Curso: Farmacología I

Transducción de señales
Sistema de segundos mensajeros

Clase 4
Profesor: Ramos Jaco Antonio
Fecha: 2019

RECEPTOR
• Componente macromolecular de la célula u
organismo que interactúa con un fármaco e
inicia la cadena de fenómenos bioquímicos que
originan los efectos observados del fármaco.
• Criterios que debe cumplir:
Estructural, Transduccional y Operacional
En este ejemplo el agonista puede ser acetilcolina que al activar su
receptor muscarínico produce liberación de calcio lo cual produce la
contracción del músculo liso bronquial y el efecto broncoconstrictor.
TRANSDUCCION
• Proceso molecular que agrupa una serie de pasos
bioquímicos y/o biofísicos que implican la conversión
de señales extracelulares en mensajes intracelulares
integrados y amplificados para controlar el
funcionamiento celular.
• Los transductores son el conjunto de moléculas
intermediarias de señalización que constituyen el
vínculo entre el receptor y la respuesta biológica a
nivel celular.
• Se conoce como “sistema de receptor-efector” o “vía
de transducción de señales”.
El sildenafilo produce un efecto eréctil del pene al inhibir una enzima (FDE), la cual
forma parte del sistema de transducción de señal que se activa por un agonista sobre
el receptor guanilil ciclasa.
 1. RECEPTORES QUE FUNCIONAN COMO CANALES IÓNICOS
Estructura de receptores ligados a
canales (ionotrópicos)

X4ó5 Mecanismo de transducción

de receptores ligados a
canales (ionotrópicos)

EJEMLOS DE RECEPTORES QUE FUNCIONAN COMO CANALES

IÓNICOS
-Receptor nicotínico para Acetilcolina (canal de sodio)
-Receptor de GABA A (canal de cloruro)
-Receptor de glicina (canal de cloruro)
-Receptor de Hidroxitriptamina (serotonina) 5-HT3 (canal de
sodio-potasio)
-Receptor de glutamato – NMDA - N-metil-D-aspartato (canal
de calcio)
RECEPTOR NICOTINICO DE
ACETILCOLINA
 RECEPTORES CON CANALES IÓNICOS INTRÍNSECOS
(EJEMPLO)
Receptores aminoacidérgicos inhibitorios:
 Receptor GABA A. Su agonista endógeno es el GABA (ácido
gamma amino butírico) Tranquilizante natural
 Receptor de GLICINA. Su agonista endógeno es la glicina
Ambos neurotransmisores al activar sus receptores inducen la
apertura de una canal iónico específico para el Cl-, provocando
hiperpolarización de la membrana (inhibición neuronal)
 RECEPTORES CON CANALES IÓNICOS INTRÍNSECOS (ejemplos)

Receptores aminoacidérgicos excitatorios

 Receptores de Glutamato tipo NMDA, AMPA y Kainato
Su agonista endógeno el glutamato (neurotransmisor excitatorio) al activar sus receptores
inducen la apertura de un canal iónico para Ca++ y otros cationes (Na+) produciendo
despolarización de la membrana (excitabilidad neuronal)
 2. RECEPTOR LIGADO A PROTEINA G

ESTRUCTURA DE
RECEPTORES
ACOPLADOS A
PROTEINA G

iones
R E
+ ó- G G +ó -

MECANISMO DE
TRANSDUCCIÓN DE Cambio de Segundos mensajeros
excitabilidad
RECEPTORES
ACOPLADOS A
PROTEINA G Liberación Fosforilación de Otro
de Ca++ proteínas

Efectos celulares
 RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS LIGADORAS DE GUANINA. (ASOCIADOS A PROTEÍNA G)

 A veces se llaman receptores metabotrópicos.

Receptor de
 Todos ellos constan de siete segmentos transmembrana.
Histamina H1
 Una de las asas intracelulares es más grande que las otras
e interactúa con la proteína G.
 La proteína G es una proteína de la membrana compuesta
por tres subunidades (); la subunidad  tiene actividad
GTPasa.
 GPCRs son la más grande familia de proteínas receptoras
celulares y la clase más importante de dianas para
fármacos (50%) que están en uso.
FARMACO

COMPLEJO EFECTOR
FARMACO
RECEPTOR

RECEPTOR

SEGUNDO
MENSAJERO

Cuando el trímero se fija a un receptor ocupado por
un agonista, la subunidad  se disocia y entonces esta
libre para activar un efector (una enzima de la
membrana o un canal iónico). En algunos casos la
subunidad  puede ser el activador.
La activación del efector finaliza
cuando la molécula GTP fijada se
hidroliza, permitiendo que la
subunidad  se recombine con 
CICLO DE LA PROTEINA G
Receptores a los que se encuentran acoplados las diversas familias de proteínas G

Algunos
ejemplos…
la lista es
larga…
 Efectores controlados por proteínas G. Adenilato ciclasa/AMPc
– AC cataliza la formación del mensajero intracelular, AMPc (Adenosin
MonoPhosfato cíclico)
– AMPc cataliza varias proteincinasas que controlan la función celular de
diferentes formas, provocando la fosforilación de varias enzimas,
transportadores y otras cinasas

Papel de Proteinquinasa A (PKA):

• Canales iónicos
• Proteínas implicadas en la síntesis de neurotransmisores
• Proteínas implicadas en la expresión de genes
• Proteínas implicadas en la regulación y los efectos del
Ca++
• Enzimas del metabolismo
REGULACIÓN DE LAS ACUOPORINAS POR AMPc Receptor de Vasopresina (Hormona antidiurética)
El efecto hipertensivo esta relacionado a reabsorción de agua a nivel renal, el mecanismo de acción empieza por la activación de
receptores asociados a proteína G reguladores de Adenilciclasa.

REGULACIÓN DEL
METABOLISMO ENERGETICO
POR EL AMPc
AC:Adenilato ciclasa
También se puede aumentar el nivel de AMPc y
GMPc inhibiendo a la fosfodiesterasa, por
ejemplo en corazón al inhibir a la fosfodiesterasa
se produce aumento de AMPc, el cual abre
canales de calcio en la membrana celular, y
permite el aumento de este ión a nivel
citoplasmático, por lo tanto aumento de trabajo
cardíaco.
 Efectores controlados por Proteínas G.
Fosfolipasa C/Inositol trifosfato/diacilglicerol|
Cataliza la formación de
dos mensajeros
intracelulares. IP3 y DAG,
del fosfolípido de
membrana.
IP3 actúa aumentando el
calcio libre del citosol a
través de la liberación del
calcio de los
compartimientos
intracelulares
El aumento del calcio libre
inicia varios fenómenos,
incluyendo la contracción,
la secreción, la activación
enzimática y la
despolarización de la
membrana.
DAG activa la
proteincinasa, que
controla muchas funciones
celulares y fosforila
muchas proteínas.
El musculo liso (vascular,
intestinal, bronquial,
uterino, etc) se contrae por
Liberación del calcio
del retículo
sarcoplasmico
La estimulación de
receptores tipo canal
ionico para IP3 o para
rianodina, provoca salida
de iones calcio hacia el
citosol, lo que conlleva a la
activación celular
Papel del Calcio:
• Secreción
• Activación plaquetaria
• Regulación de la
expresión génica
• Crecimiento y
diferenciación celulares Efecto inmediato (vasoconstricción y efecto
• Metabolismo tardío (proliferación celular) de la vasopresina
sobre su receptor acoplado a Proteína G, vía
• Plasticidad sináptica
posfolipasa C – IP3 – Ca++
VIAS DE SEGUNDO MENSAJERO: IP3 / NO

Cyclic
GMP.
 3. RECEPTORES LIGADOS A CINASAS (Receptores catalíticos)

R/E

ESTRUCTURA DE RECEPTORES
LIGADOS A CINASAS
Fosforilación de
proteínas
MECANISMO DE
Regulan las acciones de una gran variedad de proteínas TRANSDUCCIÓN
mediadoras, como factores de crecimiento y citoquinas,
DE RECEPTORES
hormonas como la insulina y la leptina.
LIGADOS A
El uso de estas proteínas como diana generará fármacos
CINASAS
nuevos e importantes, especialmente en los campos de la
inflamación, la inmunología y el cáncer. Efectos
Principalmente están involucrados en los eventos que regulan
el crecimiento y la diferenciación celular y actúan celulares
indirectamente en la regulación de la transcripción genética.
 RECEPTORES ASOCIADOS A ACTIVIDAD ENZIMATICA (clasificación)

 Receptores con actividad enzimática propia

– Receptores con actividad tirosina quinasa (RTK)
y vía de MAP quinasa (MAPR)
Receptor de insulina
Receptores de EGF (factor de crecimiento
epidérmico).
Receptores de PDGF (factor de crecimiento
derivado de plaquetas
– Sistema guanilil ciclasa
Factor natriurético auricular
Oxido nítrico

 Receptores asociados a proteínas con

actividad tirosina-quinasa.
 Receptor de citocinas.
 Receptor de interferones.
 Receptor de hormona de crecimiento
 4. Receptores intracelulares. RECEPTOR LIGADO a ADN
Receptor que regula la síntesis de proteínas
Generalmente inducen la transcripción y síntesis de una nueva proteína, que es la que provoca el
cambio fisiológico, pero también pueden reprimir la transcripción y la síntesis de una proteína (no
adecuada).
Los mineralocorticoides (MCE) se unen a receptores intracelulares (RG), los cuales están asociados normalmente con dos moléculas de una
proteína de choque término de 90 kDa (HSP90). El complejo MCE-receptor se transloca al núcleo y se une a los elementos de respuesta de
glucocorticoides (EGR) en las secuencias promotoras de los genes diana. Esto conduce a un aumento de transcripción de proteínas Nuevas
(como moléculas de transportadores renales, las cuales potencian la reabsorción del Na+
 Ejemplo de transducción ligada al ADN.
Se piensa que los glucocorticoides (GC) ejercen efectos antiinflamatorios mediante al menos dos mecanismos: indución
de la síntesis de proteínas antinflamatorias y represión de la síntesis de proteínas inflamatorias.
Mecanismo de acción antiinflamatoria de
los corticosteroides en el asma. Los genes
inflamatorios son activados por estímulos
inflamatorios (IL-1, el TNF-, etc), lo que
resulta en la activación de IKK (inhibidor de
la cinasa  de I-B), que activa el factor de
transcripción nuclear factor B (NF- B). Un
dímero de proteinas p50 y p65 sufre
translocación al núcleo y se une a sitios
específicos de reconocimiento B y también
a coactivadores, tales como proteína
transportadora de CREB (CBP), que tienen
actividad intrínseca de histona
acetiltransferasa (HAT). Esto ocasiona la
acetilación de histonas y en consecuencia
incrementa la expresión de los genes que
codifican múltiples proteínas inflamatorias.
Los receptores citosólicos de
glucocorticoides (GR) se unen a los
corticosteroides, los complejos ligando-
receptor sufren translocación hacia el núcleo
y se unen a coactivadores para inhibir la
actividad HAT de dos maneras: directa y,
más importante aún, mediante el
reclutamiento del histona desacetilasa -2
(HDAC2), que invierte la acetilación de
histonas , dando lugar a la supresión de
genes inflamatorios activados.
INTEGRACION DE MECANISMOS MOLECULAR Y CELULAR
¡Muchas gracias!