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Psilocybe cubensis
SÃO PAULO
2018
FELIPE ANDREOLI FERRARIAS
Psilocybe cubensis
Uma revisão bibliográfica
SÃO PAULO
2018
FELIPE ANDREOLI FERRARIAS
Psilocybe cubensis
Uma revisão bibliográfica
___________________________________________
Prof. Mestre Fernanda Aparecida Gonçalves Branco
FMU – Orientador
___________________________________________
Prof. – Banca Examinadora
FMU
___________________________________________
Prof. – Banca Examinadora
FMU
SÃO PAULO
2018
Dedico este trabalho aos meus pais e a
minha noiva pelo apoio, pelo amor e pelo
suporte que me deram durante toda
trajetória da minha graduação.
RESUMO
Este trabalho de conclusão de curso disserta sobre aspectos históricos e populares, como uso
religioso e recreativo, bioquímica, com foco no seu mecanismo de ação, atividades biológicas
e pesquisas atuais dos fungos do gênero Psilocybe spp., visando demonstrar que, apesar de ser
uma substância restrita e proibida pela ANVISA, possui estudos internacionais que vem
apresentando resultados satisfatórios para algumas enfermidades neurológicas e, com isso,
abrir espaço para este fungo ser estudado nacionalmente. Para realização deste trabalho foi
feita uma revisão literária de artigos e textos acadêmicos internacionais visto que no Brasil
não foram localizados trabalhos práticos para o fungo acima mencionado.
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 6
1.1. OBJETIVO .......................................................................................................................... 6
1.2. METODOLOGIA ................................................................................................................ 6
2. CLASSIFICAÇÃO GERAL ................................................................................................ 7
2.1. FILO BASIDIOMYCOTA .................................................................................................. 7
3. MICOTOXINAS................................................................................................................... 7
4. Psilocybe cubensis ................................................................................................................. 9
4.1. DESCRIÇÃO ...................................................................................................................... 9
4.2. HABITAT............................................................................................................................ 9
4.3. MORFOLOGIA .................................................................................................................. 9
4.4. ALCALÓIDES PRESENTES ........................................................................................... 11
4.5. NECESSIDADE DE CRESCIMENTO IN VITRO ........................................................... 12
4.5.1. CULTIVO E FRUTIFICAÇÃO ..................................................................................... 13
4.6. EPIDEMIOLOGIA ............................................................................................................ 14
5. HISTÓRICO DE USO E FINALIDADE ......................................................................... 15
6. APLICAÇÃO E PESQUISA ............................................................................................. 16
7. TÉCNICAS DE EXTRAÇÃO ........................................................................................... 17
7.1. EXTRAÇÃO PSILOCIBINA E PSILOCINA .................................................................. 17
7.2. EXTRAÇÃO EXCLUSIVA PSILOCINA ........................................................................ 18
8. ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO ........................... 18
9. INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR ........................................................................ 20
9.1. EFEITOS EM ATIVIDADES NEURAIS ESPECÍFICAS ............................................... 21
10. TOXICIDADE .................................................................................................................. 21
11. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS .......................................................................... 22
12. PSILOCIBINA E A LEI .................................................................................................. 23
12.1.BRASIL ............................................................................................................................ 23
12.2. INTERNACIONAL ........................................................................................................ 23
13. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO ....................................................................................... 24
14. REFERÊNCIAS ............................................................................................................... 26
1. INTRODUÇÃO
Cogumelos alucinógenos são utilizados desde 500 a.C. para os mais diversos fins,
sendo que no início seu uso era restrito a cerimônias religiosas. Com o passar do tempo tomou
outro rumo, seguindo para uso recreativo e terapêutico, com efeitos comprovadamente
benéficos se usados de forma controlada (DINIZ, 1999).
O gênero Psilocybe spp. é um dos mais difundidos no mundo devido sua fácil
adaptação em diversos ambientes. O Psilocybe cubensis, uma das espécies capazes de
produzir efeitos alucinógenos, é a mais conhecida dentre os fungos do gênero Psilocybe,
(DINIZ, 1999) motivo pelo qual foi escolhida para este trabalho.
No Brasil, devido barreiras legais e consequente dificuldade para se conseguir uma
autorização, não existem estudos em andamento para o cogumelo supracitado, ficando
restritos aos países considerados de primeiro mundo, principalmente Estados Unidos. Por este
motivo quase todas as fontes consultadas para elaboração deste trabalho são de origem
internacional.
1.1. OBJETIVO
A elaboração deste trabalho tem por finalidade incentivar a pesquisa em território
nacional, visto que existem resultados promissores acerca das substâncias presentes no
cogumelo em questão, e também demonstrar que o Brasil deve quebrar paradigmas e facilitar
estudos de substâncias que hoje são vistas apenas como prejudiciais para a saúde ou
sociedade.
1.2. METODOLOGIA
As referências usadas para este trabalho foram, em sua maioria, internacionais e
localizadas no banco de dados da PUBMED, visto a dificuldade achar pesquisas, mesmo que
traduzidas, do fungo revisado em língua portuguesa.
7
2. CLASSIFICAÇÃO GERAL
3. MICOTOXINAS
4. Psilocybe cubensis
O fungo escolhido para realização da revisão bibliográfica foi o Psilocybe cubensis.
Tal motivo deve-se pelo fato do gênero Psilocybe ser um gênero de fungos cosmopolita, em
especial o Psilocybe cubensis, que é a espécie mais difundida no planeta especialmente pela
sua facilidade de cultivo (DINIZ, 1999).
4.1. DESCRIÇÃO
Segundo Diniz (1999), o cogumelo em questão é classificado no Reino Fungi,
Classe Basidiomycetes, Subclasse Holobasidiomycetidae, Ordem Hymenomycetales, Família
Agaricaceae, Gênero Psilocybe, Espécie P. cubensis. Ainda segundo Diniz, alguns trabalhos
classificam este cogumelo como sendo da Família Strophoreaceae, devido ao fato de a
reclassificação no gênero Psilocybe ter sido feita na década de 1970 pelo micologista Rolf
Singer.
4.2. HABITAT
O Psilocybe cubensis necessita de temperaturas medianas e alta umidade para ter
sucesso em seu crescimento, por este motivo são facilmente encontrados em pastos (mais
especificamente no esterco) em dias quentes precedidos por chuva (OSS; OERIC, 1976).
Segundo Diniz (1999), estes cogumelos são encontrados mundialmente, bastando
apenas um clima quente e chuvoso e não se limitando ao esterco, podendo ser encontrado até
em vasos de plantas.
4.3. MORFOLOGIA
O corpo frutífero possui cor de palha (fig. 4) que se torna azul por pressão ou dano
em qualquer parte do corpo. Capelo variando entre 1,5-8cm de largura, forma cônica que se
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torna convexa com a idade, de cor esbranquiçada à amarelo pálido, superfície lisa e macia.
Estípite entre 4-15cm de altura por 0,5-1,5cm de largura, anel membranáceo persistente
próximo ao capelo. Lamelas ligadas diretamente à estípite quando jovem e anexas com a
idade, de cor escura (fig. 5) (MUSSHOFF et al., 2000).
O impresso de esporos (fig. 6) possui cor entre púrpura e marrom, de formato
arredondado ou oval. A reação pela qual o cogumelo azula-se quando é ferido ou pressionado
é basicamente uma oxidação enzimática de algum substrato indólico, porém não é exclusivo
desse gênero, visto que outras espécies como Russula ou Boletus também apresentam
alteração de coloração, porém nesses casos não está relacionado aos componentes indólicos
(OSS; OERIC, 1976).
precursor. Culturas que tiveram adição de glucose a 1%, no sétimo dia, com pH 3.9, a
porcentagem de psilocibina ficou em 1,06%.
4.6. EPIDEMIOLOGIA
Fungos, em sua maioria, são saprófitas, obtém alimento de matéria orgânica em
decomposição. A espécie Psilocybe cubensis pode ser encontrada em qualquer local que tenha
matéria orgânica em decomposição, podendo ser encontrado próximo de parques, casas,
escolas, campos de golfe, entre outros, e vem sendo notável sua adaptação e desenvolvimento
à vários ambientes distintos, sendo documentadas por volta de 80 espécies diferentes do
gênero Psilocybe ao redor do mundo até 1995 (GUZMÁN, 1983, STAMETS, 1996;
WEBSTER; WEBER, 2007).
Seus esporos são levados por correntes de ar que cruzam continentes, motivo pelo
qual o fungo é encontrado em qualquer canto do mundo, valendo citar também os modernos
meios de transporte que também possibilitam essa propagação. Os habitats mais comuns que
podem ser encontrados são pastagens, depósitos de estrume, zonas ripícolas, jardins, bosques,
terreno pantanoso e terras queimadas (GUZMÁN, 1983; STAMETS, 1996).
Em consulta a um mapa online elaborado por caçadores de cogumelos alucinógenos
(fig. 9), percebe-se que no Brasil eles ficam concentrados no sul e sudeste, porém não se pode
afirmar que em outros estados o cogumelo não cresce, visto que é um cogumelo altamente
adaptativo.
6. APLICAÇÃO E PESQUISA
Matharu (2005) é o primeiro a mencionar cientificamente, em forma de relato de caso, o
uso da psilocibina para tratamento de enxaquecas, ele descreve que um paciente sofria de
crises intermitentes de enxaqueca e havia passado por diversos tipos de tratamento, incluindo
polifarmácia, sem sucesso. O único tratamento com sucesso foi com verapramil 720mg, mas
causou problemas gengivais graves e com isso reduziram para 480mg diários. O paciente
relatou que usou 1g de algum fungo que continha psilocibina e, que após esse uso, a dor
reduziu drasticamente sua frequência por 1 mês, a partir desse momento ele relata que
continua a usar 1g a cada 1 ou 2 meses concomitantemente com 480mg diários de verapramil.
Um estudo de novembro de 2016 avaliou os efeitos da psilocibina no tratamento de
depressão e ansiedade em 51 pessoas que faziam tratamento vitalício para câncer. Os
resultados foram bem satisfatórios. Seis meses após a última sessão, cerca de 80% dos
participantes continuaram apresentando redução significativa da ansiedade e depressão, 83%
relataram melhoras no bem-estar geral (GRIFFITHS et al., 2016).
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7. TÉCNICAS DE EXTRAÇÃO
A extração pode ser direcionada para psilocibina seguida da psilocina, ou psilocina
somente.
filtro de papel em um funil de buchner com Celite (terra diatomácea) para prevenir
entupimento, coletar e guardar o filtrado, aquecer a pasta que ficou retida no filtro de papel
com metanol em banho maria por quatro horas por mais duas vezes, filtrar e juntar os líquidos
das três extrações. Em um béquer com o líquido extraído proceder para um banho maria ou
usar um secador de cabelo para evaporar todo metanol. O resíduo apresentará por volta de
25%-50% de psilocibina/psilocina. O resíduo pode ser purificado porém necessitará de
solventes e equipamento de cromatografia. Cada 100g de cogumelos secos rendem por volta
de 2g de material extraído, contendo no mínimo 500mg de psilocibina/psilocina.
Outro método de extração descrito por Zhuk (2015) é o seguinte processo:
Secar os cogumelos em 40ºC por 24 horas, pulverizar moer em um almofariz, transferir
para um frasco de Erlenmeyer, adicionar 50 mL de metanol (para 500mg de amostra), levar
para um banho ultrassônico por 3 horas, filtrar e evaporar até secagem completa.
Para comprovar que os alcaloides foram extraídos siga os seguintes passos:
Pegue uma porção da pasta usada e teste com o reagente de Keller (ácido acético
glacial, cloreto ferroso e ácido sulfúrico concentrado), caso a cor apresente-se violeta, os
alcaloides ainda estão na pasta e necessitam de outra extração com metanol (GOTTLIEB,
1976; MUSSHOFF et al., 2000; ZHUK et al., 2015).
um grupo fosfato altamente polar, é mais solúvel em água do que a psilocina, entretanto as
duas são moderadamente solúveis em etanol e metanol. (BALLESTEROS et al., 2006),
entretanto a psilocina é melhor absorvida no trato gastrointestinal (cólon e jejuno). Estudos in
vivo em ratos demonstraram que a psilocibina é rapidamente desfosforilada no intestino e
converte-se em psilocina, significando que a psilocibina é absorvida quase que totalmente na
sua forma desfosforilada, psilocina (EIVINDVIK et al., 1989).
Em humanos, a psilocibina foi detectada no plasma em quantidades significativas entre
20-40 minutos após a ingestão com o estômago vazio, enquanto a psilocina foi detectada no
plasma a partir de 30 minutos. Um estudo bioquímico precoce demonstrou que a psilocina
pode ser a principal, senão exclusiva, responsável pelos efeitos. Outro estudo, em tecidos de
roedores, apresentou resultados que indicam que a psilocibina é convertida totalmente em
psilocina antes de entrar na circulação sistêmica. Diante dos resultados assumiu-se que grande
parte da conversão da psilocibina em psilocina advém do efeito de primeira passagem no
fígado (PASSIE et al., 2002).
Após a conversão e distribuição da psilocina para a corrente sanguínea, ela é
metabolizada pela desmetilação e deaminção oxidativa catalisadas pela enzima MAO
(monoamina oxidase) ou aldeído desidrogenase presentes no fígado, através deu metabólito
intermediário, 4-hidroxindole-3-acetaldeído, para se obter o ácido 4-hidroxi-indol-3-acético,
4-hidroxi-indole-3-acetaldeído e 4-hidroxitriptoftol. (KALBERER et al., 1962;
LINDENBLATT et al., 1998)
Alguns usuários costumam usar outras substâncias para potencializar o efeito
alucinógeno, consumindo juntamente com o cogumelo, inibidores de MAO, etanol e tabaco.
O etanol possui como metabólito primário um acetaldeído que, in vivo, reage com aminas
produzindo dois inibidores de MAO, tetraidroisoquinolinas e β-carbolinas. Já o uso do tabaco
está associado a níveis diminuídos de MAO no cérebro e tecidos periféricos. (HALPERN,
2004; FOWLER et al., 1996)
A eliminação de psilocibina inalterada (3-10%) ocorre através dos rins (PASSIE et al.,
2002) e possui meia-vida plasmática de aproximadamente 160 minutos, enquanto a psilocina
é de 50 minutos aproximadamente (HASLER et al., 1997; MARTIN et al., 2013). Um estudo
controlado em humanos mostrou que em 24 horas, 2,5-4,3% da dose administrada de
psilocibina é excretada na urina na forma livre de psilocina. (HASLER et al., 2002). Outros
estudos farmacocinéticos e forenses revelaram que apenas uma pequena parte é excretada
como psilocina livre (aproximadamente 20%), sendo a outra parte excretada como psilocina-
glicuronídeo (aproximadamente 80%), sendo esse último um produto da glicuronidação,
20
9. INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
A psilocibina é uma indolalquilamina alucinógena derivada da dimetiltriptamina, a
mediação causada nos receptores por drogas alucinógenas ainda não é suficientemente
conclusiva, porém há fortes indícios de serem no receptor 5-HT2A, visto que é uma
característica de todas as drogas derivadas da dimetiltriptamina (WINSTOCK, KAAR,
BORSCHMANN, 2013; ZHUK et al. 2015) pois drogas de outras classes farmacológicas não
produzem alucinações e drogas antagonistas à esse receptor bloqueiam os efeitos
alucinógenos. Este receptor é o principal responsável pelos efeitos alucinógenos e alteração de
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comportamento em animais. A psilocina liga-se, com afinidade moderada para alta, nos
receptores 5-HT de maneira não seletiva e também nos receptores com traços de amina e σ1
(HALBERSTADT, 2015; GLENNON, TITELER, MCKENNEY, 1984).
Em relação à tolerância, drogas alucinógenas produzem de maneira rápida tal efeito,
citando inclusive a tolerância cruzada, indicando que tais drogas compartilham algumas
características relativas ao mecanismo de ação. (HALBERSTADT, 2015)
Passie et al. (2002) mostra que a psilocibina e seu metabólito ativo, psilocina, em
contraste com indolaminas, não tem afinidade nenhuma com receptores dopaminérgicos D2,
porém usar antagonistas de D2 antes da psilocibina reduz os efeitos alucinógenos, o que leva
a crer tais efeitos podem ser uma resposta secundária para o aumento de transmissões
dopaminérgicas.
10. TOXICIDADE
Passie et al. (2002) demonstra em sua revisão que não foram identificados efeitos
significativos de possível intoxicação, apenas efeitos somáticos esperados como alteração da
frequência cardíaca, da pressão arterial, reflexos, entre outros; valendo citar que em ratos
também não foi detectada nenhuma possível alteração mutagênica, porém reforça a
necessidade de testes mais conclusivos.
Um efeito tóxico ainda pouco conhecido é uma síndrome chamada de Transtorno de
Percepção Persistente Alucinógena (HPPD, em inglês). Trata-se de uma síndrome
caracterizada basicamente pela recorrência dos efeitos alucinógenos mesmo após meses sem
consumir tal substância, podendo ser leves ou bem graves a ponto de incapacitar a pessoa por
um período indefinido. Pode ocorrer com uso de diversas drogas, inclusive psilocibina, porém
sendo mais comum com uso da dietilamida do ácido lisérgico. Existem casos documentados
de pacientes que desenvolveram “HPPD” após interação de 1 ou mais drogas, citando como
exemplo o consumo de cannabis com psilocibina (ORSOLINI et al., 2017).
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Existe uma diferença entre “flashbacks” e a síndrome “HPPD”, sendo que a primeira
trata-se de sintomas mais brandos, com baixa persistência e efeitos, por vezes, agradáveis. Já
na “HPPD” trata de sintomas com persistência altíssimas e por vezes incapacitantes em algum
grau. (HERMLE; RUCHSOW; TÄSCHNER, 2015)
A DL50 estimada em ratos e camundongos fica entre 280 – 325mg/kg, sendo os valores
mais altos derivados de extratos metanólicos, significando que uma pessoa de 60kg deveria
ingerir 1,7kg de cogumelos frescos para alcançar essa dose; outros efeitos tóxicos agudos
relatados incluem: problemas cardiovasculares, dores de cabeça, confusão, fraqueza, euforia,
náuseas, falência renal, midríase, e acidentes fatais decorrentes de desestabilização emocional
ou alucinações (ZHUK et al. 2015; DINIS-OLIVEIRA, 2017).
Em um estudo com ratos usando-se psilocina sintética e extraída demonstrou que há um
grande sinergismo entre as substâncias presentes no cogumelo (baeocistina, norbaeocistina,
aeruginascina) e que essa interação pode potencializar os efeitos alucinógenos e diminuir os
efeitos tóxicos, visto que a dose da psilocina extraída usada foi dez vezes menor do que a
psilocina sintetizada para causar os efeitos esperados (ZHUK et al., 2015)
Johnson, Sewell e Griffiths (2012) conduziram um estudo com indivíduos saudáveis e
mostraram evidências fortes que a psilocibina pode induzir dores de cabeça por diversos
mecanismos, sendo o mais aceito a liberação de óxido nítrico, porém citando também que não
trata-se de uma dor de cabeça severa ou debilitante e que isso não será uma barreira para
futuros estudos.
12.2 INTERNACIONALMENTE
A Convenção de Substâncias Psicotrópicas de 1971 das Nações Unidas em Viena
coloca a psilocibina na lista I das substâncias, porém libera o uso para aplicações científicas e
médicas no seu Artigo 7º.
A Lei de Substâncias Controladas dos Estados Unidos também lista a psilocibina em
sua Lista I, visto que os Estados Unidos foi um dos que aderiram à Convenção de Viena, e
também libera a substâncias para pesquisas científicas e restritos usos médicos. (USC, 1971)
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mediante autorização da União, o plantio, cultura e colheita para fins medicinais e científicos.
Porém, na parte prática, nota-se uma grande resistência por parte do governo no sentido de
liberar, incentivar e investir quando comparamos com outros países de primeiro mundo.
Em relação a metodologia usada, fica notável a falta de incentivo do governo, e
consequentemente desinteresse da parte de micologistas e outros profissionais da saúde, para
conduzir estudos de micologia ambiental, visando a descoberta e estudo de substâncias com
potenciais terapêuticos.
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14. REFERÊNCIAS
EIVINDVIK, K. et al. Handling of psilocybin and psilocin by everted sacs of rat jejunum
and colon. Acta Pharm Nord, 1989.
GLENNON, R. A.; TITELER, M.; MCKENNEY, J. d.. Evidence for 5-HT2 involvement in
the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sciences, v. 35, n. 25, p.2505-2511,
dez. 1984. Elsevier BV.
GOTTLIEB, A.; “The Psilocybin Producer’s Guide”; Kistone Press, p. 12-13, 1976.
28
GUZMÁN, G.; The Genus Psilocybe: A systematic revision of the known species including
the his tory, distribution and chemistry of the hallucinogenic species. Veracruz: Strauss &
Cramer Gmbh, 1983. P. 31, 246.
HAWKSWORTH, D. L.. The magnitude of fungal diversity: the 1.5 million species estimate
revisited. Mycological Research, [s.l.], v. 105, n. 12, p.1422-1432, dez. 2001.
HORITA, A.; WEBER, L.J.. The enzymic dephosphorylation and oxidation of psilocybin and
pscilocin by mammalian tissue homogenates. Biochemical Pharmacology, [s.l.], v. 7, n. 1,
p.47-54, jul. 1961.
MARTIN, R. et al. Determination of psilocin, bufotenine, LSD and its metabolites in serum,
plasma and urine by SPE-LC-MS/MS. International Journal Of Legal Medicine, [s.l.], v.
127, n. 3, p.593-601, 27 nov. 2012.
ORSOLINI, L. et al. The “Endless Trip” among the NPS Users: Psychopathology and
Psychopharmacology in the Hallucinogen-Persisting Perception Disorder. A Systematic
Review. Frontiers In Psychiatry, v. 8, p.1-10, 20 nov. 2017. Frontiers Media SA.
USC – Congresso dos Estados Unidos. Lei de Substâncias Controladas. Estados Unidos,
1971. Disponível em: < https://www.naabt.org/documents/Controlled-Substances-Act.pdf>.
Acesso em: 23 mar. 2018.
ZHUK, O. et al. Research on Acute Toxicity and the Behavioral Effects of Methanolic Extract
from Psilocybin Mushrooms and Psilocin in Mice. Toxins, [s.l.], v. 7, n. 4, p.1018-1029, 27
mar. 2015.