Metabolismo de los ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos se pueden sintetizar desde compuestos simples como el amonio y el dióxido
de carbono (síntesis de novo), o bien a partir de los restos de la degradación del DNA o del RNA de
la propia célula o los ingeridos (rutas de recuperación o de salvamento).

1.- Rutas de recuperación

Partiendo de un polímero de ácido nucleico, siempre actúan las siguientes enzimas para obtener
nucleótidos libres:

1. Endonucleasas que se encargan de romper los enlaces fosfodiéster que unen los
nucleótidos unos a otros en una molécula de DNA o RNA

2. Fosfodiesterasas: una vez que los ácidos nucleicos están fragmentados en

oligonucleótidos, las fosfodiesterasas van a liberarlos uno a uno desde un extremo, en una
actividad claramente exonucleolítica.

Sólo cuando en la célula hay mucho pirofosfato libre (situación muy poco probable), la enzima
fosforribosil-transferasa liberaría las bases nitrogenadas por un lado y la ribosa por otro, pero con
un pirofosfato adicional en el C1’, que se denomina PRPP (fosfo-ribosil-pirofosfato) y es un
intermediario clave para la síntesis de novo de los nucleótidos. Pero lo más frecuente es que esta
enzima actúe en la síntesis de nucleótidos, como se ve en la imagen de más abajo.

La vía más común para degradar los nucleótidos para por la acción de dos enzimas:

 Nucleotidasas: van a eliminar el fosfato del nucleótido liberando el ácido fosfórico y el

nucleósido.

 Nucleósido-fosforilasas: es una manera curiosa en la que se hidroliza en enlace N-

glucosídico para liberar la base y, a su vez, la pentosa es refosforilada en la posición 1.Esta
ruta también se puede utilizar para la síntesis de nucleótidos, ya que la reacción de la
nucleósido fosforilasa es reversible —como acabamos de ver—, y los nucleósidos pueden
fosforilarse en 5’ por la acción de las nucleósido-cinasas.
2.- Ruta de novo

Esta vía es en la que los nucleótidos se sintetizan a partir de precursores de bajo peso molecular.
Curiosamente, estas rutas de novo son prácticamente idénticas en todos los organismos. El PRPP
(5’-fosfo-α-D-ribosil-1-pirofosfato) es el azúcar precursor de todos los nucleótidos. Por tanto, todos
se sintetizan de novo en forma de ribonucleótidos. Como norma general, hay un gran consumo de
ATP y poder reductor en la mayoría de las etapas de cualquiera de las rutas de síntesis, por lo que
no se van a representar.

Purinas

La síntesis de las purinas comienza condensando, poco a poco, los N procedentes de Gln y Asp y los
carbonos procedentes de CO2, formil-tetrahidrofolato y Gly. El producto final es el ácido inosínico
o inosina monofosfato (IMP). Este es el punto de ramificación para sintetizar AMP y GMP. Conviene
resaltar que, antes de convertirse en GMP, la hipoxantina del IMP se oxida a xantina, generando la
xantosina monofosfato (XMP). Posteriormente se produce la aminación a partir de la glutamina para
generar el GMP. De un modo similar, el IMP recibe un amonio del Asp para convertirse, tras varias
etapas, en AMP.
En la degradación de las purinas, una vez que se han liberado de la pentosa y del fosfato, todas se
convierten en ácido úrico que posteriormente se degrada a urea. La urea se puede descomponer
espontáneamente en amonio y CO2. El ácido úrico y sus derivados son muy insolubles en agua, lo
que en muchas ocasiones provoca problemas de salud cuando su concentración es elevada
(hiperuricemia). En esta situación, acaba precipitando en forma cristalina en las articulaciones, lo
que provoca la dolorosa enfermedad conocida como «gota». Una alimentación con productos ricos
en purinas o ácidos nucleicos provoca esta acumulación. La dieta rica en proteínas provoca una
alcalinización de la sangre, lo que provoca una mayor acumulación de ácido úrico y una menor
solubilidad del mismo.

Pirimidinas

La síntesis de pirimidinas comienza con la condensación del carbamoil-fosfato con Asp para, a
través de varias etapas, acabar formando el primer anillo de pirimidina, que es el ácido orótico. Esta
base es la que se une al PRPP para dar el primer nucleótido monofosfato. Una serie de
modificaciones enzimáticas relativamente simples convierten el OMP en UMP. Con un grupo amino
procedente de Gln, el UTP se convierte en CTP.
El catabolismo de las pirimidinas acaba convirtiendo todas las pirimidinas en uracilo. El uracilo
acaba catabolizándose hasta producir β-alanina, amonio y CO2.

Desoxirribonucleótidos

La síntesis de los desoxirribonucleótidos se hace partiendo de los nucleótidos difosfato

correspondientes, obteniéndose directamente dADP, dGDP, dCDP y dUDP. Para catalizar esta
reacción se necesita la misma enzima en todos los casos: la ribonucleósido-difosfato-reductasa
(holoenzima con varios centros redox y un sitio catalítico). La reacción es compleja y necesita
consumir varias moléculas de poder reductor, con lo que resulta excepcionalmente caro sintetizar
estos nucleótidos.

Pero para obtener timina, el dUDP pasa a dUTP para luego hidrolizarse hasta dUMP. Por otra parte,
el dCDP sufre una serie de transformaciones que lo convierten también en dUMP. El dUMP es
reconocido por la enzima timidilato-sintasa que introduce el grupo metilo a partir de metilen-THF y
produce dTMP.

Síntesis química de oligonucleótidos

La síntesis química de oligonucleótidos es una técnica tan estandarizada que hoy se emplea
rutinariamente. Se realiza en un aparato denominado sintetizador de DNA, que permite obtener
secuencias entre unos pocos nucleótidos y más de 50, con un rendimiento bastante elevado. Se
realiza desde 3' a 5' con el primer nucleótido (el del extremo 3') unido covalentemente a un
soporte sólido. LA reacción ha de ser muy eficaz (casi del 100%), debe condensar las moléculas de
agua que se producen para no desplazar a la izquierda las reacciones, y los nucleótidos han de
estar protegidos para que sólo reaccionen los grupos deseados. Los derivados de nucleótidos
utilizados más habitualmente son las fosforamiditas.

BIBLIOGRAFIA

- M.A. Behlke y E. J. Devor (2005) Chemical synthesis of oligonucleotides. Integrated DNA

technologies
- Universidad de Salamanca. (1998). Modelos Moleculares. Marzo 4, 2019, de campus.usal.es
Sitio web: http://campus.usal.es/~dbbm/modmol/modmol06/index06.html
- Instituto de biotecnologia, UNAM. (xx). Oligonucleotidos. Marzo 4, 2019, de ibt.unam.mx
Sitio web: http://www.ibt.unam.mx/sintesis/sintesis.html