Acta Pol oni ac Farmaci a - Drug Res earch, vol . 58 No. 3 pp.
195 -198, 2001 I SSN 0001 has ta 6837
INTENTOS DE FORMULACIÓN DE jarabe con TEOFILINA
BEATA WELK, URSZULA KURCZEWSKA y Daria Orszulak-MICHALAK
Departamento de Biofarmacia, Unviersity Médico de Lodi,
1 Muszyoskiego Str., 90-151 Lodi
Resumen: El objetivo de este estudio fue el intento de formular jarabe con teofilina. Este tipo de droga permitiría
un fácil ajuste de dosis individuales de drogas con fines terapéuticos en niños. Debido a la mala solubilidad de la
teofilina en el agua, los intentos de aumentar su solubilidad mediante la adición de sustancias adyuvantes
especiales, lo que podría aumentar la solubilidad y estabilizar la solución obtenid a, eran de particular importancia.
palabras clave: jarabe, teofilina, sustancias adyuvantes, estabilidad, solubilidad.
La teofilina es uno de los fármacos
antiasmáticos más antiguos y más comúnmente
utilizados. Nueva comprensión de asma como una
enfermedad, causada por proceso inflamatorio
crónico, ha cambiado el enfoque terapéutico,
haciendo que los fármacos anti-inflamatorios las
primeras sustancias de elección.
Los estudios actuales dan a conocer anti-
inflamatorio, sino también efecto inmunomodulador
de theophyllline y causó un renovado interés en este
medicamento, en particular, ya que este efecto puede
ser visto en dosis muy bajas de teofilina (1, 2). De
acuerdo con el informe del NHLBI / OMS (Instituto
Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre),
publicado en 1995, la importancia de la teofilina en
el tratamiento del asma controlada aumentó. Este
medicamento es recomendado por los expertos
mundiales en todas las fases del asma crónica.
La teofilina se han utilizado junto con
etilendiamina; esta forma de la droga es ahora
controvertido. Numerosas reacciones adversas que
ocurren después de la administración de
preparados de teofilina con etilendiamina,
reportados en la literatura, se atribuyen a este
último compuesto (3). Por lo tanto, los principales
productores de preparaciones de teofilina han
introducido recientemente formas que contienen
sólo teofilina como sustancia activa.
La teofilina es poco soluble en agua (8,3 mg /
I). Adición de sustancias que aumentan la
solubilidad, hacen posible incluir una mayor
cantidad de sustancia terapéutica en la solución de
agua o aceite, y por lo tanto, para obtener una forma
farmacéutica adecuada para condiciones clínicas. La
adición de disolventes no acuosos que se mezclan
con agua, tal como, etanol, glicerol y otros glicoles,
pueden mejorar adicionalmente la absorción de
sustancias terapéuticas tales como, por ejemplo,
teofilina (4).
195
Sociedad Farmacéuti ca polaco
sustancias Hydrotrophic, los llamados
disolventes intermedios, contienen poderosos
grupos po lar hidrófilos, que provocan la
dispersión molecular de la sustancia en el agua. Por
lo tanto, crean bonos complejos solubles. Tales
propiedades se observan en algunos disolventes
orgánicos polares, tales como, alcoholes mono- y
polyhydroxide, glicoles, azúcares con numerosos
grupos hidróxido (manitol, sorbitol, glucosa,
fructosa, sacarosa) y ésteres, éteres de alcoholes
polyhydroxide. Solubilidad puede mejorarse
también por sales orgánicas de ácido (benzoato de
sodio, salicilato de sodio), mono, di- y
trihydroxybenzoates, ácidos carboxílicos (ácido
tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico) y los
compuestos con un átomo de nitrógeno en sus
moléculas, tales como, etilendiamina,
polyvinylpirolidone ). Solubilidad en agua de los
no electrolitos también se puede cambiar por la
presencia de sustancias ionógenos tales como,
tartárico,
Actualmente, numerosas preparaciones de
teofilina están presentes en el mercado farmacéutico,
en donde muchos de ellos son preparaciones de tasa
de liberación modificada o actividad prolongada.
Contienen cantidades de la sustancia activa que son
suficientes para los pacientes adultos. Grandes
cantidades de teofilina en estas preparaciones no son
apropiados para el tratamiento de niños, en particular
a causa de estas preparaciones no se pueden dividir
con precisión, lo cual es necesario, si las dosis son
ser individualizado, y por lo tanto si la terapia es para
ser eficaz.
Por lo tanto, se hizo un intento de crear
una forma del fármaco terapéuticamente
atractivos debido a alto grado de
fragmentación y la biodisponibilidad - el
jarabe, que contiene teofilina como sustancia
activa para niños pequeños. Debido a la mala
solubilidad de la teofilina en el agua, su
solubilidad necesitaba ser aumentado
mediante la adición de sustancias
196 BEATA WELK et al.
potenciador de la solubilidad, lo que también
estabilizar la solución obtenida.
EXPERIMENTAL
Materiales y reactivos
Theophyllinum anhydricum BP 88 (Margo),
teofilina (Sigma Referencia Estándar Lot
53H59521), propileno glicol (Sigma), solución de
glicerina 86% (Poch), methylpropylparaben
(Sigma), metanol (Sigma), propanol-2 pa (Poch),
tolueno pa (Sigma), amoniaco al 25% cz.da (Poch),
ácido tartárico (Sigma), ácido cítrico (Sigma), las
soluciones de benzoato de sodio (Sigma), ácido
clorhídrico (Sigma), hidróxido de sodio (Sigma),
manitol (Sigma) , etanol (Polmos), gustativas y
sustancias fragantes (Dragocco), sacarosa.
Preparación de jarabes con teofilina
La primera etapa se concentró en encontrar una
sustancia que aumentaría la solubilidad de la teofilina
en solución de agua a un mayor grado. Por lo tanto,
se han estudiado las soluciones de compuestos tales
como ácido cítrico, benzoico y tartárico, benzoato de
sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etanol y
manitol.
En la segunda etapa, la sustancia activa se
disolvió en las mezclas de las sustancias
mencionadas anteriormente con propilenglicol y
glicerina.
Entonces, la composición de los jarabes que
contienen la teofilina en la dosis de 100 mg / se
estableció 15 ml. La dosis de teofilina fue elegido
para mejorar la individualización del tratamiento
para partients particulares, es decir, habilitar la
administración de dosis más altas, la multiplicidad
del volumen estándar de la solución (15 ml) y dosis
más pequeñas posible medir y administrar con
precisión.
Por lo tanto, se pesó 0,67 g de teofilina y se
disolvió en cantidades respectivas de soluciones de
sustancias adyuvantes usados para la preparación de
determinados tipos de jarabes. A continuación, se
añadieron conservantes gustativa y sustancias
fragantes. La composición de los jarabes creados se
presenta en la Tabla 1.
Determinación del contenido de teofilina por
SPECTrophotometry
El contenido de teofilina en formulaciones
creadas de jarabes hecho por espectrofotómetro
Spectrom 195 D por el método descrito en la
Farmacopea Británica (BP 88) [9]. Para
determinar el contenido de la sustancia activa en
las formulaciones preparadas, curvas de
calibración se elaboraron por separado para
soluciones de teofilina de carácter ácido y
alcalino.
Los análisis realizados dieron curvas de
calibración descritas por la ecuación lineal y = ax
+ b.
Para la solución de carácter ácido de la ecuación
fue: y = 0.053x + 0,0396 en el coeficiente de
correlación r = 0,996
Para la solución de carácter alcalino la ecuación fue: y
= 0.0623x + 0,0200 en el coeficiente de correlación
1 = 0,998
Ambas ecuaciones se utilizaron para calcular el
contenido de teofilina en las formulaciones
líquidas preparadas.
Las determinaciones de la presencia de productos
de degradación de la teofilina por cromatografía
en capa fina
El almacenamiento de las soluciones de la
teofilina puede crear condiciones en las que la
teofilina puede reaccionar con las sustancias
adyuvantes o con factores ambientales. Todo ello
puede conducir a la degradación de la teofilina y la
formación de theophyllidine - producto de la
degradación de la teofilina - bien conocido en la
literatura [10]. A pesar de que theophyllidine se
reivindica para formar a muy alta temperatura en el
ambiente altamente alcalino, no hay evidencia
diciendo que no se puede formar en otras
condiciones, en particular en soluciones de teofilina
líquidas de diversos composición.
Por lo tanto, una solución de teofilina
estándar se preparó disolviendo 50 mg de la
sustancia activa estándar en 5 ml de mezcla de
alcohol metílico y agua 4: 1.
La cromatografía se realizó sobre placas de
vidrio cubiertas por gel de sílice 60F 254 de
Merck, que se activan durante 1 hora a 120 ° C
antes de añadir las soluciones estudiadas y
estándar. A medida que la fase móvil, una mezcla
de tolueno, se usó 2-propanol y 25% de solución
de amoníaco 30:60:10. El proceso de revelado se
realizó en una cámara de vidrio saturada con
vapores de disolvente, colocada en un
compartimiento oscuro con las paredes
protegidas de la luz por un papel especial. El
desarrollo se continuó durante 100 minutos.
La placa cromatográfica activada con un
comienzo marcado y 15 cm de ruta
cromatografía se cubrió con 20 enfermos de la
solución estudiada y 10 tl de la norma. La placa
se coloca en la cámara cromatográfica saturada
con los vapores de disolvente. Cuando los
cromatogramas se desarrollaron a 15 cm, la
placa se retira de la cámara, se secó a 120 ° C
y los cromatogramas se evaluaron en la
radiación UV a la longitud de onda de 254 nm.
 Las soluciones estudiadas se prepararon
mediante un muestreo de 15 ml de jarabe y se mezcla
con 5 ml de metanol. A continuación, las muestras se
agitaron, ciento-
 Los intentos de formulación de jarabe con teofilina 197

Tabla 1. La composición de los jarabes

Composición [g / 100 ml] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

La teofilina 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67
Ácido benzoico 0.01 0.02 0.03 0.03

Benzonato de sodio 0.05 0.45 0,015 1.00

Ácido cítrico 1.00 2.40 1.00 2.40 3.60 0.50 0.84

Ácido tartárico 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00

Ácido clorhídrico 0.43

Hidróxido de sodio 0.08 0.04 0.40
Etanol 96" 1.00

manitol 1.50

Propilenglicol 20.80 20.80 20.80 26.00 20.80 5.20

Glicerina 86% 8.60

propilparabeno metil- (2: 1) 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10

Agua + gustativa y
sustancias fragantes [ml] hasta 100 ml

rifuged y colocado en placas cromatográficas lado
estándar teofilina. Cuando se observa en la radiación
UV, las manchas de sustancias estándar y estudiados
fueron similares sobre la forma y posición (RF 0,24).
La determinación de la estabilidad de las
formulaciones líquidas theophyllline
Con el fin de elegir formulación óptima, la
determinación del comportamiento soluciones
estudiado durante el almacenamiento en
condiciones estándar es importante. Por lo tanto, la
estabilidad de los jarabes de teofilina, almacenados
a temperatura ambiente durante 12 meses, se
estudió. El estudio incluyó: determinación del
contenido de la sustancia activa, el pH, la
evaluación visual de las soluciones y la
determinación de la presencia de productos de
degradación.
RESULTADOS
En la primera etapa de nuestro estudio, hemos
tratado de disolver la teofilina en soluciones
individuales de sustancias adyuvantes que podrían
aumentar su solubilidad. Los resultados fueron, sin
embargo, no es satisfactoria. La segunda etapa se
refería a la disolución de la sustancia activa en mezclas
de sustancias adyuvantes con propilenglicol y
glicerina. De las composiciones creadas hemos elegido
aquellos, en donde la cantidad más pequeña de
sustancia adyuvante aumentó la solubilidad de la
teofilina en el agua.
cantidades determinadas de la sustancia activa
directamente después de la preparación de diversas
formulaciones eran 99,1% a 101,1% del valor
teórico. La gravedad específica de los jarabes
creados fue 1,15 a 1,23 g / l, y el pH 2,1 a 8,6.
Estabilidad de la teofilina en jarabes
preparados anteriormente (contenido que se
presenta en la Tabla YO) se analizó después de 1, 2,
3, 6, 15 y 30 días, y después de 3, 6 y 12 meses de su
preparación. Los resultados obtenidos se presentan
en la Tabla 2.
Los mismos intervalos de tiempo se utilizan
para controlar los cambios de pH y hacer la
evaluación visual, que pueden mostrar cambios
físicos y químicos de las soluciones.
No hay cambios visuales se observaron en los
jarabes de ácidos durante el estudio. En las
formulaciones de pH alcalino entre 16 y día 30 de
opalescencia se observó significativa, lo que puede
indicar que la fuerte ambiente alcalino no es apropiado
para formulaciones de teofilina. Por lo tanto, estas
soluciones fueron excluidos del estudio adicional
(composición 7 y 8). En jarabes de ácido cambios en el
contenido de teofilina no excedieron del 10%. Nose
observaron productos de degradación de la teofilina.
198 BEATA WELK et al.

Tabla 2. Estabilidad de la teofilina en jarabes preparados

contenido de teofilina [g / 100 ml] en jarabes en tiempo

Composición [dias] [meses]
1 2 3 6 15 30 3 6 12
1 0,677 0,673 0,677 0,676 0,677 0,676 0,665 0,659 0,620

2 0,671 0,671 0,673 0,672 0,669 0,669 0,660 0,637 0,618

3 0,667 0,668 0,668 0,668 0,668 0,668 0,666 0,634 0,607
4 0,670 0,670 0,669 0,669 0,667 0,668 0,662 0,647 0,615

5 0,669 0,669 0,669 0,668 0,667 0,664 0,664 0,643 0,628

6 0,675 0,672 0,673 0,675 0,674 0,675 0,666 0,639 0,617

7 0,668 0,664 0,654 0,642 0,634
8 0,669 0,662 0,650 0,642 0,630
9 0,677 0,677 0,675 0,677 0,676 0,672 0,667 0,665 0,665

10 0,677 0,674 0,672 0,673 0,675 0,673 0,670 0,669 0,668

CONCLUSIONES pruebas farmacocinéticas que constituyen la

siguiente etapa de nuestro estudio.
1. Hemos creado ocho composiciones de
jarabes con la concentración de teofilina de 100
mg / 15 ml, utilizando sustancias adyuvantes que
garantizan la obtención de la forma farmacéutica
con los parámetros físico-químicas óptimas.
2. Las sustancias adyuvantes utilizados,
aumentaron significativamente la solubilidad de la
teofilina.
3. El método de determinación de teofilina
usado, permitió la determinación precisa de su
contenido en la forma creada de la droga.
4. El estudio sobre la estabilidad de los
jarabes obtenidos reveló que los jarabes de
ácidos son stabile durante doce meses a partir de
la preparación cuando se almacena a
temperatura ambiente. En jarabes alcalinas
después se produce varios días opalescencia.
5. El método de cromatografía en capa fina se
utiliza, no mostró ningún síntoma de biodegradación en
los jarabes y los productos de la teofilina estudiados.
6. Las formulaciones 5, 9, 10 (que se
describe en la Tabla 1), con menos contenido de
las sustancias adyuvantes fueron elegidos para las
Referencias

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Recibido: 09/07/2000