilor metabolice.
Asocierea excesivă a medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interacţiuni
medicamentoase care constituie unele dintre principalele probleme în practica evaluării clinice a
efectelor farmacologice pe de o parte, precum şi a celor adverse pe de altă parte.

Factorii ce favorizează apariţia interacţiunilor medicamentoase, sunt:

 Vîrsta;
 Polipragmazia;
 Insuficienţa renală sau hepatică;
 Maladiile asociate;
 Factorii genetici.

Din punct de vedere al consecinţelor farmacologice/farmacotoxicologice se acceptă că

asocierile pot fi avantajoase (asocieri raţionale - exemplu, sinergism de acţiune), sau
dimpotrivă, dezavantajoase (asocieri neraţionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic şi
care rezultă de cele mai multe ori din necunoaşterea interacţiunilor posibile şi a consecinţelor
acestora). Ele pot să apară atât in vitro cât şi in vivo.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

INTERACŢIUNI IN VITRO (INCOMPATIBILITĂŢI)

Sunt denumite şi interacţiuni farmaceutice. Apar înaintea administrării

medicamentelor, de regulă atunci când un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un
altul ca urmare a unor procese de precipitare, oxidare sau reducere, complexare, hidroliză,
lichefiere, efervescenţă etc.
Cele mai frecvente sunt incompatibilităţile la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de
perfuzare a două sau mai multe medicamente. Întru-cât astfel de interacţiuni sunt extrem de
numeroase, se recomandă pe cât e posibil evitarea oricăror asocieri şi administrarea separată.
Interacţiuni farmaceutice – presupun interacţiunea „intimă” între componentele unui
sistem medicamentos, condiţionate de influenţa lor reciprocă în procesul de elaborare
(prescriere), producere (preparare), depozitare, transportare şi utilizare. Cu alte cuvinte,
interacţiunile farmaceutice, fiind bazate pe legităţi fizico-chimice, pot avea loc:
 Nemijlocit în medicament;
 La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare);
 La contactare cu sistemele organismului (utilizare).

Figura 1. Clasificarea tipurilor de interactiuni în vitro.

1. Interacţiuni fizico-chimice şi chimice

Către interacţiuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoacă schimbarea stării

de agregare şi a altor proprietăţi ale sistemului medicamentos (fără modificarea caracteristicilor
chimice), în rezultatul cărora apar dificultăţi la prepararea şi utilizarea medicamentului. De cele
mai dese ori aceste procese pot fi preîntâmpinate folosind tehnici raţionale în procesul de
preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corectă a ambalajului şi
indicarea condiţiilor optimale de păstrare; schimbând solventul sau cantitatea lui poate fi evitată
stratificarea sau optimizate condiţiile de solubilizare. Atunci cînd astfel de interacţiuni nu pot fi
evitate, amestecul medicamentos este considerat iraţional.
Tot din această categorie fac parte şi incompatibilităţile chimice – amestecuri, în care se
petrec reacţii chimice de diversă intensitate cu formarea de produse inacceptabile în practica
terapeutică. Formarea unor astfel de produse se poate produce şi în procesul de depozitare a
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

medicamentelor combinate (la încălcarea regimului de depozitare în raport cu cel prevăzut de

DAN).
În sfîrşit, către interacţiuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec în terapia
combinată la introducerea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare, sau între substanţa
medicamentoasă şi solvent.

2. Interacţiuni la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare a două sau mai
multe medicamente

În practica medicală foarte des apar necesităţi de asociere concomitentă a unor soluţii
injectabile sau perfuzabile (în aceeaşi seringă sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie să
ţină cont de faptul, că substanţele medicamentoase posedă diferite proprietăţi fizico-chimice, ce
exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariţiei unor interacţiuni nedorite.
La amestecarea substanţelor medicamentoase pot avea loc diverse reacţii (oxido-reducătoare,
hidroliză, formare de complecşi sau săruri), care provoacă schimbarea aspectului exterior
(culoare, transparență) sau fără a produce schimbări. Astfel de interacţiuni pot aduce nu numai
modificarea efectului terapeutic solicitat, dar şi cele mai imprevizibile urmări: apariția efectelor
toxice, alergenilor. Toate acestea fac imposibilă introducerea lor parenterală.

Din punct de vedere practic merită atenţie două aspecte ale terapiei combinate
administrată sub formă de injecţii:
 interacţiuni medicamentoase la introducerea cîtorva soluţii într-un sistem perfuzabil
sau seringă;
 interacţiuni, apărute între substanţelele medicamentoase şi solvent.

Tabel 1. Interacţiuni medicamentoase într-un sistem perfuzabil

Substanţele care interacţionează Consecinţele interacţiunii

Gentamicină sulfat,
Pierderea activităţii, e posibil
Heparină hidrocortizon, canamicină,
formarea precipitatului
streptomicină sulfat
Clorhidrat de
Aminofilină Descompunerea substanţei
papaverină
Derivaţi penicilinelor
Dereglarea solubilităţii, formarea
(inclusiv Gentamicină sulfat, tetracicline
precipitatului
semisintetice)
Micşorarea efectului
Carbenicilină bisodică Gentamicină sulfat, canamicină
gentamicinei sau inactivare
Hidrocortizon, hidrogencarbonat
Tetracicline de sodiu, peniciline, săruri de Formare de precipitat
calciu, sulfamide,
Creşterea bruscă a alergităţii
Acidul ascorbinic, acidul
ambelor substanţe; distrugerea
Ciancobalamină nicotinic, acidul folic, piridoxina,
bitaminelor de către ionul de
riboflavina, tiamina.
cobalt
Formarea unor alcalii greu
Aminofilina Bendazol
solubile în apă
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Nu se recomandă introducerea într-un sistem perfuzabil sau seringă:

 Adrenomimeticele  Dipiridamol
 Ampicilină sare de sodiu  Derivaţi de fenotiazină
 Amfotericina B  Furosemid
 Acidul ascorbic  Etamsilat
 Vitaminele grupei B  Eufilina
 Fitomenadion

Aceste substanţe sunt foarte reacţionabile. Interacţiunea lor cu alte medicamente le

provoacă inactivarea sau formarea de precipitate.
Exemple:
 La tratarea astmului bronşic, a bronşitei purulente apare necesitatea combinării unui
şir de antibiotice (Gentamicină sulfat, streptomicină sulfat, benzilpenicilină,
tetracicline) cu aminofilina (eufilina), care are proprietăţi bazice. În astfel de
combinaţii are loc inactivarea antibioticelor. Penicilinele şi cefalosporinele se
descompun într-o seringă cu acetilcisteina şi alte mucolitice. (Tabel 2)
 La micşorarea presiunii arteriale în şoc septic se întroduc concomitent
adrenomimetice şi antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de
epinefrină (adrenalină), fenilefrină sau efedrină într-o seringă este posibilă inactivarea
antibioticului şi dereglarea solubilităţii lui. (Tabel 2)
 La complicaţii alergice, astm bronşic, şoc toxic infecţios şi alte patologii antibioticele
se combină cu glucocorticosteroizii. La introducerea în aceiasi seringă a penicilinelor,
cefalosporinelor, cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariţia
precipitatului în urma modificării solubilităţii. (Tabel 2)
 Nu se permite combinarea într-o seringă a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu
heparina, care are proprietăţi bazice – se formează precipitat. (Tabel 2)
 Pentru tratamentul micozelor sistemice se foloseşte soluţia proaspătă de amfotericină
B, care este foarte reacţionabil şi labil. Antibioticul nu se amestecă cu
benzilpenicilina, dimedrola şi alte substanţe. (Tabel 2)
 Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumină, temperatură, pH), din
care cauză pot forma amestecuri incompatibile. În tratament combinatoriu
antibioticele se introduc prin diferite căi şi se evită perfuzii de lungă durată. (Tabel 2)
 Merită atenţie administrarea combinată a vitaminelor, frecvent utilizată în terapie. În
acest context necesită atenţie unele particularităţi de interacţiune ale acestei clase de
compuşi: Sub formă de săruri de sodiu vitaminele nu interacţionează, dar la
administrarea concomitentă a substanţelor „curate” apar diferite tipuri de interacţiuni.
Astfel, acidul ascorbinic nu se recomandă de a fi asociat într-o seringă cu barbitalul
de sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina,
aminofilina şi alte substanţe cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizează
degradarea antibioticilor instabili cu grupare β-lactamică şi a piridoxinei.(Tabel 3)
 Bromhidratul de tiamină se distruge la combinarea într-o seringă cu piridoxina,
deoarece piridoxina în organism frînează trecerea tiaminei în forma sa biologic activă
(fosforilată). De aceea nu se recomandă de a administra aceste două vitamine nu
numai concomitent în aceiaşi seringă, dar nuci în aceiaşi zi. (Tabel 3)
 Nu se recomandă de a introduce vitamine în perfuzii din pricina reactivităţii lor înalte.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Tabel 2. Interacţiunile antibioticelor în soluţii injectabile

Denumirea antibioticului Combinări incompatibile

Aminoglicozide (Gentamicină
sulfat, canamicină, streptomicină Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine
sulfat)
Aminoglicozide, ampicilină sodică, carbenicilină
Cloramfenicol
bisodică, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat
Canamicina sulfat, benzilpenicilina sodică (potasică),
Lincomicina
eritromicina fosfat
Peniciline (benzilpenicilina
Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină,
sodică (potasică, ampicilină
streptomicină sulfat), lincomicina, cloramfenicol,
sodică, oxacilina sodică,
cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodică (potasică)
carbenicilină bisodică)
Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine,
Tetracicline
eritromicina fosfat, cloramfenicol
Aminoglicozide, benzilpenicilina sodică (potasică),
Cefalosporine
polimixina B, cloramfenicol, lincomicina
Eritromicina fosfat Cloramfenicol, lincomicina

Tabel 3. Interacţiunile vitaminelor în soluţii injectabile

Substanţele care interacţionează Consecinţele interacţiunii

Acid nicotinic (soluţiile injectabile
conţin nicotinat de sodiu); clorhidrat
Acid ascorbinic Distrugerea acidului ascorbic
de piridoxină; clorhidrat de tiamină;
cianocobalamină; pantotenat de Ca
Acid ascorbinic; acid nicotinic; Degradarea acestor vitamine,
Clorhidrat de
clorhidrat de tiamină; cumularea ionilor de cobalt în
piridoxină
cianocobalamină; cazul cianocobalaminei
Degradarea tiaminei (mediu
Riboflavimă bazic) şi majorarea toxicităţii;
Clorhidrat de tiamină;
mononucleotidă Degradarea cianocobalaminei şi
cianocobalamină;
(sarea de sodiu) cumularea ionilor de cobalt,
majorarea toxicităţii
Acid ascorbinic; acid nicotinic;
Clorhidrat de
clorhidrat de piridoxină; riboflavină, Degradarea acestor vitamine
tiamină
cianocobalamină;
Acid ascorbinic; acid nicotinic; Degradarea acestor vitamine,
Cianocobalamină clorhidrat de piridoxină; riboflavină, majorarea toxicităţii, cumularea
clorhidrat de tiamină; ionilor de cobalt
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

3. Interacţiuni dintre substanţa medicamentoasă şi solvent în soluţii injectabile

La introducerea parenterală a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor
preparate înfiolate (corglicon, norepinefrină, strofantina K) sunt utilizaţi solvenţi. Alegerea
incorectă a solventului poate duce la inctivarea substanţei medicamentoas sau la formarea
precipitatului din cauza dizolvării necomplete.
De cele mai dese ori în calitate de solvent este recomandată apa pentru injecţii, soluţia
izotonică de clorură de sodiu, soluţia de glucoză sau novocaină. Fiecare din aceştia au avantajele
şi dezavantajele sale.
Apa pentru injecţii este raţional de a o folosi pentru a obţine soluţii ce se introduc în
cantităţi mici (5-15 ml). Introducerea în organism a unor cantităţi mari de apă poate provoca
schimbarea presiunii osmotice în sânge şi hemoliza eritrocitelor. Ca regulă în apa pentru injecţii
se dizolvă ampicilina sodică, glicozidele cardiotonice şi alte substanţe sensibile la modificarea
pH-ului sau interacţionează cu solventul.
La introducerea unor cantităţi mari de soluţii de obice se utilizează soluţii izotonice de
clorură de sodiu sau glucoză prin alegere selectivă. Ex: la dizolvarea soluţiei 2,5 % de etmozină
cu soluţie izotonică de clorură de sodiu se formează opalescenţă, apoi precipitat, de aceea
etmozina se diluează cu soluţie de glucoză. Dar nici soluţia de glucoză nu este stabilă în mediu
bazic, de aceea soluţiile apoase de glucoză se stabilizează cu acid clorhidric până la pH 3-4. La
sterilizarea soluţiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelaşi motiv glucoza nu se
asociază cu substanţele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) – interacţiunea dintre ele prin
produse de transformare.

Nu se recomandă asocierea glucozei cu:

 Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic);
 Antibiotice (inactivarea antibioticelor);
 Glicozide cardiotonice (hidroliza acidă şi ruperea resturilor de zăharuri).
La utilizarea soluţiei de novocaină se ţine cont că aceasta se stabilizează cu acid
clorhidric, ceia ce face imposibilă dizolvarea în ea a substanţelor cu caracter bazic şi săruri
bazice (cafeina benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor în soluţie de novocaină
inactivarea antibioticului. Începe peste cîteva ore.

La prepararea soluţiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ţine cont de posibilele
interacţiuni şi se respectă unele recomandări:
 La preparare se folosesc doar soluţii proaspete;
 Cu cât mai dificile sunt amestecurile preparate, cu atât sunt mai probabile
interacţiunile medicamentoase.
 Nu se adaugă substanţe medicamentoase în sînge, plasmă, emulsii uleioase, soluţii
de aminoacizi;
 Soluţiile de aminoacizi şi emulsii grase nu se introduc cu soluţii de glucoză
(formează produse toxice);
 Soluţiile de glucoză pod diminua activitatea multor preparate;
 Distrugerea medicamentelor poate avea loc şi la interacţiune cu resturile de alcool
etilic (de pe ace, instrumente).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

4. Interacţiuni biofarmaceutice
Conform concepţiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului
medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele
amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes în terapeutică, fapt care a condiţionat
evidenţierea acestor tipuri de interacţiuni „folositoare” aparte - interacţiuni biofarmaceutice.
Există careva deosebiri între interacţiunile fizico-chimice şi cele biofarmaceutice, care se petrec
nemijlocit în organism.

INTERACŢIUNI IN VIVO (INTERACŢIUNI PROPRIU ZISE)

Interacţiuni Farmacodinamice

Are loc atunci cand diferite preparate influenţează aceeaşi funcţie a organismului.
Ea poate avea 3 scopuri:
1) amplificarea efectelor dorite;
2) completarea reciprocă a acţiunii interesante,
3) micşorarea efectelor adverse;

Multe dintre interacţiunile medicamentoase implică efecte la nivelul receptorilor şi după

tipul de efect pe care îl produc pot fi sinergice sau antagoniste.

În cazul interacţiunilor sinergice medicamentele acţionează in acelaşi sens şi efectul

poate fi :
 de adiţie (2+2=4) - efectul global este suma efectelor individuale;
 de potenţare(2+2=5) – efectul global este mai mare decît suma efectelor
individuale
Interacţiunile antagonice pot fi parţiale (2+2=3), când efectul global antagonist este mai
mic decât suma efectelor individuale şi totale (2+2=0), când efectul global este nul.

Se realizează prin :
 Modificarea afinităţii altui medicament faţă de receptorul lui
 Interferarea mecanismului de traducere a semnalului intracelular (de ex.:
catecolamine + halotan = aritmii)
 Afectarea captării sau producerii neuromediatorilor (ex.: antagonizarea BNM de
către anticolinesteraze)
 Acţiune asupra diferitor sisteme mediatoare, cu efectul final comun la nivel
celular sau subcelular.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Interacţiuni Farmacocinetice

Interacţiunile de acest tip pot apare la nivelul oricărei etape farmacocinetice:

absorbţie, transport, distribuţie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul
biotransformării (interacţiuni metabolice).

La nivelul absorbţiei
Interacţiuni care afectează absorbţia orală pot fi datorate în general următoarelor cauze:

 Interacţiuni chimice: Ex: asocierea antacidelor care conţin ioni de Al+3, Ca+2,
Mg+2 sau a preparatelor antianemice care conţin fier, cu tetracicline sau chinolone
conduce la diminuarea efectului antibioticelor prin reducerea absorbţiei. De
asemenea, gelurile de aluminiu reduc efectul diuretic al furosemidei, în timp ce
asocierea digoxinei cu colestiramina conduce la anularea efectului cardiotonic.
 Alterarea motilităţii gastrointestinale – absorbţia nu este semnificativ
influenţată. Ex: Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbţia
paracetamolului la nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, în timp ce
anticolinrgicele întîrzie cel mai adesea resorbţia medicamentelor asociate, prin
încetinirea golirii gastrice.
 Modificarea pH-ului gastric (prin administrarea de antacide sau acidifiante),
mecanism prin care poate fi modificată solubilitatea şi absorbţia medicamentelor
ionizabile. Toate medicamentele capabile să ionizeze un alt medicament scad
implicit resorbţia digestivă a acestora. Ex: alcalinizantele diminuă resorbţia
substanţelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale, unele analgezice-
antipiretice... Substanţele acidifiante (acid citric, tartric), micşorează resorbţia
substanţelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice .
 Perturbarea florei intestinale (sub acţiunea antibioticelor) care poate afecta
principial absorbţia oricărui medicament supus biotransformării prin acţiunea
enzimelor bacteriene de la acest nivel. Tetraciclina şi neomicina afectează flora
saprofită generatoare de vitamina K (hemostatice), în consecinţă la asocierea
acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin potenţarea
efectului anticoagulant. Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa
macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40%
Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv) →creste nivelul de Digoxin nemetabolizat,
deci si toxicitatea acestuia.
 Alte mecanisme Ex:Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic)
poate produce sindrome de malabsorbţie intestinală; astfel, poate să reducă
absorbtia unor medicamente precum. Digoxin sau Metotrexat (agent
antineoplazic).

Interacţiuni medicamentoase care conduc la modificări ale absorbţiei pot să apară şi la

administrare subcutanată sau intramusculară. Astfel, vasoconstrictoarele la administrare s.c. sau
i.m. reduc absorbţia altor medicamente cu care se asociază şi prelungesc durata de acţiune a
acestora. Ex: adrenalină+xilină, adrenalină+procaină.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

La nivelul transportului medicamentelor

1. Transportul plasmatic al medicamentelor

În plasmă, medicamentele circulă sub formă de fracţii libere si legate de proteine
plasmatice, cel mai frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in măsura mai redusa, α1
glicoproteinele plasmatice.
Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura întotdeauna un echilibru intre
fracţiile libere si cele legate de proteine. Pe măsură ce fracţiile libere sunt metabolizate si
eliminate din organism, molecule de medicament legate de proteine devin libere si active, fiind
ulterior metabolizate si excretate.
Interacţiunile farmacocinetice între medicamente la nivelul proteinelor plasmatice
transportoare este dependent de:
 Concentratia plasmatica de medicament
 Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare.

Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera

demedicament obtinuta in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre unmedicament
cu afinitate mai mare este “tranzitorie”, fiind metabolizata si excretata.

Aceste interactiuni sunt importante însă pentru medicamente care:

 au volum de distributie redus
 timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare
 indice terapeutic redus
Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida
(antidiabetic oral).

2. Transportul transmembranar al medicamentelor

Transferul prin membranele biologice
Membranele biologice sunt structuri foarte subțiri formate din complexe de lipoproteine
întrerupte prin pori; constituie bariere semipermeabile care controlează schimburile de substanță
și fluxul de informare între celule și mediul înconjurător.

Tipuri de membrane biologice:

 Membrana celulară care separă compartimentul intracelular de celulele
interstițiare.
 Membrana organitelor celulare.
 Endoterile capilarelor.
 Epiteile mucoaselor.
 Epidermul.

Factorii care influențează transferul prin membranele biologice:

 Factorii care țin de medicamente
 Structuri chimice
 Greutatea moleculară
 Liposolubilitate
 Doza și concentrația substanței active
 Legarea de proteine plasmatice
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Factorii care depind de membrana biologică respectivă:

 Tipul membranelor
 Conținutul în lipide, pori
 Sistemul membranar de transport
 Starea fiziologică sau patologică a membranei

Factorii care depind de mediu de pe cele 2 fețe ale membranei biologice:

 pH-ul mediului
 Proteinele plasmatice sau tisulare
 Vascularizația
 Debitul circulator local

Tipuri de transformări prin membrane biologice:

1. Transformarea pasivă – fără consum de energie

 Filtrarea se face la nivelul porilor membranei pentru substanțe hidrosolubile
în sensul gradientului de contracție și presiune.
 Difuzarea simplă se face la nivelul complexelor lipoproteice din membrană
pentru substanțe liposolubile și tot în sensul gradientului de concentrație.

2. Transferul specializat care cuprinde 3 tipuri de transport:

 Transportul activ se realizează cu ajutorul sistemelor membranare de
transport cu consum de energie pentru că se face contra gradientului de
concentrație.
 Difuziunea de schimb în care transportul ia o substanță de pe o față a
membranei și o transportă pe cealaltă față de unde ia o altă substanță o
transportă invers.
 Difuziunea ușurată se face tot cu ajutorul cărăușilor dar în sensul gradientului
de concentrație.

Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelulmoleculelor

transportoare: glicoproteina P (unul dintre cei mai importanţi şi studiaţi transportori
transmembranari.

Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice, avînd acţiune de

pompa de eflux:
 absorbţie (la nivel intestinal), acţionează ca “bariera” in absorbţia
medicamentelor;
 distribuţie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ;
 excreţie (renala sau biliara).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Tabelul 4. Interacțiuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) :

Gp P - Substrat pentru : Inhibitori ai Gp P: Inductori ai Gp P:

Amitriptilina Amiodarona Amitriptilina Fenobarbital

Amoxicilina Atorvastatin Doxorubicin Nefazedona
Atorvastatina Claritromicina Dexametazona Sunatoare
Carbamazepina Ciclosporina (Hypericum perforatum)
Chinidina Diltiazem
Corticoizi Eritromicina
Ciclosporina Fluoxetina
Daunorubicina Suc de grapefruit
Digoxin Usturoi
Diltiazem estradiol lovastatin Ceai verde
Morfina Ketoconazol
Fenitoin Lovastatin
Terfenadina Quercetina (flavonoizi)
Verapamil Ritonavir
Sertralina
Simvastatina
Verapamil

De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece

stimuleaza activitatea glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel efluxul Digoxinei
din enterocite spre lumenul intestinal.

La nivelul distribuţiei
Printre cauzele principale care determină apariţia interacţiunilor medicamentoase la
nivelul distribuţiei în organism fac parte:

1.Modificarea locală a fluxului sanguin hepatic

Ex:Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplasează de la proteinele
plasmatice sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei sulfamidele chimioterapice
deplasează anticoagulante orale cu risc de hemoragii.

2.Influenţele asupra procesului de excreţie a medicamentelor sau a metaboliţilor lor.

Scăderea sau creşterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra excreţiei unor
compuşi ionizabili cu clearenc-uri renale apreciabile. Ex: antidepresivele triciclice, amfetamina,
antihistaminicele sunt exemple de medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal
este crescut prin aciditate. Clearenc-ul renal al unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic,
fenobarbitalul, nitrofurantoina) creşte odată cu creşterea pH-ului urinii.

3.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

3.Competiţia pentru mecanismele de transport renal

Ex: reducerea clearenc-ului penicilinelor şi indometacinei prin coadministrare de
probenicid; metotrexatului prin coadministrare de salicilaţi sau antiinflamatoare nesteroidiene.

La nivel de biotransformare
Interacţiunile medicamentoase implicând biotransformarea constituie principalele
probleme în practica evaluării clinice a efectelor farmacologice şi adverse ale medicamentelor.

Mecanismele acestor interacţiuni (calittive şi cantitative) vizează starea sistemelor

enzimatice implicate în biotransformarea lor şi se clasifică:
 Mecanism de inducţie – a) creşterea biotransformării unui medicament prin
coadministrararea altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un
metabolit toxic (fenomen de activitate toxicologică).
 Mecanism de inhibiţie
 inhibiţia competitivă (competiţoa de substrat);
 interferarea mecanismelor de transport
 decuplarea unor cofactori
 depleţie energetică

Există numeroase exemple de xenobiotice care diminuează sau inhibă degradarea altor
medicamente.

Tabel 5.Exemple de inductori şi inhibitori enzimatici

Inductori Inhibitori

Fenobarbital Cloramfenicol
Rifampicină Cimetidină
Carbamazepină Eritromicina
Fenitoină Antifungice azolice
Tutun Chinolone
Alcool Sulfanilamidă
Divers alimente

Unele dintre efectele numite pot reprezenta un beneficiu terapeutic. Majoritatea conduc
însă la consecinţe nedorite cu manifestări clinice de severităţi diferite.Cunoaşterea şi explicarea
la nivel molecular a mecanismelor implicate într-o interacţiune este esenţială pentru a oferi o
bază raţională pentru interpretarea şi prevenirea efectelor adverse.

Pentru cele mai tipice inductoare enzimatice, de regulă, este caracteristic:

 dependenţa de potenţialul de inducţie şi de doza administrată;
 apariţia modificărilor semnificative in activitatea enzimelor in primele 24-48 ore;
 efectul maxim la 1-2 săptămani după administrarea de doze terapeutice;
 menţinerea efectului după suspendare de la cateva zile , la cateva săptămani
independenţă de potenţialul substanţei indicătoare, T0.5 şi turnoverul enzimei.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 14 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Consecinţele farmacologice ale proceselor de inducţie enzimatică sunt:

 creşterea metabolismului, respectiv clearance-ului, şi micşorarea
concentraţieiplasmatice cu diminuarea sau anularea efectelor terapeutice-
ineficienţa terapeutică
 modificarea intensităţii şi duratei efectului; modificarea vitezei de
biotransformare; efecte adverse de supradozare;
 accelerarea metabolizării unor substrate endogene (colesterol, steroizii, bilirubină
etc).

Table 6. Consecinţele farmacologice ale proceselor de inducţie enzimatică

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 15 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Consecinţele inhibiţiei enzimatice:

1) micşorarea clearance-ului şi creşterea concentraţiei plasmatice cu majorarea efectul
terapeutic, dar mai frecvent apariţia reacţiilor adverse.
2) blocarea metabolizării unor metaboliţi cu efecte benefice sau nefaste pentrupacient.

Tabelul 7. Consecinţele farmacologice ale proceselor de inducţie enzimatică

Exemple de interacţiuni medicamentoase la nivelul biotransformării

 1990 Monahan a studiat coadministrarea terfenadinei (antihistaminic)
şi ketoconazol (antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacienţi
datorită declanşării unor aritmii ventriculare severe.
 1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) şi
enoxacinei (chinolonă antibacteriană). Warfarina există sub două forme
enantiomere, dintre care enantiomerul S este mai activ decît cel R. Metabolizarea
sub forma de două reacţii de hidroxilare mediate de izoforme diferite in momentul
coadministrării de enoxacină determină o scădere a clearenc-ului warfarinei.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 16 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Tabel 8. Exemple de interacţiuni medicamentoase frecvente şi efecte biologice consecutive

Medicament Medicament(e) de Consecinţele interacţiunii
interacţiune
anticoagulante orale Creşterea efectului anticoagulant
Acetaminofen
alcool hepatotoxicitate severă (la doze terapeutice,
în cazul alcoolicilor cronici)
(Paracetamol)
blocatori β-adrenergici scăderea clearance-ului acetaminofenului
(scăderea biotransformării)
colestiramină scăderea efectului acetaminofenului
(scăderea absorbţiei)
contraceptive orale posibilă cădere a efectului analgezic (prin
creşterea)
izoniazidă creşte toxicitatea acetaminofenului
probenecid posibilă toxicitate a acetaminofenului (scad
biotransformarea şi eliminarea renală)
Aciclovir probenecid posibilă toxicitate a aciclovirului (scade
eliminarea renală)
Anticoagulante alcool scăderea efectului anticoagulant (creştere a
biotransformării datorată efectului inductor
al alcoolului)
azatioprin necroză hepatică
Agenţi alchilanţi
corticosteroizi scăderea efectului dexametazonei (creşterea
(ciclofosfamidă)
biotransformării)
ciclosporine nefrotoxicitate
digoxin scăderea efectului digoxinei (scăderea
absorbţiei intestinale)
agenţi blocatori prelungirea efectului succinilcolinei
neuromusculari (inhibarea colinesterazei)
AINS alergie, intoleranţă
Antinevralgic
anticoagulante risc de hemoragii
cumarinice
sulfamide risc de hipoglicemie
hipoglicemiante
tetracicline, scad efectele amoxiclinei
Amoxicilină eritromicină,
cloramfenicol
anticoagulante orale scăderea efectului anticoagulant
antifungice nefrotoxicitate (sinergism)
Antibiotice
cefalosporine nefrotoxicitate cumulativă
aminoglicozidice cisplatin nefrotoxicitate cumulativă
ciclosporine toxicitate renală (posibil efect aditiv sau
sinergism)
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 17 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

digoxin posibilă scădere a efectului digoxinei

(absorbţie scăzută)
furosemid ototoxicitate şi nefrotoxicitate(efect aditiv)
metotrexat scăderea efectului metotrexatului (absorbţie
scăzută)
polimixine nefrotoxicitate (efect aditiv)
vancomicină posibilă nefro-şi ototoxicitate (efect aditiv)
ketoconazol scăderea efectului antimicotic (scăderea
Antiacide absorbţiei)
Antihistaminice scăderea efectului antisecretor (scăderea
H2 (cimetidină, absorbţiei)
famotidină, nizatidină,
ranitidină)
corticosteroizi scăderea efectelor corticoide (scăderea
ansorbţiei)
digoxin Scăderea efectului cardiotonic
hipoglicemiante hipogliciemie
chinidină Toxicitate în urma scăderii excreţiei renale
chinină Edem
Tetracicline, chinolone Scăderea efectului antibacterian
Diuretice tiazidice hipercalciemie
Hormone tiroidieni Scăderea efectului
Corticosteroizi Scăderea efectului
Haloperidol, Scăderea efectului
fenotiazine
anticoagulante orale creşterea efectului anticoagulant
Cloramfenicol
hipoglicemiante hipogliciemie
Furosemid Toxicitate digoxinică
Digoxin
Agenţi blocatori Creşte incidenţa aritmiilor
neuromusculari
Sulfonamide Scăderea efectului digoxinei
Diuretice tiazidice Toxicitate digoxinică
Contraceptive orale Scăderea efectului contraceptiv
Eritromicină
benzodiazepine Creşte toxicitatea benzodiazepinelor
Hipoglicemiante colestază
Teofilină Toxicitate teofilinică
Corticosteroizi Toxicitate
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 18 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Estrogeni Vitamina C Toxicitate estrogenică

Blocatori beta Prelungirea hipoglicemiei
Insulină adrenergici
Clonidină Scăderea efectului hipoglicemiant
anticoagulante orale creşterea efectului anticoagulant
Sulfonamide
Barbiturice cresc efectul tiopentalului
Hipoglicemiante cresc efectul hipoglicemiant
Anticoagulante Risc crescut de hemoragii
Salicilaţi cumarinice
Cortizoni Risc de ulcer
Sulfonamide Risc crescut de hipoglicemie
antidiabetice

Interacţiunile izoniazidei (antituberculos)

 Potenţează acţiunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei
 Antacide
 Inductori enzimatici (carbamazepină, fenobarbital, rifampicina)
 Ketoconazol, fluconazol – scade concentraţia plasmatică

Interacţiunile talidomidei (antiinflamator, imunosupresiv)

 Substanţe deprimante SNS (derivati morfinic, barbiturice, benzodiazepine,
antidepresive sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) – creşte efectul
deprimant SNS;
 Alcoolul – potenţează efectul sedativ al talidomidei;
 S.m. asociate cu apariţia neuropatiilor periferice (antiretrovirale,
antituberculoase).

Tabel 8. Interacţiunile grizeofulvinei

Medicament Consecinţe
Anticoagulante Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de
orale protrombină şi ajustarea dozelor
Contraceptive orale Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode
alternative de contracepţie
Ciclosporine Efect redus
Antiinflamatoare Efect redus. Necesită ajustarea dozelor
nesteroidiene
Barbiturice Efect redus pentru ambele substanţe
Isoniazida Creşte hepatotoxicitatea
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 19 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Tabel 9. Interacţiunile amfotericinei B

Medicament Consecinţe
Anticoagulante Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de
orale protrombină şi ajustarea dozelor
Contraceptive orale Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode
alternative de contracepţie
Ciclosporine Efect redus
Antiinflamatoare Efect redus. Necesită ajustarea dozelor
nesteroidiene
Barbiturice Efect redus pentru ambele substanţe
Isoniazida Creşte hepatotoxicitatea

Interacţiuni medicamentoase cu ketoconazol

 Ketoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe

această cale cu anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice,
anticanceroase, antiretrovirale, antidiabetice sulfonilureice – conduce la creşterea
concentraţiei plasmatice, a efectului terapeutic şi a reacţiilor adverse ale acestora.
 Absorbţia Ketoconazolului este redusă la coadministrarea cu antacide, antihistaminice;
 Concentraţia plasmatică este redusă de rimfapicină, izoniazidă, carbamazepină.

Tabel 10. Interacţiuni medicamentoase cu fluconazol.

Medicament Consecinţe
Sulfamide hipoglicemiante Risc de hipoglicemie
Anticoagulante orale Potenţarea efectului anticoagulant
Benzodiazepine Potenţarea efectului sedativ
Teofilina Toxicitate crescută

Interacţiuni medicamentoase în seria hormonilor estrogeni

 Modifică metabolismul şi reduc legarea de proteinele plasmatice ale
glucocorticosteroizilor;
 Inhibă metabolismul ciclosporinei;
 Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor;
 Vitamina C determină o creştere a concentraţiei serice a estrogenilor;
 Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivaţilor de sulfoniluree;
 Estrogenii diminuează efectul anticoagulantelor orale.

Interacţiuni medicamentoase a compuşilor calciului:

 Tetracicline – diminuarea absorbţiei digestive;
 Digitalice – tulburări de ritm cardiac;
 Diuretice tiazinice – hipercalciemii;
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 20 / 20
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie medicală)

Interacţiuni medicamentoase ale vitaminelor D:

 Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creşterea activităţii osteoblastice;
 Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;
 Antiestrogenii - osteoliză neoplazică;
 Teofilina – creşte calciemia
 Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagonişti ai vitamineiD.
 Furosemid – creşte calcituria;
 betablocante – efect hipocalcemiant;
 corticosteroizii reduc absorbţia intestinală a calciului;

Resurse bibliografice:

1. Materiale de Curs la Chimie medicală

2. Filip, L. (2013) Interacţiuni medicament-aliment, suport de curs „Master Nutriţia şi
Calitatea vieţii”, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hatieganu”, Cluj-Napoca;
3. Skalli et al Drug Interaction With Herbal Medicines Therapeutic Drug
Monitoring 29(6):679-86 · January 2008
https://www.researchgate.net/publication/5805343_Drug_Interactions_With_Herbal_Me
dicines Accesed 20/01/2017
4. LEVITT, M.D., AND LEVITT, D.G. Use of a twocompartment model to assess the
pharmacokinetics of human ethanol metabolism. Alcoholism: Clinical and Experimental
Research 22:1680– 1688, 1998
5. Kawaguchi A, Ohmori M, Tsuruoka S, et al. Drug interaction between St. John’s and
quazepam. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:403–410.
6. . Ioannides C. Pharmacokinetic interactions between herbal remedies and medicinal
drugs. Xenobiotica. 2002;32:451–478
7. Brazier NC, Levine MA. Drug–herb interaction among commonly used conventional
medicines: a compendium for health care professionals. Am J Ther. 2003;10:163–169.
8. Drug Interactions Checker http://www.drugs.com/drug_interactions.php Accesed
20/01/2017
9. Multi-Drug Interaction Checker - Medscape Reference
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker Accesed 20/01/2017