Studii (trialuri ) clinice

Definiţie : studii analitice de apreciere a eficacităţii clinice a unor:

* proceduri diagnostice (teste de depistare şi de precizare a diagnosticului)

* intervenţii preventive/curative
tratamente medicamentoase / chirurgicale
tehnici de reeducare
tehnici de îngrijire
* intervenţii de tip educaţional (schimbarea comportament / mod de viaţă)

Scopul : evaluarea efectelor/consecinţelor unei intervenţii

Obiectivul : urmărirea relaţiei dintre intervenţie şi rezultatele ei

 PRACTICA CLINICĂ :

1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI
2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficientă/ cea mai puţin nocivă)

Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE

(cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemănătoare,
acelaşi grup înainte/după tratament, pe grupuri "auto-
selectate", )
TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau
FĂRĂ RANDOMIZARE

ÎNTREBARE :
 sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ?
 care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte
medicamente
 care sunt consecinţele aplicării rezultatelor unor "trialuri false "?
 TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate în practica clinică pentru promovarea unei noi intervenţii sau unei noi
scheme de aplicare/combinare a intervenţiilor

Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie să fie în mod
obligator precedate de:

 formularea unui concept fundamental

 cercetări in vitro şi in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)

 cercetări de farmacologie umană prin :

studii de faza I : precizarea siguranţei şi toleranţei produsului (nr.mic de subiecţi)

studii de faza II : precizează eficacitatea optimală a tratamentului
studii de faza III : precizează eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate
studii de faza IV :precizează (după comercializare) efectele pe termen lung
( indicaţii noi / efecte indezirabile
 TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE

RANDOMIZAREA : repartiţia subiecţilor/ sau grupurilor de

persoane în doua sau mai multe grupuri comparabile cu
ajutorul unei metode bazate pe întâmplare (aleator) care
vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un
produs placebo

AVANTAJE : cea mai bună metodă de control a influenţei factorilor

de confuzie cunoscuţi / necunoscuţi prin "diluarea“ lor
(repartiţia egală a variabilelor în diferite grupe = anularea
efectului asupra criteriului de raţionare diferenţa dintre cele
două grupe este consecinţa factorului terapeutic studiat)
 PROTOCOL

1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
metoda de selecţie
mărimea eşantionului
stabilirea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie
 ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI
a) dacă este "A" atunci este şi "B"
A= variabila independentă (TRATAMENTUL) / factorul
cu care va opera investigatorul
B= variabila dependentă (RĂSPUNSUL TERAPEUTIC)
- măsurat şi analizat aduce informaţii asupra
eficienţei/ineficienţei tratamentului

b) ipoteza trebuie să se refere la problema cercetată în

limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subiecţi
investigaţi )
 A IPOTEZA

POPULAŢIA STUDIATĂ

NEPARTICIPANŢI B PARTICIPANŢI

GRUP TRATAT C GRUP CONTROL

REZULTAT
(efect benefic / fără efect)

CONCLUZII ( E )
 ALEGEREA SUBIECŢILOR

Populaţia potenţială pentru a fi selecţionată în studiu

Populaţia(pacienţi)
la care se adresează studiul

Populaţia accesibilă studiului

Populaţia selecţionată în mod real pentru studiu

a) metoda de selecţie
- la întâmplare din populaţia“ţintă" (fapt care asigură extrapolarea
rezultatelor la populaţia respectivă)
- voluntari din cohorte de pacienţi disponibili studiilor (ex.pacienţii
spitalizaţi în clinicile universitare - fapt care asigură extrapolarea
rezultatelor exclusiv la această populaţie)

* Criterii de includere după:

- definiţia de caz
- definiţia criteriilor de diagnostic ale bolii
- criterii: vârstă, sexul, rasa ... (selecţia după aceste principii =
generalizarea rezultatelor numai la acest grup)

* Criterii de excludere (realizează îndepărtarea cauzelor care pot

modifica calitatea datelor/ interpretarea lor)
- patologie asociată
- contraindicaţii pentru tratament
- forme atipice; gravitate mai crescută/ mai redusă
- posibilităţi reduse de supravieţuire până la sfârşitul studiului
- imposibilitatea evaluării prin: prognostic rezervat într-un interval
scurt de timp; pacientul refuză participarea
b) mărimea eşantionului
- este calculată în funcţie de puterea testului statistic aplicat pentru
analiza datelor (valoarea =95% şi =5%)
- cu cât mărimea eşantionului este mai mare cu atât puterea testelor
statistice pentru evidenţierea diferenţei este mai mare (formula de
calcul - vezi Cercetarea clinică - de la idee la publicare pg. 210-
216)

c) stabilirea eşantionului:
- probabilistic: tragere la sorţi (nr. aleatorii); periodică (1 din 2...);
stratificare (după vârstă, sexe, ... ) şi tragere la sorţi
- non-probabilistic: includere consecutivă; includere voluntară
ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
Este totdeauna util ?
NU :
- prognostic previzibil (ex. meningita bacteriană)
- prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multiplă)
- eficacitatea estimată a medicamentului (antibiotice versus antitumorale)
- efect psihologic de observaţie (HAWTHORNE)
- ameliorare previzibilă (boli virale)

a) grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor:

- comparare cu o cohortă istorică: Cohorta istorică Cohorta actuală

Tratament A Tratament B
factori de confuzie: condiţii diferite de diagnostic; status general diferit al
populaţiei; acces diferit la serviciile medicale

- comparare cu grupuri geografic diferite Localitatea X Localitatea Y

Tratament A Tratament B
factori de confuzie ……….
b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:
- compararea grupurilor înainte/după tratament
factori de confuzie în boli cu istorie naturală particulară (angor; scleroza
multiplă; lupus; cancere..)
- compararea grup tratat /grup ne-tratat
- grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual
- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou
metoda limitată de aspectele etice

- comparare grup cu tratament activ versus placebo

efectul placebo: poate fi întâlnit la grupul control ca un efect
similar cu cel provocat de tratamentul activ
(ex. evaluarea eficacităţii medicaţiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au
primit: medicaţia activă (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A şi B =
reducerea numărului de calorii ingerate )
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :
a) administrarea non- aleatorie
- ex. studiu retrospectiv în cancerul pulmonar
grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirurgie ; grup III: chirurgie+ radioterapie

b) administrare randomizată
- tabel cu numere aleatorii
ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4
pacienţii vor primi în ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD
- randomizare pregătită anterior (utilizarea de plicuri închise)
- randomizare independentă de investigator: centralizată
- randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului
* deschisă = cunoaşterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat

* simplu orb = pacientul nu ştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat

*dublu orb = nici pacientul şi nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat

* triplu orb = pacientul, medicul şi statisticianul nu cunosc tratamentul

 Pacienţi

Eşantion de pacienţi

Participanţi Non-participanţi

Randomizare

T C

Pacienţi

Eşantion de pacienţi

Participanţi Non-participanţi

Stratificare

18-35 ani 36-55 ani >55 ani

Randomizare Randomizare

T C T C T C
MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI

complianţa la tratament
co-intervenţia altor factori
pierderea din observaţie
schimbarea criteriilor de diagnostic
experienţa investigatorului în aprecierea: gravităţii bolii; criterii
de vindecare; ameliorarea stării pacienţilor; importanţa simptomelor
retragerea pacientului din studiu
pacientul s-a schimbat în alt grup de studiu

generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELOR
- compararea variabilelor dihotomice (proporţia evenimentelor în 2 grupe ) = testul 2

- compararea variabilelor continui = testul t

- diferenţe între perioada de supraveghere (sau alte diferenţe) = metoda analizei de

regresie Cox

- estimarea rezultatelor înregistrate ca o consecinţă a randomizării

- estimarea rezultatelor înregistrate în urma schimbărilor produse pe parcursul

studiului prin migrarea pacienţilor trataţi în diferite grupuri

- controlul diverselor bies-uri: de selecţie; complianţă...

 Pacienţi

Bolnavi studiaţi

Participanţi Non-paticipanţi

Randomizare

Grup tratat Grup control

Complianţi Ne-complianţi Pierduţi Complianţi Ne-complianţi Pierduţi

Validitatea externă a studiilor randomizate terapeutice determinată de

diferenţele dintre populaţia ţintă, grupele de participanţi şi grupele de
pacienţi ieşiţi din urmărire
 PROTOCOL

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

ETAPE DE STUDIU
1. FORMULAREA IPOTEZEI
2. ALEGEREA SUBIECŢILOR
metoda de selecţie
mărimea eşantionului
stabilirea eşantionului
3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE
grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor
grupuri de comparare după alternativa de tratament
4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
administrarea non- aleatorie
administrare randomizată
5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI
6. ANALIZA REZULTATELOR
7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort;
insatisfacţie
 WHI (Women Health Initiative)
373,092
women initiated screening
recrutare – intre 1993 si 1998

18,845 provided consent and

reported no hysterectomy

16,608 randomized

8,506 assigned to 8,102 assigned to

receive oestrogen + progestin receive placebo

Status on April 30, 2002 Status on April 30, 2002

7,968 alive and outcomes 7,608 alive and outcomes
data submitted in last 18 mo data submitted in last 18 mo
307 unknown vital status 276 unknown vital status
231 deceased 218 deceased

WHI, JAMA, 2002, 288: 321 (dupa C.Vulpoi : Masterat de Epidemiologie Clinica)
 REVERSAL
( Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
JAMA, 2004, 2,3,193-203

2163 pacienţi incluşi

1506 excluşi
1330 nu îndeplineau crit. includere
176 nu au îndeplinit criet. după
proba cu placebo

657 randomizaţi

329 cu tratament hipolipemiant moderat 328 cu tratament hipolipemiant intensiv

(40 mg pravastatina)
2 nu au primit tratamentul studiat
78 nu au avut o evaluare completă
13 nu au efectuat ecografia intravasculară
17 ecografii finale imposibil de evaluat
4 au prezentat efecte adverse
44 s-au retras din studiu
249 incluşi în analiza primară
327 analiza de siguranţa a tratamentului
(80 mg atorvastatina)
1 nu a primit tratamentul studiat
74 nu au avut o evaluare completă
14 nu au efectuat ecografia intravasculară
8 ecografii finale imposibil de interpretat
11 au prezentat efecte adverse
41 s-au retras din studiu
253 incluşi în analiza primară
327 analiza de siguranţa a tratamentului
 Trialuri clinice în cardiologie
 ACADEMIC (Azithromicina)
 ACCESS (Candersatan cilexetil)
 ACTION (Nifedipin)
 COPERNICUS (Carvedilol)
 CARE (Pravastatin); (Ramipril)
 EPIC (Abciximab)
 EUROPA (Perindopril)
 GUSTO I (Streptokinaza); GUSTO II (Heparina); GUSTO 4
 HART (Heparina/aspirina)
 HOPE (Ramipril; vit E)
 PROGRESS (Perindopril)
 REGRESS (Pravastatin)
 4S (Simvastatin)
 WOSCOPS (Pravastatin) etc ………