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A) La résorption :
1) Définition :
La résorption est le passage d’un médicament dans la circulation générale à partir de son lieu
d’administration.
Cependant, le terme d’absorption doit être réservé à la résorption après administration par voie orale
L’étape de résorption n’existe pas lorsque les médicaments sont introduits directement dans la
circulation par voie intra veineuse
La liposolubilité :
A cause de la nature lipoprotéique des membranes biologiques, la résorption par transport passif
n’aura lieu que pour les molécules liposolubles, cependant son seuil ou degré d’hydro solubilité doit
être conservé pour assurer la dissolution du médicament dans la phase aqueuse intra cellulaire
Exemple :
L’huile de paraffine n’est pas résorbée après prise par voie orale
Degrés d’ionisation :
Les médicaments présentent en générale, soit un caractère acide faible ou base faible, ils seront donc
susceptibles de s’ioniser en fonction du PH du milieu, et de leur PKA, selon l’équation H/H
d’Henderson-Hasselbalch
[ ]
Acide faible → [ ]
[ ]
Base faible → [ ]
Exemple :
L’aspirine (acide acétylsalicylique) est un médicament acide faible.
En milieu acide, dans l’estomac l’aspirine sera faiblement ionisée.
Cet état de faible ou de non ionisation va lui permettre une bonne résorption au niveau gastrique.
A l’inverse, les médicaments bases faibles seront ionisés en milieu gastrique et peu ionisés en milieu
intestinal, ce qui favorisera la résorption dans l’intestin.
Remarque :
L’intestin est le lieu privilégié de résorption en raison de la grande surface d’échange qu’il présente
[voir villosités intestinales]
Sans oublier de signaler la dégradation de certains médicaments au niveau digestif à cause de la
présence d’enzymes digestives et de l’acidité gastrique (exemple : l’insuline)
Le coefficient de partage :
Il renseigne sur la liposolubilité qui est portée par la fraction non ionisée de la molécule du
médicament. Plus sa valeur est élevée plus le médicament est liposoluble.
L’hydro solubilité :
Les substances peu hydrosolubles sont faiblement résorbées au niveau digestif car la quantité se
trouvant en solution est très limitée, donc l’hydro solubilité est un facteur limitant de la dissolution des
médicaments au milieu digestif.
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La masse Molaire :
La vitesse de transfert d’un médicament est inversement proportionnelle à sa masse molaire : plus
l’agitation moléculaire est importante, plus la probabilité d’un transfert rapide à l’intestin de
l’organisme est grande, cette agitation diminue avec l’augmentation de la taille des molécules
médicamenteuses.
Caractéristiques des mécanismes impliqués dans la résorption digestive des médicaments :
Mécanisme Caractéristiques
La diffusion passive Absence de transporteurs membranaires
Ne consomme pas d’énergie
La diffusion facilitée Nécessite un transporteur membranaire
Le transfert actif Nécessite un transporteur membranaire et de
l’énergie sous forme d’ATP
La filtration Passage à travers les pores cellulaires
Pinocytose Invagination de la membrane cellulaire
Ingestion du médicament
Désagrégation gastrique
Dissolution du médicament
Résorption gastrique
Passage dans le Sang
partielle
Résorption
Vidange gastrique
Passage intestinal
intestinale
b) La vidange gastrique :
C’est l’évacuation du contenu gastrique vers la lumière intestinale, la vidange gastrique est sous
l’influence directe de plusieurs facteurs qui sont :
→ L’alimentation
→ L’exercice physique
→ La position corporelle
→ Les interactions médicamenteuses
c) Le débit sanguin :
Au niveau intestinal, le débit sanguin influence la vitesse d’absorption des médicaments liposolubles
car le gradient de concentration dépend de la vitesse d’évacuation par le flux sanguins local de la
substance résorbée.
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b) L’alimentation :
La prise d’un repas entraine les modifications suivantes :
- Augmentation du débit sanguin.
- Diminution de la vidange gastrique.
- Augmentation de la sécrétion biliaire.
La forme alimentaire modifie la vitesse et/ou l’intensité de la résorption de certains médicaments qui
sont mieux résorbés lorsqu’ils sont pris en dehors des repas (Ex : les antituberculeux), alors que
d‘autres médicaments présentent une meilleure résorption lors d’une prise en cours du repas (Ex : la
griséofulvine)
Les laitages (produits laitiers et dérivés), grâce à leur forte teneur en Calcium, peuvent donner des
complexes insolubles peu résorbables avec certains médicaments. Ex : les tétracyclines.
6) Absorption perlinguale :
Le médicament est placé sous la langue, région délimitée par une membrane muqueuse semblable à
celle du tube digestif, conditions favorables à l’absorption médicamenteuse à ce niveau :
→ Epithélium pluricellulaire mince.
→ PH neutre.
→ Riche en vascularisations permettant le passage à travers la muqueuse orale vers le milieu sanguin
par des mécanismes de transport transmembranaire.
Tout médicament absorbé par cette voie, évitera :
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7) Absorption pulmonaire :
Elle se fait par diffusion passive à travers la paroi des bronches, bronchioles et la membrane
alvéolaire. Les poumons constituent un excellent organe d’absorption puisque chez l’homme, le
nombre d’alvéoles varie entre 300 à 400 millions.
8) Absorption rectale :
Elle se fait par diffusion passive.
Les veines hémorroïdales inferieures et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se
jettent dans la veine cave inférieure évitant ainsi le premier passage hépatique.
Les veines hémorroïdales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui amène le sang
à la veine porte puis au foie.
Tout médicament administré par voie rectale, passe par les veines hémorroïdales inférieures,
moyennes et supérieures, seule la proportion de médicament qui sera véhiculée par les veines
hémorroïdales inférieures et moyennes évitera la biotransformation hépatique (premier passage
hépatique)
Remarque : il est difficile de prévoir avec certitude la proportion de médicament administrée par voie
rectale qui évitera le premier passage hépatique car les trois types de veines hémorroïdales forment des
anastomoses au niveau du plexus hémorroïdal.
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I- Introduction :
Le médicament est distribué dans tout l’organisme par le sang, selon un mécanisme très complexe
sous l’influence directe de nombreux facteurs qui sont :
1- Les propriétés physicochimiques du médicament (médicaments hydrosolubles ou
liposolubles).
2- La fixation du médicament sur les tissus.
3- La perméabilité des membranes cellulaires.
Le médicament une fois résorbé parvient dans le plasma ou il se trouve sous deux formes :
Une forme liée aux protéines plasmatiques surtout l’albumine :
La fraction liée aux protéines est inactive, non diffusible et constitue une réserve de principe
actif qui sera progressivement libérée.
Une forme libre, active, diffusible qui peut assurer une action pharmacologique.
Remarque :
La valeur des paramètres pharmacocinétiques des médicaments qui se fixent sur les éléments figurés
du sang, doit être exprimée en données sanguines et non plasmatiques.
2- Nature de la liaison :
Tous les médicaments se fixent aux protéines plasmatiques, d’une manière réversible, par les liaisons
suivantes :
→ Covalente
→ Ionique
→ Hydrogène
→ Hydrophobe
→ De Van Der Waals
3- Classification :
Selon le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques, on distingue trois catégories de
médicaments
→ Médicaments fortement fixés [% de liaison >75%]
→ Médicaments moyennement fixés [% de liaison entre 45-75%]
→ Médicaments faiblement fixés [% de liaison < 45%]
Cette méthode pourrait être faussée à cause de l’imprécision régnant sur l’estimation de cette
concentration à l’origine, du fait des phénomènes de distribution qui rendent hasardeuse toute
extrapolations
Il serait préférable d’utiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante d’élimination
Remarque :
Le n’est pas une représentation anatomique de la répartition de la molécule médicamenteuse, car
des médicaments, comme les antidépresseurs imipraminiques peuvent avoir un , alors que
l’eau corporelle de l’homme standard ( plasma+ liquide interstitiel + liquide
intracellulaire)
Résumé :
Le des antidépresseurs imipraminiques est estimé à , ceci explique pourquoi une estimation
du d’un médicament au-dessus de laisse supposer la présence d’un compartiment autre que le
compartiment sanguin, car il sous-entend une forte distribution dans un des tissus de l’organisme :
c’est le compartiment périphérique.
Exemple 1 :
Un médicament administré par voie IV à la dose de , la concentration après injection est
mesurée à , soit un de donc une faible distribution tissulaire.
Exemple 2 :
Un médicament administré par voie IV à la dose de la concentration après injection est
mesurée à , soit un de donc une importante distribution tissulaire.
Remarque :
A l’état d’équilibre, on considère que le sang est le reflet de ce qui se passe dans l’organisme.
Dans l’équilibre plasma/tissu, il ne faut pas tenir compte que de la fraction libre du médicament, c’est-
à-dire, la fraction diffusible, mais du rapport forme liée/forme libre, qui est souvent constant, et de la
mesure de la concentration totale qui est suffisante pour la surveillance thérapeutique c’est-à-dire pour
déterminer la marge entre efficacité et toxicité ou marge thérapeutique ou indice thérapeutique
Cas particuliers :
Le passage des molécules médicamenteuses dans le système nerveux central
Le SNC, pèse 2% du poids du corps, il reçoit 16% du débit cardiaque
(cerveaux : 0,5ml sang/g/minute)
(muscles au repos : 0,05ml sang/g/minute)
En dépit de cette excellente irrigation, un nombre important de substances ne pénètre pas dans le
cerveau, par ce que la membrane des capillaires cérébraux est doublée par un tissu de soutien créant
ainsi une double barrière
Les molécules liposolubles non ionisés et les gaz
Exemple :
Les anesthésiques volatiles pénètrent facilement dans le cerveau par diffusion passive.
Certains peptides à caractère polaire, ions, sucres, acides aminés, certaines peptides comme
l’insuline franchissent la BHE en utilisant des transporteurs endogènes : il s’agit d’un
transport actif secondaire.
Remarque :
L’inflammation de la BHE, rend possible le passage des médicaments, qui ne peuvent la franchir en
absence de cette dernière, la BHE peut être le siège de réactions de biotransformation
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Placenta
Schéma montrant la diffusion transplacentaire d’un médicament
1) Mécanismes :
La diffusion transplacentaire fait intervenir la diffusion passive pour les molécules médicamenteuses
lipophiles et à faible poids moléculaire, le transport actif pour les acides aminés et les électrolytes.
2) Conséquences :
→ Risque de malformation congénital : effet tératogène.
→ Risque d’intoxication à la naissance du nouveau-né.
Microsomes hépatiques :
Il s’agit de particules du réticulum endoplasmique lisse est rugueux obtenues par une centrifugation du
réticulum endoplasmiques.
Une particule microsomale est constituée de : protéines, phospholipides, acides gras libres, métaux…
On distingue 2 catégories de microsomes
- Flavoprotéines ( -cytochromes P450 réductase => réactions d’oxydations des
médicaments)
- Hémoprotéines (cytochrome => réaction d’oxydation des acides gras)
Etant donné que la majorité des médicaments sont des composés organiques liposolubles, ils vont
subir une oxydation au niveau du microsome hépatique.
Réaction de type I :
Il s’agit de réactions de dégradation qui modifie la structure primaire du principe actif on donnant
naissance à des métabolites inactifs actifs ou toxiques.
Exemples :
- Phénytoïne – barbituriques – antihistaminique (cytochrome P450)
- Chloramphénicol (flavoprotéines)
- Procaïne (anesthésique local = xylocaïne) => estérase – indométacine (anti-inflammatoire) =>
amidase – érythromycine (antibiotique) => lipase.
Réaction de type II :
Il s’agit de réactions de conjugaison avec des acides organiques qui aboutissent à des métabolites
inactifs hydrosolubles dont l’élimination rénale est facile
Exemples :
- Aspirine => glucuronoconjugaison
Enzyme : glucoronyl transférase
- Isoprénaline => sulfocongugaison
Enzyme : sulfokinase
- Salicylate => glycylconjugaison
Enzyme : transacylase
- Paracétamol => conjugaison de l’acide mercapturique
Enzyme : glutathiol transférase
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C) Propriétés du microsome :
La propriété la plus importante des enzymes du microsome est la non spécificité vis-à-vis de leurs
substrat (principe actif), le seul critère pour être bio transformé par le système enzymatique du
microsome est la liposolubilité étant donné que la plus part des médicaments sont des composés
organiques plus soluble dans les lipides que dans l’eau, ils seront donc, le plus souvent, métabolisés
(bio transformés) par des réactions microsomales.
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1- Facteurs physiopathologiques :
L’insuffisance cardiaque diminue de l’irrigation sanguine du foie et par conséquence la
clairance hépatique de certains médicaments.
L’influence hépatocytaire entraine une diminution du métabolisme des médicaments (cirrhose,
hépatite)
Variation individuelles ethnique et génétique de biotransformation des médicaments
On distingue par exemple, deux types de « populations » pour le métabolisme de l’isoniazide : les
acétyleurs lents les acétyleurs rapides, la vitesse d’acétylation de cet antituberculeux et importante
à connaitre pour mieux ajuster la posologie
2- Facteurs exogènes :
Alimentation :
Un régime alimentaire faible en protéines diminue la biotransformation des médicaments
(déplétion enzymatique).
La capacité métabolique du foie peut augmenter, on parle « d’induction enzymatique » sous
l’influence de certains aliments ex : la viande cuite au feu de bois, le choux, comme la fumée de
tabac, contient des « inducteurs enzymatique » (hydrocarbures polycycliques en particulier)
accélèrent le métabolisme des médicaments.
L’absorption d’alcool provoque une diminution (inhibition) de métabolisme de certains
médicaments, quand à la prise d’alcools, elle est responsable d’une augmentation (induction)
enzymatique et donc accélération du métabolisme.
Médicaments associés :
Le métabolisme hépatique d’un médicament, peut être modifié par d’autres médicaments
administrés en même temps, il s’agit d’interaction peuvent entrainer une augmentation ou une
diminution d’activité de l’un des médicaments associés.
Les médicaments inducteurs enzymatiques : il s’agit de médicaments qui ont la capacité de
stimuler l’activité microsomale hépatique, en cas d’induction enzymatique, le métabolisme des
médicaments est accéléré, les médicaments inducteurs enzymatiques les plus actifs sont :
→ Le phénobarbital ou gardénal : médicament antiépileptique.
→ La phénytoïne : médicaments antiépileptique.
→ La rifampicine : médicament antituberculeux
Remarque : la rifampicine rend inefficace la « pilule » chez une tuberculeuse
Les médicaments inhibiteurs enzymatiques :
Il s’agit de médicaments qui exercent un effet d’inhibition enzymatique, par une diminution de
l’activité des enzymes et des microsomes responsables d’une diminution du métabolisme
hépatique des médicaments associés.
Exemple :
→ Les inhibiteurs peuvent se lier au site catalytique du cytochrome P450 ou à son voisinage et en
bloque l’accès aux médicaments associés.
→ Les inhibiteurs peuvent diminue la concentration du cytochrome P450 par diminution de sa
synthèse ou augmentation de son dégradation
La cimétidine (antiulcéreuse) ralentit le métabolisme de la théophylline et donc va augmenter les
concentrations plasmatiques de ce dernier médicament
Les conséquences thérapeutiques de la biotransformation des médicaments :
→ Conditionne la voie d’administration
→ Conditionne le rythme d’administration
→ Conditionne la dose à administrer :
Dosage – constitution génétique, atteinte hépatique
→ Permet d’éviter ou de maitre en profit des interactions entre les médicaments administrer
simultanément
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Glomérule
Réabsorption
Tubulaire Réabsorption tubulaire
Tubule Distale
Elimination rénale :
L’élimination des médicaments par le rein est la résultante de phénomènes très complexes au niveau
du néphron
- Filtration glomérulaire :
Le glomérule se présente comme un filtre, laissant passer les composés de , ce qui est le
cas de tous les médicaments à l’exception des médicaments liés au protéines plasmatiques (forme
liés).
Remarque :
Seule la fraction libre des médicaments hydrosolubles diffuse à travers le glomérule.
- La réabsorption tubulaire :
Les médicaments présents dans le tubule peuvent être réabsorbés dans la circulation générale par
diffusion passive pour la fraction non ionique ou liposoluble au niveau du tube distale, ou par transport
actif au niveau du tube proximal
Elimination biliaire :
Le médicament excrété dans la bile arrive dans l’intestin et peut à nouveau être absorbé, repasse dans
le sang et revient au foie, la voie d’élimination biliaire est généralement une voie accessoire (certains
médicaments cependant ont une élimination biliaire prédominante)
Cycle entérohépatique :
Les médicaments excrétés dans la bile, peuvent y être à nouveau résorbés au niveau intestinal, soit
directement, soit après hydrolyse
Lumière duodénale Barrière intestinal Foie Circulation générale