Myopathie de Duchenne

Guillaume Duchenne, est un médecin français qui a décrit la

dystrophie musculaire à laquelle il a donné son nom au XIXe
siècle, la myopathie de Duchenne.

La myopathie de Duchenne ou dystrophie musculaire de

Duchenne (DMD) est une maladie d'origine génétique qui touche
l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles squelettiques,
muscle cardiaque et certains muscles lisses) : c'est une
myopathie.

L'apparition de cette anomalie de l'ADN, qui touche le gène DMD, est due à une
mutation par substitution au niveau des nucléotides 327 à 342.

Le gène DMD est localisé sur le chromosome X. La protéine qu'il code, la

dystrophine, est une protéine de la membrane des cellules musculaire. Elle est
fondamentale pour la contraction musculaire car c’est elle qui ancre les fibriles
musculaires (actine et myosine) qui ont la
capacité de se raccourcir. La maladie étant lié à
une mutation, elle conduit à la production d’une
protéine tronquée. Dans ce cas, la protéine ne
sera pas exprimée et elle sera tout de suite
dégradée par la cellule. En absence de
dystrophine, les myofibrilles contractiles ne
s’ancrent plus sur les membranes des cellules
musculaires et sont désorganisés. La contraction
musculaire devient alors très peu efficace et le Coupe transversale d’une
tissue musculaire se désorganise. Dans la dystrophie musculaire
portion de chez
de muscle Duchenne
un
(DMD), les anomalies du gène DMD sont responsables d'une absence totale
individu atteint de myopathiede
dystrophine. Les cellules musculaires ont alors tendance à s'abîmer quand elles
(MO X 1000)
se contractent. La fragilité des cellules ou fibres musculaires aboutit à leur
destruction (on parle de dégénérescence) entraînant une nécrose du tissu
musculaire.

C’est une maladie qui affecte essentiellement les garçons car ils ne possèdent
qu’un chromosome X, tandis que la femme en possède deux, ainsi si chez elle
un des chromosomes porte le gène DMD, elle ne sera pas malade car elle en
possède un autre ne possédent pas ce gène, elle sera porteur sain. Cependant
si ses deux chromosomes ne portent pas le gène DMD, elle sera malade. On
parle de maladie dite gonosomale. La myopathie de Duchenne est une maladie
dite "rare". On estime qu'elle touche chaque année 150 à 200 garçons
nouveau-nés en France (1 sur 3 500 naissances mâles). Il y aurait, dans la
population générale, environ 3 personnes atteintes de dystrophie musculaire
de Duchenne sur 100 000 personnes, soit environ 2 500 personnes atteintes de
dystrophie musculaire de Duchenne en France

La dystrophie musculaire de Duchenne se manifeste rarement avant l'âge de 3

ans. Les manifestations des symptômes qui apparaissent dans cette maladie
sont liées aux conséquences de la diminution de force musculaire. Il existe
parfois un peu de retard dans l'acquisition de la marche. Le malade tombe
souvent et a de plus en plus de difficultés à se relever. Au fil des années,
apparaît une faiblesse musculaire progressive des membres et du tronc. La
marche deviennent difficiles puis impossibles. Le développement d'une scoliose
apparaît souvent après la perte de la marche. L'atteinte des muscles
respiratoires rend l'enfant sensible aux infections broncho-pulmonaires et au
risque de décompensation ventilatoire. Un retard intellectuel peut apparaître
ainsi que des troubles alimentaires. Le manque de force musculaire rend les
mouvements moins amples et moins nombreux. Des muscles s'affaiblissent
plus, ou plus vite, que d'autres, entraînant un déséquilibre de force. L'utilisation
d'autres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires
modifie la gestuelle. En l'absence de prise en charge, le manque de
mouvements, les postures de compensation et/ou le déséquilibre de force entre
différents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles et de
leurs tendons (rétractions musculo-tendineuses) ainsi que l'enraidissement
progressif de certaines articulations et de leurs ligaments.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se manifeste comme toutes les
myopathies par des difficultés motrices : les muscles sont moins forts. Au
début, cette perte de force touche les muscles des membres inférieurs, en
particulier ceux du bassin et du haut de la cuisse. Avec le temps, la perte de
force va toucher les muscles du dos et ceux des membres supérieurs. Elle
touche les 2 côtés de la même façon et s'étend progressivement. Les muscles
respiratoires et cardiaque peuvent aussi être atteint.
La myopathie de Duchenne est une maladie génétique qui se transmet sur le
mode récessif lié au chromosome X. En théorie, seuls les garçons sont atteints
de la maladie. Quelques cas exceptionnels concernent néanmoins des jeunes
filles.

Une femme qui a une anomalie génétique dans un des deux

exemplaires du gène DMD a un risque sur deux que sa
descendance reçoive à son tour l'exemplaire anormal (l'allèle
muté) : pour chaque grossesse de fœtus masculin, le risque de donner
naissance à un garçon atteint de myopathie de Duchenne est de 1 sur 2 (50%)
Un diagnostic prénatal permet de déterminer, au début d'une grossesse, si
l'enfant à naître est porteur ou non d'une anomalie génétique en cause dans
une maladie génétique et dont un parent ou les deux est(sont) porteur(s).
Pendant la grossesse, des cellules de l'enfant à naître passent dans le sang
maternel à travers le placenta. Dans une
démarche de diagnostic prénatal de
dystrophie musculaire de Duchenne, cela
permet, à partir d’un prélèvement
 sanguin chez la mère, de déterminer le sexe du fœtus en gestation. En cas de
fœtus féminin, la procédure médicale s’arrête là. En cas de fœtus masculin, en
revanche, un diagnostic prénatal est proposé. Ce diagnostic, basé sur des
analyses génétiques, détermine si l'enfant à naître a reçu ou non l'anomalie
génétique en cause dans la dystrophie musculaire de Duchenne et dont un des
chromosomes X de la mère est porteur. Le diagnostic préimplantatoire permet,
dans le cadre d'une fécondation in vitro, d'établir le diagnostic sur l'embryon
avant son implantation dans l'utérus.
L’une des techniques les plus connus pour soigner la maladie est le « saut
d’exon », elle a pour le moment était testé seulement sur les souris et les
chiens , des essaies cliniques ont était réalisé chez l’homme et des résultats
doivent être donné en 2019.
L ’ADN contient l’information nécessaire à la synthèse d’une protéine, sur une
séquence précise qu’on appelle le gène. Sur ce gène, certaines parties ne sont
pas utiles à l’expression de la protéine : ce sont les introns. Pendant l’épissage,
ces introns sont naturellement éliminés de l’ARN. Il
ne reste alors que les
portions codantes : les
exons. Ce sont eux qui
portent les mutations
capables d’altérer la
production d’une
Dystrophine visible par immunofluorescence sur des coupes
protéine. L’idée du « saut d’exon » est de
transversales profiter
de muscles de chiens
de l’épissage pour« sauter » les exons mutés.
Pour y arriver, on introduit dans la cellule, grâce à
Niveau d’expression de la un vecteur AAV (virus non actif), une molécule
dystrophine chez une souris.
appropriée pour que l’épissage ignore l’exon défectueux (chez les souris il
s‘agit de l’exon 23 et chez l’homme du 51).La molécule utilisée est un petit
ARN (Acide RiboNucléique) du noyaux cellulaire U7, pouvant être modifié pour
intervenir au moment de l’épissage. L’exon est alors masqué par l’U7. Comme
il n’est pas reconnu pendant l’épissage, il subit le même sort que les introns et
disparaît de la séquence ARN. La protéine peut
ainsi être à nouveau produite.