1

DEFINITION
2

Transplantation is a widely used treatment for

replacement of non-functioning organs and tissues with
healthy organs or tissues.

Technically, transplantation is the process of taking cells,

tissues, or organs, called a graft, from one individual
and placing them into a (usually) different individual.

TRANSPLANTATION The individual who provides the graft is called the

IMMUNOLOGY donor, and the individual who receives the graft is
called either the recipient or the host.

Zakky Cholisoh

GENERAL PRINCIPLES OF TRANSPLANTATION IMMUNOLOGY

3 4

Transplantation of cells or tissues from one

individual to a genetically non-identical individual
invariably leads to rejection of the transplant due
to an adaptive immune response.

1
5 6

GENERAL PRINCIPLES OF TRANSPLANTATION IMMUNOLOGY ADAPTIVE IMMUNE RESPONSES TO ALLOGRAFTS

7 8

Transplant immunologists have developed a special vocabulary to describe the The antigens that stimulate adaptive immune responses
kinds of cells and tissues encountered in the transplant setting.
against allografts are histocompatibility proteins, encoded
by polymorphic genes that differ among individuals.
A graft transplanted from one individual to the same
individual is called an autologous graft.
A graft transplanted between two genetically identical Cells or organs transplanted between genetically identical
individuals is called a syngeneic graft. individuals (identical twins or members of the same inbred
A graft transplanted between two genetically different individuals of strain of animals) are never rejected.
the same species is called an allogeneic graft (or allograft).
A graft transplanted between individuals of different
species is called a xenogeneic graft (or xenograft). Cells or organs transplanted between genetically nonidentical people or
The molecules that are recognized as foreign on allografts are called members of two different inbred strains of a species are always rejected.
alloantigens, and those on xenografts are called xenoantigens.
The lymphocytes and antibodies that react with
alloantigens or xenoantigens are described as being
alloreactive or xenoreactive, respectively.

2
 ADAPTIVE IMMUNE RESPONSES TO ALLOGRAFTS
9 10

The offspring of a mating between two different inbred strains of

animal will not reject grafts from either parent. In other words, an (A
× B) F1 animal will not reject grafts from an A or B strain animal.

A graft derived from the offspring of a mating between two

different inbred strains of animal will be rejected by either
parent. In other words, a graft from an (A × B) F1 animal will
be rejected by either an A or a B strain animal

The molecules responsible for strong (rapid) rejection reactions

are called major histocompatibility complex (MHC) molecules.

Recognition of Alloantigens by T Cells Direct Recognition of MHC Alloantigens on Donor Cells

11 12

Allogeneic MHC molecules of a graft can be presented for In the case of direct recognition, intact MHC molecules
recognition by the recipient’s T cells in two fundamentally displayed by cells in the graft are recognized by recipient T
different ways, called the direct and indirect pathways cells without a need for processing by host APCs

Initial studies showed that the T cells of a graft recipient
recognize intact, unprocessed MHC molecules in the graft,
and this is called direct recognition of alloantigens.
Subsequent studies showed that sometimes the recipient T cells
recognize graft MHC molecules only in the context of the recipient’s
MHC molecules, implying that the recipient’s MHC molecules must be
presenting allogeneic graft MHC proteins to recipient T cells. This
process is called indirect recognition, and it is essentially the same as
the recognition of any foreign (e.g., microbial) protein antigen.
T cell responses to directly presented allogeneic MHC molecules
are very strong because there is a high frequency of T cells that
can directly recognize any single allogeneic MHC.
It is estimated that up to 1% to 2% of all T cells in an individual will
directly recognize an allogeneic MHC molecule on a donor cell, which
is 100 to 1000 times greater than the frequency of T cells specific for
any microbial peptide displayed by self MHC molecules.
Direct allorecognition can generate both CD4+ and CD8+ T cells
that recognize graft antigens and contribute to rejection.

3
13 14

Activation and Effector Functions of

Indirect Recognition of Alloantigens Alloreactive T Lymphocytes
15 16

In the indirect pathway, donor (allogeneic) MHC molecules are captured and processed The T cell response to an organ graft may be initiated in the
by recipient APCs, and peptides derived from the allogeneic MHC molecules are lymph nodes that drain the graft
presented in association with self MHC molecules

In addition to recognition of alloantigen, costimulation of T cells primarily

acute graft rejection is mediated mostly by direct recognition of by B7 molecules on APCs is important for activating alloreactive T cells
alloantigens, primarily by CD8+ T cells that directly destroy the graft,
whereas chronic graft rejection has a larger component of indirect
The response of alloreactive T cells to foreign MHC molecules can be
recognition, resulting in activation of CD4+ T cells that induce rejection
analyzed in an in vitro reaction called the mixed lymphocyte reaction (MLR).
mainly by triggering cytokine-mediated inflammation, and by helping B
The MLR was used clinically in the past as a predictive test of T cell–
cells to make antibodies against alloantigens.
mediated graft rejection, and as an in vitro model of graft rejection.

4
17 18

PATTERNS AND MECHANISMS OF

Effector Functions of Alloreactive T Cells ALLOGRAFT REJECTION
19 20

Alloreactive CD4+ and CD8+ T cells that are activated by Hyperacute rejection is characterized by thrombotic occlusion of the graft
vasculature that begins within minutes to hours after host blood vessels
graft alloantigens cause rejection by distinct mechanisms are anastomosed to graft vessels and is mediated by preexisting
antibodies in the host circulation that bind to donor endothelial antigens

Only CTLs that are generated by direct allorecognition can kill

Mediated by pre-existing IgM alloantibodies
graft cells, whereas both CTLs and helper T cells generated
Antibodies come from carbohydrate antigens expressed
by either direct or indirect alloantigen recognition can cause by bacteria in intestinal flora
cytokine-mediated damage to grafts. ABO blood group antigens
Not really a problem anymore
Antibodies against graft antigens also contribute to
rejection. The alloreactive antibodies produced in graft Mediated by IgG antibodies directed against protein
alloantigens Antibodies generally arise from
recipients engage the same effector mechanisms that Past blood transfusion
antibodies use to combat infections Multiple pregnancies
Previous transplantation

5
 PATTERNS AND MECHANISMS OF
ALLOGRAFT REJECTION
21 22

Acute rejection is a process of injury to the graft parenchyma and

blood vessels mediated by alloreactive T cells and antibodies

Before modern immunosuppression, acute rejection would often

begin several days to a few weeks after transplantation. The time of
onset of acute rejection reflects the time needed to generate
alloreactive effector T cells and antibodies in response to the graft.

The principal mechanisms of acute cellular rejection are

inflammation caused by cytokines produced by helper T cells and
CTL-mediated killing of graft parenchymal cells and endothelial cells

Alloantibodies cause acute rejection by binding to alloantigens, mainly

HLA molecules, on vascular endothelial cells causing endothelial injury
and intravascular thrombosis that results in graft destruction

PATTERNS AND MECHANISMS OF

ALLOGRAFT REJECTION
23 24

As therapy for acute rejection has improved, the

major cause of the failure of vascularized organ
allografts has become chronic rejection

A dominant lesion of chronic rejection in vascularized

grafts is arterial occlusion as a result of the proliferation
of intimal smooth muscle cells, and the grafts eventually
fail mainly because of the resulting ischemic damage

6
25
PREVENTION AND TREATMENT OF
ALLOGRAFT REJECTION
27
In human transplantation, the major strategy to reduce
graft immunogenicity has been to minimize alloantigenic
differences between the donor and recipient.
To avoid hyperacute rejection, the ABO blood group antigens of the
graft donor are selected to be compatible with the recipient.
In kidney transplantation, the larger the number of MHC alleles that are
matched between the donor and recipient, the better the graft survival
Patients in need of allografts are also tested for the
presence of preformed antibodies against donor
MHC molecules or other cell surface antigens
26
PREVENTION AND TREATMENT OF
ALLOGRAFT REJECTION
28
Immunosuppressive drugs that inhibit or kill T lymphocytes are
the principal agents used to treat or prevent graft rejection
Inhibitors of T Cell Signaling Pathways: The calcineurin inhibitors
cyclosporine and FK506 (tacrolimus) inhibit transcription of certain
genes in T cells, most notably genes encoding cytokines such as IL-2.
The immunosuppressive drug rapamycin (sirolimus) inhibits
growth factor– mediated T cell proliferation inhibits mTOR
which promotes survival and proliferation of T cells
Antimetabolites: Metabolic toxins that kill proliferating T cells are
used in combination with other drugs to treat graft rejection. E.g.
Azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF) blocks a lymphocyte-
specific isoform of inosine monophosphate dehydrogenase, an
enzyme required for de novo synthesis of guanine nucleotides.
7
 PREVENTION AND TREATMENT OF
ALLOGRAFT REJECTION
29 30

Function-Blocking or Depleting Anti-Lymphocyte Antibodies. ntibodies

that react with T cell surface structures and deplete or inhibit T cells are
used to treat acute rejection episodes. E.g. anti-thymocyte globulin

Costimulatory Blockade. Drugs that block T cell

costimulatory pathways reduce acute allograft rejection.

Anti-Inflammatory Drugs. Anti-inflammatory agents, specifically

corticosteroids, are frequently used to reduce the inflammatory
reaction to organ allografts. The net result of this therapy is
reduced leukocyte recruitment, inflammat ion, and graft damage.

Prevention and Treatment of Allograft Rejection

Prevention and Treatment of Allograft Rejection
32

Acute rejection is often avoided

by immunosuppression by
combinations of drugs working
by different mechanisms.
Especially important have been
the calcineurin inhibitors
(cyclosporine and tacrolimus),
which interfere with calcium-
dependent activation of the
transcriptional activator NFAT,
resulting in decreased
production of cytokines such as
IL-2. Immunosuppressive drugs
also interfere with immune
responses to infections, so the
levels of these drugs are
titrated to compromise
between benefit and
sideeffect. Additionally, the
calcineurin inhibitors have some
31
kidney toxicity

8
 Respon imun terhadap Allogen Janin
33 34

Slide 2
Definisi
Transplantasi adalah perawatan yang banyak digunakan untuk penggantian organ dan jaringan yang tidak berfungsi organ atau jaringan
sehat.
Secara teknis, transplantasi adalah proses pengambilan sel, jaringan, atau organ, yang disebut graft, dari satu individu dan menempatkan
mereka dalam individu (biasanya) yang berbeda.
Individu yang menyediakan graft disebut donor, dan orang yang menerima korupsi adalah disebut penerima atau tuan rumah.

Slide 4
PRINSIP UMUM IMUNOLOGI TRANSPLANTASI
Transplantasi sel atau jaringan dari satu individu ke individu yang secara genetik tidak identik selalu mengarah pada penolakan transplantasi
karena respons imun adaptif.
Slide 7

PRINSIP UMUM IMUNOLOGI TRANSPLANTASI

Ahli imunologi transplantasi telah mengembangkan kosakata khusus untuk menggambarkan jenis sel dan jaringan yang ditemukan dalam pengaturan transplantasi.
Graft yang ditransplantasikan dari satu individu ke individu yang sama disebut graft autologous.
Cangkok yang ditransplantasikan antara dua individu yang identik secara genetis disebut cangkokan syngeneic.
Suatu cangkok yang ditransplantasikan antara dua individu yang secara genetik berbeda dari spesies yang sama disebut cangkok alogenik (atau allograft).
Cangkok yang ditransplantasikan antara individu-individu dari spesies yang berbeda disebut graft xenogenik (atau xenograft).
Molekul-molekul yang dikenali sebagai asing pada allografts disebut alloantigens, dan yang pada xenografts disebut xenoantigen.
Limfosit dan antibodi yang bereaksi dengan alloantigens atau xenoantigen masing-masing dideskripsikan sebagai alloreaktif atau xenoreaktif.

Slide 8

TANGGUNG JAWAB ADAPTIF TERHADAP ALLOGRAF

Antigen yang merangsang respons imun adaptif terhadap allografts adalah protein histokompatibilitas, yang dikodekan oleh gen polimorfik yang berbeda di antara
individu.
Sel atau organ yang ditransplantasikan antara individu yang secara genetik identik (kembar identik atau anggota dari jenis hewan inbrida yang sama) tidak pernah
ditolak.
Sel-sel atau organ-organ yang ditransplantasikan antara orang-orang yang secara genetis tidak identik atau anggota dari dua strain inbrida yang berbeda dari suatu
spesies selalu ditolak.

Slide 9

TANGGUNG JAWAB ADAPTIF TERHADAP ALLOGRAF

Keturunan dari perkawinan antara dua strain inbred hewan yang berbeda tidak akan menolak cangkokan dari kedua induknya. Dengan kata lain, hewan F1 (A × B) tidak
akan menolak cangkokan dari hewan strain A atau B.
Suatu cangkok yang berasal dari keturunan kawin antara dua galur inbred hewan yang berbeda akan ditolak oleh salah satu induknya. Dengan kata lain, cangkok dari
hewan F1 (A × B) akan ditolak oleh hewan strain A atau B
Molekul yang bertanggung jawab atas reaksi penolakan (cepat) yang kuat disebut molekul histokompatibilitas utama (MHC)

Slide 11

Molekul MHC alogenik dari cangkok dapat disajikan untuk pengakuan oleh sel T penerima dalam dua cara yang berbeda secara fundamental, yang disebut jalur
langsung dan tidak langsung

Studi awal menunjukkan bahwa sel T dari penerima graft mengenali molekul MHC yang utuh dan tidak diproses dalam graft, dan ini disebut pengenalan langsung
alloantigen.
Studi selanjutnya menunjukkan bahwa kadang-kadang sel T penerima mengenali molekul MHC graft hanya dalam konteks molekul MHC penerima, menyiratkan bahwa
molekul MHC penerima harus mempresentasikan protein graft MHC allogeneic ke sel T penerima. Proses ini disebut pengakuan tidak langsung, dan pada dasarnya
sama dengan pengenalan setiap antigen protein asing (mis., Mikroba).
Slide 12
Pengakuan Langsung Alloantigen MHC pada Sel Donor

Dalam hal pengakuan langsung, molekul MHC utuh yang ditampilkan oleh sel-sel dalam graft diakui oleh sel T penerima tanpa perlu diproses oleh host APC
Respons sel T terhadap molekul MHC alogenik yang disajikan langsung sangat kuat karena ada frekuensi tinggi sel T yang dapat secara langsung mengenali MHC
alogenik tunggal mana pun.
Diperkirakan hingga 1% hingga 2% dari semua sel T dalam individu akan secara langsung mengenali molekul MHC alogenik pada sel donor, yang 100 hingga 1000 kali
lebih besar dari frekuensi sel T spesifik untuk setiap peptida mikroba yang ditampilkan oleh molekul MHC sendiri.
Pengakuan allorecognisi langsung dapat menghasilkan sel T CD4 + dan CD8 + yang mengenali antigen graft dan berkontribusi terhadap penolakan.

Slide 15
Pengakuan Tidak Langsung terhadap Alloantigens

Dalam jalur tidak langsung, molekul MHC donor (alogenik) ditangkap dan diproses oleh APC penerima, dan peptida yang berasal dari molekul MHC alogenik disajikan
dalam hubungan dengan molekul MHC sendiri
penolakan graft akut dimediasi sebagian besar oleh pengenalan langsung alloantigen, terutama oleh sel T CD8 + yang secara langsung menghancurkan graft, sedangkan
penolakan graft kronis memiliki komponen yang lebih besar dari pengakuan tidak langsung, menghasilkan aktivasi sel T CD4 + yang menginduksi penolakan terutama
dengan memicu sitokin- peradangan yang dimediasi, dan dengan membantu sel B untuk membuat antibodi terhadap alloantigen

Slide 16
Fungsi Aktivasi dan Efektor
Limfosit T Alloreaktif

Respons sel T terhadap cangkok organ dapat dimulai pada kelenjar getah bening yang mengalirkan cangkok
Selain pengenalan alloantigen, kostimulasi sel T terutama oleh molekul B7 pada APC penting untuk mengaktifkan sel T alloreaktif
Respons sel T alloreaktif terhadap molekul MHC asing dapat dianalisis dalam reaksi in vitro yang disebut reaksi limfosit campuran (MLR). MLR digunakan secara
klinis di masa lalu sebagai tes prediktif penolakan graft yang dimediasi sel T, dan sebagai model in vitro dari penolakan graft.
Slide 19
Fungsi Efektor Sel T Alloreaktif

Sel T CD4 + dan CD8 + alloreaktif yang diaktifkan oleh aloantigen graft menyebabkan penolakan oleh mekanisme yang berbeda
Hanya CTL yang dihasilkan oleh allorecognition langsung yang dapat membunuh sel graft, sedangkan CTL dan sel T helper yang dihasilkan oleh pengenalan
alloantigen langsung atau tidak langsung dapat menyebabkan kerusakan yang ditengahi oleh sitokin pada cangkok.
Antibodi terhadap antigen graft juga berkontribusi terhadap penolakan. Antibodi alloreaktif yang diproduksi pada penerima graft melibatkan mekanisme efektor yang
sama yang digunakan antibodi untuk memerangi infeksi

Slide 20
POLA DAN MEKANISME PENOLAKAN ALLOGRAFT

Penolakan hiperakut ditandai dengan penyumbatan trombotik pembuluh darah cangkok yang dimulai dalam beberapa menit sampai beberapa jam setelah pembuluh
darah inang dianastomosis ke pembuluh graft dan dimediasi oleh antibodi yang sudah ada sebelumnya dalam sirkulasi inang yang mengikat donor antigen endotelial
Dimediasi oleh aloantibodi IgM yang sudah ada
Antibodi berasal dari antigen karbohidrat yang diekspresikan oleh bakteri dalam flora usus
Antigen golongan darah ABO
Tidak masalah lagi
Dimediasi oleh antibodi IgG yang diarahkan melawan protein alloantigens. Antibodi umumnya muncul dari
Transfusi darah sebelumnya Kehamilan ganda Transplantasi sebelumnya

Slide 22
POLA DAN MEKANISME
TOLAKAN ALLOGRAFT

Penolakan akut adalah proses cedera parenkim graft dan pembuluh darah yang dimediasi oleh sel T dan antibodi alloreaktif
Sebelum imunosupresi modern, penolakan akut sering dimulai beberapa hari hingga beberapa minggu setelah transplantasi. Waktu timbulnya penolakan akut
mencerminkan waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan sel T dan antibodi efektor alloreaktif sebagai respons terhadap cangkok.
Mekanisme utama penolakan seluler akut adalah peradangan yang disebabkan oleh sitokin yang diproduksi oleh sel T helper dan pembunuhan yang dilakukan oleh
mediator sel parenkim graft dan sel endotelial
Alloantibodi menyebabkan penolakan akut dengan mengikat alloantigen, terutama molekul HLA, pada sel endotel vaskuler yang menyebabkan cedera endotel dan
trombosis intravaskular yang mengakibatkan kerusakan graft.
Slide 24
POLA DAN MEKANISME
TOLAKAN ALLOGRAFT

Sebagai terapi untuk penolakan akut telah meningkat, penyebab utama kegagalan allografts organ vascularized telah menjadi penolakan kronis
Lesi dominan dari penolakan kronis pada cangkok vaskularisasi adalah oklusi arteri sebagai akibat dari proliferasi sel otot polos intima, dan cangkokan akhirnya gagal
terutama karena kerusakan iskemik yang dihasilkan.

Slide 27
PENCEGAHAN DAN PERAWATAN DARI
TOLAKAN ALLOGRAFT

Dalam transplantasi manusia, strategi utama untuk mengurangi imunogenisitas graft adalah meminimalkan perbedaan aloantigenik antara donor dan penerima.
Untuk menghindari penolakan hiperakut, antigen golongan darah ABO dari donor graft dipilih agar kompatibel dengan penerima.
Dalam transplantasi ginjal, semakin besar jumlah alel MHC yang cocok antara donor dan penerima, semakin baik kelangsungan hidup cangkok.
Pasien yang membutuhkan allograft juga diuji keberadaan antibodi terhadap molekul MHC donor atau antigen permukaan sel lainnya.

Slide 28
PENCEGAHAN DAN PERAWATAN DARI
TOLAKAN ALLOGRAFT

Obat imunosupresif yang menghambat atau membunuh limfosit T adalah agen utama yang digunakan untuk mengobati atau mencegah penolakan graft
Inhibitor dari Jalur T Signaling Sel: Penghambat kalsineurin siklosporin dan FK506 (tacrolimus) menghambat transkripsi gen tertentu dalam sel T, terutama gen yang
mengkode sitokin seperti IL-2.
Rapamycin obat imunosupresif (sirolimus) menghambat faktor pertumbuhan - proliferasi sel T yang dimediasi menghambat mTOR yang meningkatkan kelangsungan
hidup dan proliferasi sel T
Antimetabolit: Racun metabolik yang membunuh sel T yang berkembang biak digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati penolakan graft.
Misalnya. Azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF) memblokir isoform spesifik limfosit dari inosin monofosfat dehidrogenase, enzim yang diperlukan untuk
sintesis de novo nukleotida guanin.
Slide 29
PENCEGAHAN DAN PERAWATAN DARI
TOLAKAN ALLOGRAFT

Fungsi-Menghalangi atau Menipiskan Antibodi Limfosit. ntibodi yang bereaksi dengan struktur permukaan sel T dan menghabiskan atau menghambat sel T digunakan
untuk mengobati episode penolakan akut. Misalnya. globulin anti-thymocyte
Blokade Costimulatory. Obat-obatan yang menghalangi jalur kimulasi sel T mengurangi penolakan allograft akut.
Obat Antiinflamasi. Agen anti-inflamasi, khususnya kortikosteroid, sering digunakan untuk mengurangi reaksi inflamasi terhadap allograft organ. Hasil bersih dari terapi
ini adalah berkurangnya perekrutan leukosit, peradangan ion, dan kerusakan graft.

Slide 32
Pencegahan dan Pengobatan Penolakan Allograft

Penolakan akut sering dihindari oleh imunosupresi oleh kombinasi obat yang bekerja dengan mekanisme yang berbeda.
Yang terutama penting adalah inhibitor kalsineurin (cyclosporine dan tacrolimus), yang mengganggu aktivasi tergantung kalsium dari aktivator transkripsi NFAT,
menghasilkan penurunan produksi sitokin seperti IL-2. Obat imunosupresif juga mengganggu respons imun terhadap infeksi, sehingga kadar obat ini dititrasi untuk
berkompromi antara manfaat dan efek samping. Selain itu, inhibitor kalsineurin memiliki beberapa toksisitas ginjal
9