ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LAS LESIONES CELULARES

Cuando se tiene una lesión, a medida que aparece este daño específico (virus,
quemadura u otro) se genera una disminución de la función de la célula
hasta que en cierto punto se llega al límite de irreversibilidad, esto conlleva
a la muerte celular. Si se tiene el daño en una célula, estos cambios no son posibles
de ver, pero cuando se ven cambios macroscópicos de daños celulares, el
daño está conteciendo hace un largo periodo de tiempo ya que primero hay cambios
ultraestructurales, luego ligeros cambios en microscopio para luego ver un cambio a
nivel macroscópico. El límite de irreversibilidad determina si un daño es reversible o
irreversible. Al pasar este límite, el camino es claro a pasar a la muerte celular, en
donde de igual manera mueren las células vecinas, se procede a un daño
ultraestructural.

Punto de irreversibilidad

Es de relevancia clínica conocer este punto ya que así se pueden crear estrategias
para prevenir a la célula deñada de tener un cierto deterioro permanente. Hay dos
fenómenos a nivel celular que caracterizan esta irreversibilidad.
  Disfunción mitocondrial, si la mitocondria deja de funcionar el daño es
irreversible. Alteración en la fosforilación oxidativa y generación de ATP.
 Función de la membrana plasmática, si está rota o la función está
alterada el daño es irreversible.

Daño reversible

Tumefacción celular → la célula esta hinchada debido a una falla en la

bomba de iones dependientes de la energía de la membrana, por una alteración de
esta. Ahí entra agua a la célula y esta no la puede eliminar al medio externo,
también por una entrada de sodio que está acompañado de agua. También
puede ser por la inhabilidad de mantener la homeostasis iónica y de fluidos que
posteriormente lleva a que la célula se hinche. Es difícil evaluar en microscopio ya que
es más evidente cuando afecta al órgano completo, el órgano afectado se ve pálido,
turgente y aumentado de tamaño. Se pueden observar pequeñas vacuolas en el
citoplasma.

Cambio graso → como hay una ruptura de membranas, todas las que sean de
organélos u otros están compuestas por lípidos, por lo tanto, al haber una ruptura los
lípidos, se acumulan dentro dela célula formando vacuolas dentro del
citoplasma. Esto acontece principalmente en los hepatocitos y en células del
tejido cardiaco.

Cambios Ultraestructurales

1. Alteración en la membrana plasmática, principalmente la formación de

burbujas, embotamiento o distorsión de las microvellosidades; además hay una
pérdida de las uniones intercelulares.
2. Hay cambios a nivel de las mitocondrias, incluso aparecen mitocondrias
hinchadas (tumefacción) y la aparición de densidades amorfas ricas en
fosfolípidos.
3. Se dilata el retículo endoplasmático con pérdida de ribosomas (transcribir el
ARNm en proteínas e disociación de polirribosomas.
4. Se condensa la cromatina hasta disolverse completamente en núcleo.
La lesión reversible se caracteriza por edema generalizado de la célula y sus
orgánulos, formación de vesículas, o bullas, en la membrana plasmática,
desprendimiento de ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear. Estos
cambios morfológicos se asocian a disminución de la generación de ATP, pérdida de
integridad de la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas, y alteración
del citoesqueleto y el ADN.

Dentro de ciertos límites, la célula puede reparar estas alteraciones y, si el estímulo

lesivo remite, recuperar su estado normal. No obstante, la lesión persistente o
excesiva hace que las células superen un, por lo demás poco definido, «punto de no
retomo», lo que conduce a lesión irreversible y la muerte celular.

Son varios los estímulos lesivos causantes de muerte celular por necrosis o apoptosis
El daño mitocondrial grave, con agotamiento de ATP y rotura de las membranas
lisosómicas y plasmática, se asocia de manera característica a necrosis. Dicha
necrosis tiene lugar en numerosas lesiones comunes, como las inducidas por
isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. La apoptosis
tiene múltiples rasgos singulares.
APOPTOSIS

Causas de la apoptosis

En situaciones fisiológicas: es utilizada para mantener un número estable de células

en los tejidos y para eliminar células que no se necesitan.

 Destrucción celular programada durante la embriogénesis: se le llama también

muerte celular programada, es la muerte específica de ciertas células durante
el desarrollo embrionario.
 Involución de tejidos dependientes de hormonas: cuando esta hormona ya no
está, como en el endometrio en el ciclo menstrual, atresia de folículos ováricos
en la menopausia.
 Pérdida celular de poblaciones en proliferación: como en linfocitos inmaduros.
 Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos: antes o
después de la maduración, para que no dañen los tejidos
 Muerte de células que cumplieron su función: como neutrófilos después de la
respuesta inflamatoria aguda o los linfocitos después de la respuesta
inmunitaria.

En situaciones patológicas: para eliminar células dañadas que no se pueden

reparar, para evitar el daño de los tejidos, no produce respuesta inflamatoria.

 Lesiones de ADN: dañado por radiaciones, fármacos o radicales libres. Estos

factores pueden producir apoptosis cuando el daño es leve, si el daño es más
severo, producen necrosis.
 Acumulación de proteínas mal plegadas: por mutaciones en los genes que las
codifican o por factores extrínsecos. Estas proteínas se acumulan en el RE y
causan el estrés del RE que lleva a la apoptosis. Se considera la base para
varias enfermedades degenerativas del SNC (como Parkinson, Alzheimer y
Huntington) y otros órganos (posiblemente DM2).
 Muerte celular en algunas infecciones: especialmente viral. La apoptosis puede
ser inducida por el virus o por la respuesta inmunitaria a este virus.
 Atrofia de órganos por obstrucción de sus conductos: como el páncreas, la
parótida o el riñón.
  Cambios morfológicos en la apoptosis

Las alteraciones morfológicas de la muerte celular apoptótica que importan tanto al

núcleo como al citoplasma, son remarcablemente similares en todos los tipos celulares
y especies. Generalmente se requieren sólo algunas horas desde la iniciación de la
muerte celular hasta el final de la fragmentación celular. Sin embargo, el tiempo que
toma depende del tipo celular, el estímulo y la vía apoptótica.

Los contrastes morfológicos de la apoptosis en el núcleo son la condensación de la

cromatina y la fragmentación nuclear, que se acompañan de un redondeamiento o
balonamiento de la célula, reducción del volumen celular (picnosis) y retracción de los
pseudópodos. La condensación de la cromatina comienza en la periferia de la
membrana nuclear, formando una estructura tipo anillo. La cromatina, además se
condensa hasta que comienza a romperse dentro de la célula pero siempre con una
membrana celular intacta, una característica descripta como cariorrexis. La membrana
plasmática también está intacta y durante todo el proceso. En el estadio final de la
apoptosis, se agregan algunas otras características tales como un blebbing de la
membrana (se forman como burbujas llamadas “blebs”), modificaciones
ultraestructurales de las organelas citoplasmáticas y pérdida, finalmente, de la
integridad de la membrana. Generalmente, las células fagocíticas engullen a las
células apoptóticas antes que ocurran estos cuerpos apoptóticos. Esta es la razón por
el cual, la apoptosis fue descubierta tardíamente en la historia de la biología celular, y
los cuerpos apoptoticos sólo pueden verse in vitro y bajo condiciones muy especiales.
Si los remanente de las células apoptóticas no son fagocitadas como en el caso de un
cultivo celular artificial, sufrirán un proceso de degradación que remeda a la necrosis y
esta condición se llama “necrosis secundaria”.
  Cambios bioquímicos en la apoptosis

A grandes rasgos, existen tres tipos principales de cambios bioquímicos que pueden
verse en la apoptosis, 1) activación de las caspasas, 2) rotura de DNA y otras
proteínas y 3) cambios de la membrana y reconocimientos por parte de las células
fagocíticas. Al principio de la apoptosis, hay expresión de fosfatidilserina (PS) en las
capas externas de la membrana celular, que han hecho un “flipped out” desde las
capas más internas. Esto permite el reconocimiento temprano de células muertas por
los macrófagos, lo que resulta en fagocitosis sin liberación de componentes celulares
pro-inflamatorios. Esto es seguido de una rotura característica del DNA en piezas
grandes de 50 a 300 kilobases. Más tarde, hay un clivaje internucleosomal del DNA en
oligonucleosomas formados por múltiplos de 180 a 200 pares de bases, por parte de
las endonucleasas. Esto hace que en la corrida electroforética en el gel, aparezca la
característica “escalera de DNA”. Otra característica específica de la apoptosis es la
activación de un grupo de enzimas que pertenecen a la familia de la cisteína-
proteasas, denomindas “caspasas”. La “c” de “caspasa” se refiere a la
“Cisteinaproteasa”, en tanto el “aspasa” se refiere a la propiedad única de la enzima de
clivar siempre después de residuos aspárticos. Las caspasas activadas, clivan muchas
proteínas celulares vitales y rompen el andamiaje nuclear y el citoesqueleto. También
activan a las DNAsas, que además degradan al DNA nuclear. Aunque los cambios
bioquímicos explican en parte algunos de los cambios morfológicos de la apoptosis, es
importante notar que el análisis bioquímico de la fragmentación del DNA o la
activación de las caspasas no deberían ser usados para definir a un proceso
apoptótico, ya que puede ocurrir apoptosis sin fragmentación olignonucleosomal del
DNA y puede ser caspasa-independiente. El Nomenclature Committee on Cell Death
(NCCD) ha propuesto que la clasificación de las modalidades de muerte celular se
basen exclusivamente en criterios morfológicos, ya que no hay una clara equivalencia
entre cambios ultraestructurales y bioquímicos que deriven de la muerte celular.

Mecanismos de apoptosis

Entender los mecanismos de apoptosis es crucial y ayuda a entender la patogénesis

de condiciones que resultan de una apoptosis desordenada. Esto, a su vez, puede
ayudar al desarrollo de drogas que hagan blanco en ciertos genes apoptóticos o vías
de la misma. Las caspasas son centrales al mecanismo de la apoptosis ya que son
tanto iniciadoras como ejecutoras del proceso. Hay tres vías por el cual las caspasas
pueden ser activadas. Las dos comúnmente descriptas vías de iniciación son la vía
intrínseca (o mitocondrial) y la vía extrínseca (o del receptor de muerte). Ambas vías
finalmente llevan a una vía común o fase de ejecución de la apoptosis. Una tercera vía
de iniciación, menos conocida, es la vía del retículo endoplásmico intrínseca.