Introducción a los lípidos y lipoproteínas

ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS
Las lipoproteínas tienen un núcleo hidrófobo central de lípidos no polares (ésteres de
colesterol y triglicéridos) rodeado por una membrana hidrofílica de fosfolípidos, colesterol
libre y apolipoproteínas.

Tabla 1. Clases de lipoproteínas

Lipoproteína Densidad (g Tamaño Lípidos Apoproteínas

/ ml) (nm) mayores principales

Quilomicrones <0.930 75-1200 Triglicéridos Apo B-48, Apo C, Apo

E, Apo AI, A-II, A-IV

Remanentes de 0.930- 1.006 30-80 Colesterol Apo B-48, Apo E

quilomicrón Triglicéridos

VLDL 0.930- 1.006 30-80 Triglicéridos Apo B-100, Apo E, Apo

C

IDL 1.006- 1.019 25-35 Colesterol Apo B-100, Apo E, Apo

Triglicéridos C

LDL 1.019- 1.063 18-25 Colesterol Apo B-100

HDL 1.063- 1.210 5- 12 Fosfolípidos de Apo AI, Apo A-II, Apo

colesterol C, Apo E
Lp (a) 1.055- 1.085 ~ 30 Colesterol Apo B-100, Apo (a)

Quilomicrones: partículas ricas en triglicéridos grandes producidas por el intestino, q

involucradas en el transporte de triglicéridos y colesterol a los tejidos periféricos y al
hígado. Su tamaño varía según la cantidad de grasa ingerida. La eliminación de
triglicéridos de los quilomicrones por los tejidos periféricos genera restos de quilomicrones
enriquecidos en colesterol y son pro-aterogénicas.
Lipoproteínas
De muy baja densidad (VLDL): Son producidas por el hígado y son ricas en triglicéridos.
Cada VLDL contiene una molécula central Apo B-100. Su tamaño puede variar
dependiendo de la cantidad de triglicéridos transportados en la partícula. A mayor
producción de triglicéridos en el hígado, las VLDL secretadas son grandes.
De densidad intermedia (IDL): La eliminación de triglicéridos de VLDL por el músculo y
el tejido adiposo da genera la formación de IDL enriquecidas en colesterol.
De baja densidad (LDL): Derivadas de VLDL e IDL y enriquecidas en
colesterol. Transporta la mayoría del colesterol que está en la circulación. Se asocian con
hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, obesidad, diabetes tipo 2 y estados infecciosos
e inflamatorios.
De alta densidad (HDL): Importantes en el transporte inverso de colesterol desde los tejidos
periféricos al hígado. Tienen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas
y antiapoptóticas, que también pueden contribuir a su capacidad para inhibir la
aterosclerosis. Las HDL están enriquecidas en colesterol y fosfolípidos. Apo AI es la
proteína estructural central.

Tabla 2. Clasificación de HDL

Método de clasificación Tipos de HDL

Gradiente de densidad HDL 2 , HDL 3 , HDL de muy alta densidad

ultracentrifugación

Resonancia magnética nuclear grande, mediano y pequeño

Gradiente de electroforesis en gel HDL 2a, 2b, 3a, 3b, 3c

Electroforesis en gel bidimensional pre-beta 1 y 2, alfa 1, 2, 3, 4

Composición de apolipoproteínas Partículas AI, AI: partículas A-II, AI: partículas

E

APOLIPOPROTEINAS
Funciones:
1) Estructural
2) Actuar como ligandos para los receptores de lipoproteínas
3) Guiar la formación de lipoproteínas
4) Servir como activadores o inhibidores de las enzimas involucradas en el metabolismo de
las lipoproteínas.

Apolipoproteína MW Fuente Asociación de Función

principal lipoproteínas

Apo AI 28,000 Hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural para

Intestino HDL, activa LCAT

Apo A-II 17,000 Hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural para

HDL, activa la lipasa
hepática

Apo A-IV 45,000 Intestino HDL, quilomicrones Desconocido

Apo AV 39,000 Hígado VLDL, Promueve la lipólisis
quilomicrones, HDL TG mediada por LPL

Apo B-48 241,000 Intestino Quilomicrones Proteína estructural para

quilomicrones

Apo B-100 512,000 Hígado VLDL, IDL, LDL, Proteína estructural,

Lp (a) ligando para el receptor
de LDL

Apo CI 6.600 Hígado Quilomicrones, Activa LCAT

VLDL, HDL

Apo C-II 8.800 Hígado Quilomicrones, Co-factor para LPL

VLDL, HDL

Apo C-II 8.800 Hígado Quilomicrones, Inhibe la LPL y la

VLDL, HDL absorción de
lipoproteínas.

Apo E 34,000 Hígado Remanentes de Ligando para el receptor

quilomicrón, IDL, de LDL
HDL

Apo (a) 250,000- Hígado Lp (a) Inhibe la activación del

800,00 plasminógeno.

Ir:

RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNA Y TRANSPORTADORES DE

LÍPIDOS
Receptor de LDL: Está presente en el hígado y en la mayoría de los otros
tejidos. Reconoce Apo B-100 y Apo E y, por lo tanto, media la absorción de LDL, restos de
quilomicrones e IDL. Un bajo número de receptores se asocia con niveles elevados de LDL
en plasma. El número de receptores de LDL está regulado por el contenido de colesterol de
la célula. Cuando son altos, la expresión de los receptores de LDL es baja.
Proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP): LRP es un miembro de la familia
de receptores de LDL. Se expresa en múltiples tejidos, incluido el hígado. LRP reconoce
Apo E y media en la absorción de los restos de quilomicrones e IDL.
Receptor eliminador de clase B B1 (SR-B1) (11): Se expresa en el hígado, las glándulas
suprarrenales, los ovarios, los testículos, los macrófagos y otras células. En el hígado y las
células productoras de esteroides, media la absorción selectiva de los ésteres de colesterol
de las partículas de HDL y facilita la salida de colesterol de la célula a las partículas de
HDL.
Transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) (12): Se expresa en muchas
células, incluidos hepatocitos, enterocitos y macrófagos. Media el transporte de colesterol y
fosfolípidos de la célula a las partículas de HDL pobres en lípidos.
Transportador de casete de unión a ATP G1 (ABCG1) (13): Se expresa en muchos tipos
de células diferentes y media el flujo de salida del colesterol de la célula a las partículas de
HDL.
Transportador de casete de unión a ATP G5 y G8 (ABCG5 / ABCG8) (14): En el
intestino, median el movimiento de los esteroles vegetales y el colesterol desde el interior
del enterocito hacia la luz intestinal, disminuyendo así su absorción y limitando la
absorción de los esteroles vegetales. En el hígado, participan el movimiento del colesterol y
los esteroles vegetales hacia la bilis, facilitando la excreción de los esteroles vegetales.
Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) (14): Se expresa en el intestino y media la absorción
de colesterol y esteroles vegetales desde la luz intestinal hacia el enterocito.

ENZIMAS Y PROTEÍNAS DE TRANSFERENCIA INVOLUCRADAS EN

EL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNA
Lipoproteína lipasa (LPL) : Se sintetiza en el músculo, el corazón y el tejido adiposo, luego
se secreta y se une al endotelio de los capilares sanguíneos adyacentes. Hidroliza los
triglicéridos transportados en quilomicrones y VLDL a ácidos grasos.
Lipasa hepática: Se localiza en la superficie sinusoidal de las células hepáticas. Media la
hidrólisis de triglicéridos y fosfolípidos en IDL y LDL que conducen a partículas más
pequeñas. También media la hidrólisis de triglicéridos y fosfolípidos en HD.
Lipasa endotelial: Importante en la hidrolización de los fosfolípidos en HDL.
Lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) : Se produce en el hígado. Facilita la
transferencia de un ácido graso de lecitina a colesterol. Esto permite la transferencia del
colesterol desde la superficie de la partícula HDL (colesterol libre) al núcleo de la partícula
HDL (éster de colesterol).
Proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) (19): Se sintetiza en el hígado y en
el plasma media la transferencia de ésteres de colesterol de HDL a VLDL, quilomicrones y
LDL y la transferencia de triglicéridos de VLDL y quilomicrones a HDL. Su inhibición
aumenta el colesterol HDL y disminuye el colesterol LDL.
CAMINO DE LIPOPROTEINA EXÓGENA (QUILOMICRONES)

Absorción de grasa (20-23)

Los triglicéridos de la dieta se hidrolizan a ácidos grasos libres y monoacilglicerol mediante
lipasas intestinales y se emulsionan con ácidos biliares, colesterol, esteroles vegetales y
vitaminas liposolubles para formar micelas que se transportan a las células intestinales.
la mayoría del colesterol absorbido por el intestino es esterificado a ésteres de colesterol
por ACAT.
La vía de absorción de los ácidos grasos libres no se conoce bien, pero es probable que
tanto la difusión pasiva como los transportadores específicos jueguen un papel. El
transportador de ácidos grasos CD36 se expresa fuertemente en el tercio proximal del
intestino y se localiza en las vellosidades. Si bien este transportador probablemente
desempeña un papel en la absorción de ácidos grasos por las células intestinales, este
transportador no es esencial ya que los humanos y los ratones con deficiencia de esta
proteína no tienen mala absorción de grasa. Sin embargo, en ratones deficientes en CD36
hay un cambio en la absorción de lípidos hacia el intestino distal, lo que sugiere vías que
pueden compensar la ausencia de CD36. La proteína de transporte de ácido graso 4
(FATP4) también se expresa altamente en el intestino. Sin embargo, los ratones deficientes
en FATP4 no tienen anormalidades en la absorción de grasa.

Formación de quilomicrones (20, 23)

La formación de quilomicrones en el retículo endoplásmico requiere la síntesis de Apo B-
48 por la célula intestinal. La proteína de transferencia de triglicéridos microsomales
(MTP) es necesaria para el movimiento de los lípidos desde el retículo endoplásmico a la
Apo B-48. La ausencia de MTP resulta en la incapacidad de formar quilomicrones
(Abetalipoproteinemia).

Metabolismo de quilomicrones (4, 5, 15, 24-27)

Los quilomicrones se secretan en la linfa y se entregan a través del conducto torácico a la
circulación. Esto facilita la entrega de los nutrientes contenidos en los quilomicrones al
músculo y al tejido adiposo. En el músculo y el tejido adiposo LPL se expresa a niveles
altos. La activación de LPL por Apo C-II, transportado en los quilomicrones, conduce a la
hidrólisis de los triglicéridos que se transportan en los quilomicrones, lo que resulta en la
formación de ácidos grasos libres, que pueden ser absorbidos por las células musculares
adyacentes y los adipocitos. La expresión de LPL por las células musculares y los
adipocitos está regulada por las hormonas (particularmente la insulina), el estado
nutricional y la inflamación.
El metabolismo de los triglicéridos transportados en los quilomicrones da como resultado
una disminución marcada en el tamaño de estos formando de restos de quilomicrones, que
se enriquecen en ésteres de colesterol y adquieren Apo E. A medida que éstos disminuyen
en tamaño los fosfolípidos y apolipoproteínas (Apo A y C) en la superficie de los
quilomicrones se transfieren a otras lipoproteínas, principalmente HDL, esto disminuye la
capacidad de LPL para descomponer aún más los triglicéridos. Estos restos de
quilomicrones son eliminados de la circulación por el hígado. La Apo E en los restos de
quilomicrón se une al receptor de LDL y otros receptores hepáticos como LRP y syndecan-
4 y los hepatocitos absorben toda la partícula.
La vía de las lipoproteínas exógenas resulta en la transferencia eficiente de ácidos grasos de
la dieta al músculo y al tejido adiposo para la utilización y almacenamiento de energía. El
colesterol se envía al hígado, donde puede utilizarse para la formación de VLDL, ácidos
biliares o secretarse de vuelta al intestino a través de la secreción en la bilis.

CAMINO DE LIPOPROTEÍNA ENDÓGENA (VLDL Y LDL)

Formación de VLDL (28, 29)

La disponibilidad de triglicéridos es el determinante principal de la tasa de síntesis de
VLDL. La cantidad de lípidos disponibles determina si Apo B-100 se degrada o secreta. Se
requiere MTP para la adición temprana de lípidos a las partículas de Apo B-100, pero se
agrega lípido adicional a través de vías que no requieren MTP. Las mutaciones de pérdida
de función en Apo B-100 o MTP provocan la falla en la producción de VLDL y
reducciones marcadas en los niveles de triglicéridos y colesterol en plasma.

Metabolismo de VLDL (24)

Las partículas de VLDL son transportadas a tejidos periféricos donde los triglicéridos son
hidrolizados por LPL y se liberan ácidos grasos.
Los altos niveles de quilomicrones pueden inhibir la eliminación de VLDL lo que da como
resultado la formación de IDL que pueden eliminarse de la circulación por el hígado
mediante la unión de Apo E a los receptores de LDL y LRP. Sin embargo, por lo general
solo se elimina una fracción de esta. Los triglicéridos restantes en IDL son hidrolizados por
la lipasa hepática, lo que disminuye los triglicéridos y hace que las apolipoproteínas
intercambiables se transfieran de IDL a otras lipoproteínas que forman LDL.

Metabolismo de LDL (8, 30-33)

Aproximadamente el 70% de las LDL circulantes se eliminan mediante endocitosis
mediada por el receptor de LDL de hepatocitos y el resto es absorbido por los tejidos
extrahepáticos. Mayor número de receptores hepáticos de LDL aumenta el aclaramiento de
LDL y conduce a una disminución en los niveles plasmáticos de LDL. Por el contrario, Una
disminución en los receptores hepáticos de LDL ralentiza el aclaramiento de LDL y
conduce a un aumento en los niveles plasmáticos de LDL.
La célula puede detectar la disponibilidad de colesterol y regular la actividad del receptor
de LDL. Si el contenido de colesterol de la célula disminuye, la actividad del receptor de
LDL aumenta para permitir una mayor absorción de colesterol. Por el contrario, si el
contenido de colesterol de la célula aumenta, la actividad del receptor de LDL disminuye y
la absorción de LDL por parte de la célula disminuye
TRANSPORTE DE METABOLISMO HDL Y COLESTEROL INVERSO
(11-13, 18, 19, 34, 35)

Formación de HDL
Se requieren varios pasos para generar partículas maduras de HDL. El primer paso implica
la síntesis de la proteína estructural principal contenida en HDL, Apo AI. Apo AI se
sintetiza predominantemente por el hígado y el intestino. Después de que se secreta Apo
AI, adquiere colesterol y fosfolípidos que salen de los hepatocitos y los
enterocitos. ABCA1 facilita el flujo de salida de colesterol y fosfolípidos a la Apo AI recién
sintetizada (HDL pre-beta).

Esterificación de colesterol HDL

LCAT, una enzima asociada a HDL cataliza la transferencia de un ácido graso de
fosfolípidos a colesterol libre, lo que resulta en la formación de ésteres de colesterol. El
éster de colesterol formado es capaz de moverse desde la superficie de la partícula HDL al
núcleo. Apo AI es un activador de LCAT y facilita este proceso de esterificación. La
actividad LCAT es necesaria para la formación de partículas grandes de HDL.

Metabolismo HDL
El éster de colesterol transportado en el núcleo de las partículas de HDL puede transferirse
a partículas que contienen Apo B a cambio de triglicéridos. Esta transferencia está mediada
por CETP da como resultado HDL enriquecido en triglicéridos que luego pueden ser
metabolizados por las lipasas. Los triglicéridos que se transfieren a HDL por la actividad
CETP son catabolizados por la lipasa hepática, lo que resulta en la formación de pequeñas
partículas de HDL, la liberación de Apo AI y una mayor degradación de Apo AI. . La
actividad de la lipasa hepática aumenta en los estados resistentes a la insulina y esto se
asocia con niveles reducidos de colesterol HDL. La lipasa de células endoteliales es una
fosfolipasa que hidroliza los fosfolípidos transportados en partículas de HDL.
El colesterol transportado en HDL se entrega principalmente al hígado. La absorción de
colesterol HDL por el hígado está mediada por SR-BI, que promueve la absorción selectiva
de colesterol HDL.
Transporte inverso de colesterol (36-40)
Para que la mayoría de las células disminuyan su contenido de colesterol, se requiere un
transporte inverso de colesterol. Desde un punto de vista clínico, la capacidad de los
macrófagos para efluir eficientemente el colesterol en la vía de transporte inverso del
colesterol puede desempeñar un papel importante en la prevención de la aterosclerosis.
ABCG1 juega un papel importante en el flujo de salida del colesterol de las células a las
partículas maduras de HDL. Los niveles de ABCA1 y ABCG1 aumentan mediante la
activación de LXR, un factor de transcripción de la hormona nuclear que se activa por los
oxisteroles. A medida que aumentan los niveles de colesterol en una célula, aumenta la
formación de oxiesteroles, lo que conduce a la activación de LXR, lo que resulta en un
aumento en la expresión de ABCA1 y ABCG1, lo que dará como resultado un flujo de
salida de colesterol mejorado de la célula a HDL.
Después de la entrega de colesterol al hígado, hay varias vías por las cuales se puede
eliminar el colesterol. El colesterol puede convertirse en ácidos biliares y secretarse en la
bilis. Alternativamente, el colesterol se puede secretar directamente en la bilis.

LIPOPROTEÍNA (a) (7, 41, 42)

Lp (a) consiste en una molécula de LDL y una apolipoproteína única (a), que está unida a la
Apo B-100 de la LDL a través de un único enlace disulfuro.
Los niveles elevados de Lp (a) en plasma están asociados con un mayor riesgo de
aterosclerosis. Las terapias que aceleran la eliminación de LDL y reducen los niveles de
LDL no disminuyen los niveles de Lp (a). El riñón parece jugar un papel importante en el
aclaramiento de Lp (a) ya que la enfermedad renal se asocia con un aclaramiento retrasado
y elevaciones en los niveles de Lp (a).