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Resumen
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Fondo
En los nematodos de C. elegans , las concentraciones de aminoácidos libres cambian con la edad
[ 1 ] y se alteran en los gusanos de larga vida [ 2 ]. En humanos, las concentraciones de
aminoácidos en plasma alteradas son biomarcadores de varias enfermedades [ 3 ] como la
diabetes tipo 2 [ 4 ]. Desde hace tiempo se sabe que la restricción de calorías retrasa el
envejecimiento [ 5 ] y la restricción de proteínas puede ser responsable de aproximadamente la
mitad de este efecto [ 6 ]. Metionina [ 7 , 8 ] o triptófano [ 9 , 10] la restricción imita
parcialmente la restricción de proteínas para prolongar la vida útil y retrasar enfermedades
relacionadas con el envejecimiento en roedores. Pero el papel que desempeñan otros aminoácidos
en la longevidad y la enfermedad ha sido más difícil de dilucidar. En este sentido, los
experimentos con levadura, gusanos y moscas de la fruta se utilizan cada vez más para abordar
este problema.
Usando la levadura Saccharomyces cerevisiae , se descubrió por primera vez que la
suplementación con los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina o valina) o la
treonina prolongaba la vida útil cronológica al regular a la baja la vía de control de aminoácidos
en general (GAAC) [ 11 ]. Otros descubrieron que la suplementación con glutamato prolongaba
la vida útil cronológica [ 12 ]. Consistente con la capacidad del glutamato para extender la vida
útil, la eliminación de los genes involucrados en la conversión del glutamato en ácido gamma-
aminobutírico (GABA) aumentó la vida útil replicativa [ 13]] y condujo a una mayor conversión
de glutamato en alfa-cetoglutarato y otros intermedios del ciclo de TCA, que pueden estar
involucrados en la extensión de la vida útil al mantener la función respiratoria
mitocondrial. Otros que utilizaron diferentes condiciones encontraron que la suplementación con
serina, treonina o valina disminuía la vida útil cronológica [ 14 ], mientras que la limitación de
asparagina [ 15 ], metionina, aspartato o glutamato [ 12 ] prolongaba la vida útil. Investigaciones
adicionales sobre el uso de cepas de deleción de levadura de diferentes períodos de vida
encontraron que los niveles intracelulares de muchos aminoácidos se correlacionaron
positivamente con la vida útil [ 16 ].
En Drosophila , la restricción dietética (DR) o la restricción de proteínas [ 17 ] prolonga la vida
útil y la suplementación con metionina en combinación con uno o más de los aminoácidos
esenciales redujo la vida útil nuevamente al nivel completamente alimentado
[ 18 ]. Curiosamente, la adición de metionina por sí misma a las moscas DR aumentó la
traducción de proteínas [ 19 ] y la fecundidad [ 18 ] sin disminuir la vida útil, lo que desacopla
estos eventos. El aumento de los niveles de aminoácidos, especialmente la leucina [ 20 , 21 ],
activa la quinasa TOR, lo que conduce a una mayor tasa de traducción. Inhibición de la quinasa
TOR con rapamicina [ 22] o expresando una quinasa p70-S6 negativa dominante, una quinasa
corriente abajo de la TOR, prolongó la longevidad del organismo [ 23 ]. Se demostró que el
metabolismo de los aminoácidos que contienen azufre es esencial para la longevidad mediada por
DR en Drosophila [ 19 ], pero la suplementación con cisteína o metionina no logró extender la
vida útil en Drosophila conalimentación completa [ 24 , 25 ]. Sin embargo, la suplementación de
caseína y metionina en conjunto llevó a la extensión de la vida útil [ 24 ].
En C. elegans , la suplementación con prolina prolongó la vida útil que se basaba en su
catabolismo y un aumento transitorio en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) de
la cadena de transporte de electrones mitocondrial [ 26 ]. El aumento de los niveles de triptófano
también aumentó la longevidad en C. elegans, ya que la eliminación de una enzima que
cataboliza el triptófano aumenta la vida útil [ 27 ]. Inesperadamente, la caída de un transportador
de aminoácidos aromáticos también prolongó la vida útil [ 28 ], lo que sugiere que la disminución
de los niveles de triptófano u otros aminoácidos aromáticos también puede aumentar la
longevidad. Otros encontraron que la disminución de la degradación de la tirosina condujo a un
aumento de la longevidad, pero sorprendentemente la suplementación de tirosina al medio de
cultivo no extendió la vida útil [29 ]. La mayoría de los tamaños de grupos de aminoácidos están
regulados al alza en gusanos de larga vida [ 2 ]. En los gusanos deficientes en el receptor de
insulina daf-2 , por ejemplo, aumentaron los niveles de 8 de los 12 aminoácidos medidos,
incluidos los 3 aminoácidos de cadena ramificada. Los aminoácidos de cadena ramificada son de
especial interés para la investigación de la longevidad, ya que sus niveles disminuyeron a niveles
de tipo salvaje en los mutantes dobles daf-2 / daf-16 de vida normal [ 2 ].
Alimentar a los ratones con una dieta alta en aminoácidos de cadena ramificada condujo a un
aumento de la biogénesis mitocondrial en el músculo, disminuyó la producción de ROS y
aumentó la vida útil promedio de los machos [ 30 ]. Sin embargo, los niveles de aminoácidos de
cadena ramificada disminuyeron en los gusanos de larga duración tratados con metformina [ 31 ],
y el aumento de los niveles plasmáticos de los aminoácidos de cadena ramificada se correlaciona
con el desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 en los seres humanos
[ 32 ]. Además, los estudios que correlacionan altos niveles de aminoácidos libres con la
longevidad deben interpretarse con cautela, ya que la disminución de la tasa de traducción se
asocia con frecuencia o incluso se requiere para la longevidad, y el aumento de las reservas de
aminoácidos puede ser el resultado de esa disminución de la tasa de síntesis de proteínas
[ 33,34 ].
Debido al conocimiento incompleto de los efectos de los aminoácidos en la longevidad, así como
al uso generalizado de suplementos de aminoácidos y proteínas en la dieta humana,
determinamos los efectos de los suplementos de aminoácidos individuales en la vida útil de C.
elegans . Descubrimos que la gran mayoría de los aminoácidos prolongaban la vida útil y
determinaban aún más muchas de las vías de señalización requeridas. Luego, probamos la
capacidad de varios aminoácidos o catabolitos de triptófano para inducir una respuesta de choque
térmico, la respuesta de estrés del RE o la respuesta de la proteína mitocondrial desplegada, que
frecuentemente acompañan a la extensión de la vida útil. Los aminoácidos que extendieron la
vida útil en la mayor medida se probaron para determinar los efectos sobre la resistencia al estrés
y la proteotoxicidad.
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Resultados
10 mM 97 0.165 232 2
5 mM 91 <0.001 198 2
10 mM 93 <0.001 220 2
Tabla 2
Los efectos de los aminoácidos en la vida útil de daf-16 mutant y skn-
1 knockdown C. elegans
Para confirmar que los aminoácidos activan la actividad transcripcional de DAF-16, medimos la
fluorescencia de una cepa reportera de gusanos DAF-16 de sod-3p :: gfp después del cultivo en
presencia de aminoácidos individuales (Figura 2 A). Como se esperaba de los datos de vida útil,
la serina y la prolina aumentaron la fluorescencia de estos gusanos. La presencia de triptófano
también aumentó la fluorescencia, por lo que el triptófano probablemente activa tanto las vías
dependientes de DAF-16 como las vías independientes de DAF-16 para la extensión de la vida
útil. También hubo una fuerte tendencia a que la leucina aumentara la
fluorescencia. Inesperadamente, la histidina no aumentó la expresión de sod-3p :: gfp . Las
razones de este hallazgo no están claras, ya que encontramos que se requería DAF-16 para la
extensión de la vida mediada por histidina.
Figura 2
Tabla 3
Los efectos de los aminoácidos en la vida útil de aak-2, sir-2.1 y eat-2 mutant
y bec-1knockorms.
1 mM de 98 0.225 165 2
alanina
Tabla 4
Los efectos de los aminoácidos sobre la vida útil de RSKs-1 , GCN-2 , ife-2 , gas-
1 , y MEV 1-mutantes
Serina 10 mM 99 0.791 96 2
Tabla 5
Los efectos de los intermediarios del ciclo de TCA y sus isómeros en la vida útil
de C. elegans
Tratamiento Concentración % de la vida útil media no valor # de Replica
tratada p gusanos
10 mM 72 <0.001 217 4
Tratamiento Concentración % de la vida útil media no valor # de Replica
tratada p gusanos
5 mM 76 <0.001 77 1
10 mM 79 <0.001 142 1
1 en
comparación con un medio que carece de citrato. Todos los demás experimentos contienen
citrato 10 mM como parte de los medios de cultivo estándar.
Abrir en una ventana separada
figura 3
La suplementación individual de muchos metabolitos del ciclo de TCA extiende la vida útil
media en C. elegans . (A) El succinato prolonga la vida útil, (B) el citrato no prolonga la vida
útil, (C) el alfa-cetoglutarato prolonga la vida útil y (D) el isocitrato prolonga la vida útil en una o
más de las concentraciones analizadas. El citrato 10 mM es un componente estándar del medio
S. Se eliminó para determinar el efecto del citrato en la vida útil.
Nuestra hipótesis era que el catabolismo de los aminoácidos para la anaplerosis o la producción
de energía probablemente desempeñaba un papel en la extensión de la vida útil. Si esto es cierto,
complementar otros metabolitos celulares comunes también debería extender la vida útil. Por lo
tanto, realizamos un análisis de la vida útil de los gusanos suplementados con azúcares u otros
metabolitos que carecen de átomos de nitrógeno (Archivo adicional 5: Tabla S2). Con una dosis
óptima, el gluconato, el glicerol, el inositol, el fenofirolpiruvato o la ribosa aumentaron
sustancialmente la esperanza de vida, mientras que la xilosa, galactosa, DL-lactato o caprilato
aumentaron ligeramente la vida útil. La glucuronolactona, el gliceraldehído, la fructosa, el
propionato o la dihidroxiacetona no extendieron la vida útil y los últimos 4 de estos compuestos
incluso disminuyeron la vida útil en un 13-25% a la dosis de 10 mM. El gliceraldehído, la
fructosa y la dihidroxiacetona se convierten fácilmente en intermediarios glicolíticos que
conducen a la formación de metilglioxilo tóxico a partir de gliceraldehído fosfato o
dihidroxiacetona fosfato, lo que podría contribuir a su toxicidad, mientras que el ácido propiónico
es neurotóxico en niveles altos [ 28 ].
Dado que muchos aminoácidos activaron el SKN-1, mientras que los intermediarios del ciclo del
TCA no lo hicieron, planteamos la hipótesis de que los metabolitos que contienen nitrógeno
podrían ser inductores ligeramente más potentes de la extensión de la vida útil. Los efectos de
muchos metabolitos que contienen nitrógeno en la vida útil se muestran en el archivo adicional 6:
Tabla S3. En una dosis óptima, carnosina, beta-alanina, betaína, homocisteína, ornitina,
agmatina, putrescina, taurina y teanina prolongan la vida útil. Para la mayoría de estos
compuestos, la concentración más baja, como 1 mM, produjo una mayor extensión de la vida útil
que la concentración más alta de 10 mM, lo que sugiere una respuesta a la dosis hormética. La
suplementación con creatina, o la histidina, catabolitos, histamina o ácido urocánico, no extendió
la vida a ninguna de las 3 concentraciones analizadas. Aunque la mayoría de los compuestos que
contienen nitrógeno extendieron la vida útil a una dosis óptima, la extensión de la extensión de la
vida no fue notablemente diferente a cuando se complementa con compuestos que carecen de
nitrógeno.
Glutamina 5 mM 99 0.584 82 1
Figura 8
La serina o el triptófano impiden parcialmente que la glucosa alta reduzca la vida útil de C.
elegans . (A)La serina extiende la vida útil de C. elegans en presencia de niveles altos de glucosa
(p <0.001). (B) El triptófano extiende la vida útil de C. elegans en presencia de glucosa alta (p
<0,001).
Conclusiones
La suplementación individual de aminoácidos incrementó la vida útil de C. elegansy una mayor
resistencia al estrés con serina, prolina y triptófano que muestran los mejores efectos. Muchas de
las vías de longevidad que incluyen DAF-16, SKN-1, AAK-2, SIR-2.1, GCN-2, choque térmico,
autofagia, DR e inhibición de la señalización de TOR están involucradas en estos efectos
protectores. La anaplerosis y el metabolismo mitocondrial alterado que aumentan
transitoriamente la producción de ROS para activar el SKN-1 parecen estar involucrados en la
señalización de la longevidad. Las vías exactas involucradas varían ligeramente de un
aminoácido a otro. Por ejemplo, la serina y la histidina estimularon la actividad transcripcional de
HIF-1, mientras que otros 6 aminoácidos no lo hicieron. Del mismo modo, 8 aminoácidos que
prolongan la vida útil aumentaron la actividad transcripcional de SKN-1, pero no triptófano,
cisteína, o los aminoácidos que disminuyen la vida útil fenilalanina y
asparagina. Singularmente, el triptófano activó la respuesta al estrés del RE y las vías de
respuesta de la proteína desplegada mitocondrial y la extensión de la vida útil fue independiente
de SKN-1 y DAF-16. Los experimentos futuros tendrán como objetivo desarrollar un medio
axénico mejorado que pueda usarse para determinar los efectos de la restricción de aminoácidos
en la vida útil deC. elegans . Mediante el uso de suplementos y restricciones de aminoácidos, un
día se puede desarrollar una dieta que pueda aumentar sustancialmente la resistencia al estrés y
retrasar el envejecimiento y la aparición de trastornos asociados con el envejecimiento.
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Los metodos
C. elegans cepas y mantenimiento
Las cepas de C. elegans se adquirieron en el Centro de Genética Caenorhabditis (CGC,
Universidad de Minnesota) y se cultivaron en la mayoría de los experimentos utilizando
las condiciones estándar de C. elegans a 20 ° C en medio S líquido, pero en algunos
experimentos donde se indicó el medio de agar NGM estándar indicado. utilizado como en
[ 81 ]. Los ensayos de vida útil se realizaron utilizando la cepa estándar de C. elegans N2 Bristol,
a menos que se indique lo contrario . También se realizaron ensayos de vida útil utilizando las
siguientes cepas: GR1307 [ daf-16 (mgDf50 )], TG38 [ aak-2 (gt33) ], DA1116 [ eat-2
(ad1116) ], VC199 [ sir-2.1 (ok434) ], RB1206 [ rsks-1 (ok1255)], RB967 [ gcn-2 (ok871) ],
RB579 [ Ife-2 (ok306) ], TK22 [ mev-1 (kn1) ] y CW152 [ gas-1 (fc21) ]. Los experimentos con
el promotor de la expresión del gen de GFP :: GFP se realizaron con las siguientes cepas: SJ4100
[ hsp-6 :: gfp ], SJ4058 [ hsp-60 :: gfp ], SJ4005 [ hsp-4 :: gfp], CL2070 [ hsp-16 -2 :: gfp +
pRF4 ], CL2166 [ gst-4p :: GFP :: NLS], ZG449 [ egl-9 (ia61) + nhr-57p :: GFP + unc-119
(+) ], CF1553 [ sod- 3p :: GFP + rol-6 ], y OP37 [ unc-119 (ed3) + pha-4 :: TY1 :: EGFP ::
3xFLAG + unc-119 (+)]. Los ensayos de protección de enfermedades y proteostasis se
realizaron utilizando las siguientes cepas: NL5901 [( unc-54p :: alfa-sinucleína :: YFP + unc-
119 (+)) ], CL4176 [ smg -1 ts [ myo -3 :: Aβ 1 –42 largo 3'-UTR ]], CL6049 [( snb-1 :: hTDP-43
+ mtl-2 :: GFP ], y AM140 [ unc-54p :: Q35 :: YFP ].
Productos quimicos
Los L-aminoácidos se adquirieron de Acros Organics and Research Products International Corp.
La glicina se obtuvo de Fischer Chemical Company. Los D-aminoácidos se adquirieron de
P212121, LLC. Cuando no está presente ninguna indicación de isómero D o L antes del nombre
del aminoácido (a excepción de la glicina), se usó el isómero L. La 5-fluoro-2'-desoxiuridina
(FUdR) se adquirió de Research Products International Corp. y Biotang, Inc. Se añadió hidróxido
de sodio (Fischer Scientific) a las soluciones de reserva de metabolitos para obtener un pH de
7.0.
Ensayos de termotolerancia
Una población sincronizada de N2 C. elegans huevos se colocaron en placas de agar NGM
tratadas o no tratadas y se dejaron incubar a 20 ° C. En la etapa L4 de desarrollo, los animales se
transfirieron a una incubadora a 35 ° C. La supervivencia se puntuó como el número de gusanos
que respondían a los golpes suaves con una selección de gusano.
Mediciones de ATP
Los huevos sincronizados con lejía se cultivaron en medio líquido S en ausencia o presencia de
un aminoácido en presencia de E. coli HT115 (DE3) vivo . En la etapa L4 de desarrollo larvario,
los gusanos se lavaron 3 veces con medio S para liberarlos de bacterias y luego se lisaron
mediante congelación y descongelación repetidas como en [ 53 ]. Los niveles de ATP se
midieron utilizando CellTiter-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se
normalizaron a proteína de gusano.
análisis estadístico
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y las pruebas de log-rank se realizaron utilizando
Sigmaplot versión 11.0. Las pruebas t de Student se usaron en otros análisis.
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Expresiones de gratitud
Nos gustaría agradecer a Robert Buzzeo por compartir equipos y reactivos. Las cepas de C.
elegans se obtuvieron del Centro de Genética Caenorhabditis (Universidad de Minnesota,
Minneapolis, MN, EE. UU.), Financiado por la Oficina de Programas de Infraestructura para la
Investigación de NIH (P40 OD010440). La investigación fue financiada por la subvención NIH #
AG046769 otorgada a PB.
Archivos adicionales
Archivo adicional 1: Tabla S1. (370K, pdf)
Los efectos de la suplementación con aminoácidos en la vida útil de C. elegans .
Archivo adicional 2: Figura S1. (277K, tiff)
Ejemplo de curvas de vida útil para varios aminoácidos que extendieron fuertemente la vida útil
en C. elegans . (A) serina, (B) prolina, (C) triptófano y (D) histidina. Las concentraciones
elegidas para la visualización fueron aquellas que estimularon la extensión de la vida útil en la
mayor medida (log rank p <0.001).
Archivo adicional 3: figura S2. (338K, tiff)
La suplementación de varios D-aminoácidos que se encuentran endógenamente en C.
elegans prolonga la vida útil. (A) D-alanina, B) D-aspartato o C) D-glutamato vida útil extendida
en una o más de las concentraciones analizadas (log rank p <0.05), mientras que (D) la
suplementación con D-serina no extendió la vida útil en Cualquiera de las concentraciones
probadas.
Archivo adicional 4: figura S3. (129K, tiff)
El efecto de los aminoácidos en la fluorescencia de una cepa informadora pha-4p :: gfp: pha-
4 de C. elegans (* p <0.05) .
Archivo adicional 5: Tabla S2. (108K, pdf)
Los efectos de los azúcares y otros metabolitos que carecen de nitrógeno en la vida útil de C.
elegans .
Archivo adicional 6: Tabla S3. (106K, pdf)
Los efectos de los metabolitos que contienen nitrógeno en la vida útil de C. elegans .
Archivo adicional 7: Figura S4. (252K, tiff)
(A) La suplementación con prolina o triptófano aumenta la termotolerancia en C. elegans . (log
rank p <0,001) La suplementación con serina, histidina o glutamina no afectó significativamente
la termotolerancia. (B) La suplementación con aminoácidos no retrasó significativamente la
toxicidad inducida por paraquat. Sin embargo, hubo una fuerte tendencia hacia la protección con
histidina (p = 0.08), pero no hubo efecto con serina, prolina, triptófano o leucina.
Archivo adicional 8: Tabla S4. (172K, pdf)
Los efectos de los aminoácidos en la parálisis muscular inducida por beta-amiloide.
Archivo adicional 9: figura S5. (1.5M, tiff)
El triptófano redujo ligeramente los agregados de poliglutamina en C. elegans . En cada foto se
muestra la fluorescencia de GFP de cinco gusanos colocados uno al lado del otro. En promedio,
hubo 7 agregados menos en los gusanos tratados con triptófano que en los controles (p = 0,07).
Archivo adicional 10: Tabla S5. (98K, pdf)
Los efectos de los aminoácidos o alfa-cetoglutarato en la vida útil de C. elegans transgénicos de
TDP-43 humanos .
Archivo adicional 11: Tabla S6. (250K, pdf)
Los efectos de los aminoácidos en la vida útil de C. elegans en presencia de glucosa 50 mM.
Archivo adicional 12: figura S6. (577K, tiff)
La suplementación con aminoácidos no alteró significativamente el consumo de oxígeno o los
niveles de ATP de C. elegans . A) La cantidad de oxígeno en el medio después de una incubación
de 30 minutos en el pozo de un Oxoplate. B) Niveles de ATP.
Archivo adicional 13: Figura S7. (304K, tiff)
Metabolismo y efectos en la vida útil de una dosis de 1 mM de aminoácidos. Se muestra un
diagrama de los metabolitos del ciclo TCA a los que se catabolizan los 20 aminoácidos. También
se muestra cómo la suplementación de una concentración 1 mM de los aminoácidos o algunos de
los metabolitos del ciclo del TCA afectó la vida útil de C. elegans .
Archivo Adicional 14: Figura S8. (303K, tiff)
Metabolismo y efectos en la vida útil de una dosis de 5 mM de aminoácidos. Se muestra un
diagrama de los metabolitos del ciclo TCA a los que se catabolizan los 20 aminoácidos. También
se muestra cómo la suplementación de una concentración de 5 mM de los aminoácidos o algunos
de los metabolitos del ciclo del TCA afectó la vida útil de C. elegans .
Archivo adicional 15: Figura S9. (310K, tiff)
Metabolismo y efectos en la vida útil de una dosis de 10 mM de aminoácidos. Se muestra un
diagrama de los metabolitos del ciclo TCA a los que se catabolizan los 20 aminoácidos. También
se muestra cómo la suplementación de una concentración de 10 mM de los aminoácidos o
algunos de los metabolitos del ciclo del TCA afectó la vida útil de C. elegans .
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Notas al pie
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
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Regulación compensatoria entre chaperones de urgencias en C. elegans. [FEBS
Lett. 2005]
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