Neoplasia significa literalmente o processo de "novo crescimento", e um novo crescimento é

chamado de uma neoplasia. O termo tumor foi originalmente aplicado ao inchaço causado
pela inflamação. As neoplasias também podem induzir inchaços, mas esse fenómeno está
habitualmente associado a processos arrastados.
A Oncologia1 é o estudo dos tumores ou neoplasias. Cancro é o termo comum para todos os
tumores malignos. Embora as antigas origens deste termo sejam um pouco incertas,
provavelmente deriva do latim para o caranguejo, o cancro, presumivelmente porque um
cancro "adere a qualquer parte que se aproveita sob uma forma obstinada como o
caranguejo."
O oncologista britânico Willis definiu neoplasia da seguinte forma: "Uma neoplasia é uma
massa anormal de tecido, o crescimento do que excede e é descoordenada com a dos
tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva após a cessação do estímulo que
evocou a mudança. "
Sabemos que a persistência de tumores, mesmo após a retirada do estímulo desencadeante,
resulta de alterações genéticas hereditárias que são passadas para a descendência das
células tumorais. Estas alterações genéticas permitem a proliferação excessiva e não
regulamentada, que se torna autónoma, embora geralmente os tumores continuem a
depender do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. Como vamos discutir
mais tarde, toda a população de células dentro de um tumor se origina a partir de uma única
célula que tenha sofrido uma alteração genética e, portanto, os tumores são constituídos por
células clonais.
Nomenclatura
Todos os tumores, benignos e malignos, tem dois componentes básicos:
- Proliferam as células neoplásicas, que constituem o seu parênquima;
- Proliferação do estroma de suporte constituído por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos.
Embora as células parenquimatosas representem a proliferação de vanguarda, ou seja, da
neoplasia propriamente dita, indo por isso determinar o seu comportamento e
consequências patológicas, o crescimento e evolução das neoplasias encontra-se
dependente do seu estroma. A proliferação do estroma e consequente suprimento
sanguíneo adequado é necessário, bem como o tecido conjuntivo fornece a estrutura para a
proliferação do parênquima. Além disso, existe toda uma comunicação entre as células
tumorais e do estroma que parece influenciar directamente o crescimento de tumores. Em
alguns tumores, o estromade suporte é escasso e, portanto, a neoplasia apresenta uma
superfície lisa e de consistência normal. Por vezes, as células parenquimatosas estimulam a
formação de uma abundante matriz de colagénio, referido como desmoplasia. Alguns
tumores, por exemplo, alguns cancros da mama são de consistência pétrea e contornos
irregulares. A nomenclatura dos tumores é feita com base no seu componente
parenquimatoso.
Tumores Benignos
Em geral, tumores benignos são designados pelo sufixo -oma anexando-o ao nome da célula
de origem. Tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo,
um tumor benigno decorrente de células fibroblásticas é denominado fibroma, um tumor
cartilagínio é um condroma, e um diagnóstico de tumor de osteoblastos é um osteoma.
Em contrapartida, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa, sendo
as classificações diversas, algumas com base nas células de origem, outras na arquitectura
microscópica, e outros ainda nos seus padrões macroscópicos.
Adenoma é o termo aplicado a uma neoplasia epitelial benigna que apresenta padrões
glandulares, bem como para tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente
reproduzindo um padrão glandular.
Neoplasias epiteliais benignas que originem projecções da superfície epitelial, quer sejam
visíveis macroscópicamente, quer microscópicamente, são referidos como papilomas.

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Aqueles que fazem grandes massas quísticas, como no ovário, são referidos como
cistadenomas.
Alguns tumores produzem padrões papilares que surgem em espaços quísticos e são
designados de cistadenomas papilíferos.
Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz macroscopicamente uma projeção
acima da superfície mucosa, por exemplo, para o lúmen gástrico ou cólico, é denominado um
pólipo. O termo pólipo preferencialmente é restrito a tumores benignos.
Tumores Malignos
A nomenclatura dos tumores malignos basicamente segue o mesmo esquema utilizado para
neoplasias benignas, com algumas adições. Tumores malignos que surgem no tecido
mesenquimatoso são normalmente denominados sarcomas, porque apresentam pouco
estroma de tecido conjuntivo e por isso são carnosos.
Neoplasias malignas com origem nas células epiteliais, provenientes de qualquer uma das
três camadas germinativas, são designados carcinomas.
Os carcinomas podem ser ainda mais qualificado:
- crescimento com padrão glandular é designado um adenocarcinoma;
- produtor de células com aparência escamosa, em qualquer epitélio do corpo é denominado
carcinoma pavimento-celular.
É prática comum especificar, quando possível, o órgão de origem. Não raro, porém, um
cancro composto por células indiferenciadas do tecido de origem desconhecida, deve ser
designado simplesmente como um tumor maligno pouco diferenciados ou indiferenciados.
Frequentemente, a diferenciação divergente de uma única linhagem celular parenquimatosas
num tecido origina os chamados tumores mistos. O melhor exemplo disto é o tumor misto de
origem na glândula salivar. Estes tumores epiteliais contêm componentes dispersos num
estroma mixóide que, às vezes, contém ilhas de cartilagem ou mesmo osso. Todos estes
elementos, acredita-se, surgem a partir de células epiteliais e mioepiteliais com origem na
glândula salivar, assim, a designação destas neoplasias é mais frequentemente adenoma
pleomórfico.
Teratomas, em contrapartida, são compostos de uma variedade de tipos de células
parenquimatosas representativas de mais do que uma camada germinativa, normalmente
todas as três. Estes tumores surgem a partir de células totipotentes e, portanto,
sãoencontradas principalmente nas gónadas; podem ainda surgir, apesar de raramente, em
células primitivas sequestradas noutros locais. Estas células totipotentes diferenciam-se ao
longo de diversas linhas germinais, produzindo tecidos que podem ser identificados, por
exemplo, como pele, músculo, gordura, epitélio intestinal, e mesmo estruturas dentárias. Um
padrão é particularmente comum visto no Teratoma Quístico do Ovário, que se diferencia
principalmente de modo a originar um tumor quístico revestido por pele repleta de cabelo,
glândulas sebáceas e estruturas dentárias.
Durante gerações, carcinomas de melanócitos foram chamados melanomas, embora a
designação correcta seja melanocarcinomas; do mesmo modo, carcinomas de origem
testicular são teimosamente designados seminomas, e hepatocarcinomas são
frequentemente denominados de hepatomas.
A nomenclatura dos tumores é importante porque denominações específicas têm
implicações clínicas específicas, mesmo entre os tumores resultantes do mesmo tecido.
Biologia do Crescimento Tumoral
A história natural da maioria dos tumores malignos podem ser divididos em quatro fases:
- Alteração maligna na célula alvo, referida como transformação;
- Crescimento das células transformadas;
- Invasão local;
- Metástases distantes.
Na grande maioria dos casos, um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor maligno
com grande confiança em função da morfologia, por vezes, no entanto, uma neoplasia

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desafia a categorização. Algumas características anatómicas podem sugerir inocência,
enquanto outros apontam em direcção potencial cancerígeno. Em última análise, o
diagnóstico morfológico não pode predizer o comportamento biológico ou curso clínico de
uma neoplasia com certeza absoluta. No entanto, não é a regra, em geral, existem critérios
morfológicos pelos quais os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados, bem
como o comportamento dos tumores pode ser previsto.
Diferenciação e Anaplasia
Diferenciação refere-se às células neoplásicas que se assemelham a células normais, tanto
morfologicamente, como funcionalmente; a ausência de diferenciação é denominada
anaplasia.
Tumores bem diferenciados são compostos por células semelhantes a células normais
maduras do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco diferenciados têm células
primitivas de aspecto indiferenciadas, constituindo células não diferenciadas. Na maior parte
dos casos os tumores benignos são bem diferenciados; num tumor benigno do músculo liso
– leiomioma - tão estreitamente semelhante à célula normal que pode ser impossível
reconhecê-lo como um tumor por exame microscópico das células individuais. Só a massa
dessas células num nódulo divulga a natureza da lesão neoplásica.
As neoplasias malignas, em contraste, vão desde padrões bem diferenciados para
indiferenciados. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada um marco de
transformação maligna. Anaplasia implica uma reversão de um elevado nível de
diferenciaçãopara um nível inferior. Na realidade, as neoplasias não sofrem este processo de
regressão, surgem geralmente a partir de células estaminais que estão presentes nos tecidos
especializados.
A falta de diferenciação, ou anaplasia, é marcado por uma série de alterações morfológicas:
- Pleomorfismo, tanto as células como os núcleos caracteristicamente exibem variação no
tamanho e forma;
- Morfologia Nuclear Anormal, caracteristicamente os núcleos contêm uma abundância de
DNA e são extremamente corados de forma escura - hipercromáticos. Os núcleos são
desproporcionalmente grande para a célula, e a relação núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1
em vez do normal 1:4 ou 1:6. A forma nuclear é muito variável, apresentando-se a cromatina
muitas vezes agregada e distribuída ao longo da membrana nuclear. Grandes nucléolos estão
geralmente presentes nesses núcleos;
- Mitoses, em comparação com tumores benignos e algumas neoplasias malignas bem
diferenciadas, os tumores indiferenciados geralmente possuem um grande número de
mitoses, reflectindo a maior actividade proliferativa das células parenquimatosas. A presença
de mitoses, no entanto, não indica necessariamente que um tumor é maligno ou de que o
tecido seja neoplásico. Uma característica morfológica das mitoses na neoplasia maligna é o
carácter atípico, bizarro, originam uma célula tripolar, quadripolar, ou multipolar;
- Perda da Polaridade, para além das anormalidades citológicas, a orientação das células
anaplásicas encontra-se nitidamente pertuRbada;
- Outras mudanças, outra característica é a formação de de células gigantes, algumas
possuem apenas um único núcleo polimórfico enorme e outras com dois ou mais núcleos.
Estas células gigantes não devem ser confundidas com as células inflamatórias de langhans
ou células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e contêm muitos
núcleos pequenos de aparência normal. No cancro de células gigantes, os núcleos são
hipercromáticos e grandes em relação à célula. O crescente número de células tumorais
exige um suprimento sanguíneo, muitas vezes o estroma vascular é escasso e, em muitos
tumores anaplásicos, grandes áreas centrais sofrem necrose isquémica.
A displasia é encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por um conjunto de
mudanças que incluem uma perda de uniformidade das células individuais, bem como uma
perda na sua arquitectura espacial. As células displásicas também apresentam um

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considerável pleomorfismo e muitas vezes contêm núcleos hipercromáticos que são
anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante
do que o habitual, embora quase sempre obedeçam a padrões normais. A arquitectura do
tecido pode ser desordenado, no entanto estas alterações estão confinadas a uma camada
no interior do epitélio. Quando as mudanças displásicas se tornam mais evidentes e
envolvem toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinado ao tecido normal,
é considerado um estádio pré-cancerigeno e é referido como carcinoma in situ. Uma vez que
a células tumorais avancem além dos limites normais, o tumor é dito como invasivo. Estas
alterações são frequentes em fumadores de longa data e no Esófago de Barrett,
caracterizando-se por uma displasia epitelial, acompanhada de metaplasia, que antecede
frequentemente o aparecimento de cancro. No entanto, a displasia não tem de
obrigatoriamente progredir para cancro. Alterações ligeiras a moderadas que não impliquem
mudanças de toda a espessura do epitélio podem ser reversíveis, e com a remoção do
estímulo desencadeador, o epitélio pode voltar ao normal.
Nos casos em que os tumores se encontram bem diferenciados geralmente originam os
productos normais das células que lhes deram origem; como exemplo temos um tumor nas
células de um glândula endócrina, indo originar um aumento dos níveis da hormona,
podendodesta forma ser monitorizado o desenvolver do tumor. Em alguns casos, novas
funções podem emergir. Alguns tumores podem produzir proteínas fetais, que não
normalmente produzidas por células do adulto. Existem ainda casos em que tumores de
origem não endócrina produzem hormonas, sendo que esta produção tomada a designação
de ectópica.
Taxas de Crescimento
Uma questão fundamental em biologia tumoral é a compreensão dos factores que
influenciam as taxas de crescimento de tumores e o papel destes factores nos resultados
clínicos e respostas terapêuticas
Quanto tempo leva para produzir uma massa tumoral que origine manifestações clínicas?
Este cálculo é simples sendo que a célula original tem aproximadamente 10 μm de diâmetro,
a população deve ser duplicada pelo menos 30 vezes para produzir cerca 10 9 células
(pesando aproximadamente 1 g), que é a menor massa clinicamente detectável. Em
contraste, ao fim de 10 ciclos estas células originam um tumor contendo 10 12 células
(pesando aproximadamente 1 kg), que é normalmente o máximo de tamanho compatível
com a vida. Estas estimativas são mínimas, com base no pressuposto de que todos os
descendentes da célula transformada manter a capacidade de se dividir e que não há perda
de células durante este processo.
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três factores principais:
- o tempo de duplicação das células tumorais;
- a fracção de células tumorais que estão no pool replicativa;
- a taxa na qual as células são perdidas e aprisionadas no processo de crescimento.
Porque o controlo do ciclo celular se encontra ausente nestas células, as células tumorais
podem entrar mais facilmente no ciclo e sem as habituais restrições. A divisão nas células
tumorais não implica que o ciclo celular seja completado mais rapidamente, ou seja o ciclo
celular não ocorre mais rapidamente do que as células normais. Na realidade, o tempo do
total do ciclo celular é para muitos tumores igual ou maior do que a de células normais
correspondentes.
A proporção de células do tumor no seio da população que estão na pool proliferativa é
referida como a fracção de crescimento. Estudos clínicos e experimentais sugerem que,
durante o início a grande maioria das células se transformaram na pool proliferativa. Com o
avançar do crescimento tumoral, as células deixam a pool proliferativa em números cada vez
maiores devido à ausência de adesão, à falta de nutrientes, ou apoptose, através da
diferenciação e pela reversão para G0. A maioria das células no centro do cancro permanece

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nas fases G0 ou G1. Assim, até ao momento um tumor é clinicamente detectável, a maioria
das células não estão na pool replicativa. Mesmo em alguns tumores de rápido crescimento,
a fracção de crescimento é de apenas cerca de 20% ou menos.
Vários ensinamentos conceptuais e práticos importantes podem ser retirados a partir de
estudos da cinética das células tumorais:
- Tumores de crescimento rápido podem ter uma alta rotatividade de células, o que implica
que ambas as taxas de proliferação e apoptose são elevadas. Obviamente, para que o tumor
cresça, a taxa de proliferação deverá ultrapassar a da apoptose;
- A fracção de crescimento das células tumorais tem um profundo efeito sobre a sua
susceptibilidade à quimioterapia. Porque a maioria dos agentes anticancerígenos agem em
células que estão no ciclo, não é difícil imaginar que um tumor que contém 5% de todas
ascélulas na pool replicativa terá um crescimento lento, mas será relativamente refractário
ao tratamento com drogas que actuam durante a divisão celular. Uma estratégia utilizada no
tratamento de tumores com uma baixa fracção de crescimento consiste em alterar os estado
G0 das células; o que pode ser conseguido por destruição do tumor com cirurgia ou
radioterapia. As células sobreviventes tendem a entrar no ciclo celular e, portanto, tornam-
se sensíveis à quimioterapia.
Em geral, a taxa de crescimento de tumores correlaciona-se com seu nível de diferenciação
e, portanto, os tumores mais malignos crescem mais rapidamente do que as lesões benignas.
Existem, no entanto, muitas excepções há esta banalização. A taxa de crescimento das lesões
benigna, bem como dos tumores malignos pode não ser constante ao longo do tempo.
Factores como a estimulação hormonal, a adequação do suprimento sanguíneo, e influências
desconhecidas podem afectar seu crescimento. Por exemplo, o crescimento de miomas
uterinos pode mudar ao longo do tempo devido a variações hormonais. Durante a gravidez,
leiomiomas frequentemente entram em crescimento. Essas mudanças reflectem a resposta
das células tumorais para níveis circulantes de hormonas esteróides, especialmente os
estrogénios.
Células Estaminais e Linhagens Celulares Cancerígenas
Um tumor clinicamente detectável contém uma população heterogénea de células, que teve
origem no crescimento clonal da descendência de uma única célula. No entanto, tem sido
difícil identificar as células estaminais cancerígenas, isto é, as células dentro de um tumor
que tem a capacidade de iniciar e sustentar o tumor. Estas conclusões têm implicações
importantes para o tratamento do cancro que visem a eliminação da proliferação de células.
Aparentemente, as células estaminais do cancro, similares aos seus homólogos normais, têm
uma baixa taxa de replicação. Se este for o caso, as terapias para o cancro que podem
eficientemente matar as células com elevadas taxas de divisão, vão permitir que as células
estaminais permaneçam, deixando no local células capazes de gerar o tumor. Nestas
circunstâncias, certos tumores podem facilmente re-surgir após tratamento.
Invasão Local
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas que permanecem
localizadas no seu local de origem e não têm a capacidade de infiltração, invasão, ou
metastatizam para locais distantes. Porque ao crescerem e expandirem-se lentamente, levam
a que se desenvolvam uma faixa de tecido compacto, às vezes denominado de cápsula
fibrosa, que os separa do tecido hospedeiro. Esta cápsula é derivada em grande parte do
estroma do tecido nativo, como resultado da atrofia das células parenquimatosas sob a
pressão de expansão do tumor. Esse encapsulamento não impede o crescimento tumoral,
mas mantém o tumor benigno como uma discreta, facilmente palpável, e facilmente
deslocável massa que pode ser cirurgicamente removido. Embora um plano bem definido de
clivagem exista mais em torno de tumores benignos, em alguns, é inexistente. Assim, os
hemangiomas são muitas vezes não encapsulados e pode parecer que penetram os tecidos
adjacentes ao seu local de origem.

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O crescimento dos cancros é acompanhado pela progressiva infiltração, invasão e destruição
do tecido circundante. Em geral, os tumores malignos são mal delimitados, e um plano de
clivagem bem definido está ausente.
A maioria dos tumores malignos é invasivo e pode, obviamente, penetrar através da parede
do cólon ou de útero, por exemplo. Este tumores não reconhecem as fronteirasanatómica
normal. Esta capacidade invasiva torna a sua ressecção cirúrgica difícil, e mesmo se o tumor
aparenta estar bem circunscrito, é necessário eliminar uma considerável margem de tecido
aparentemente normal adjacente ao tumor infiltrativo. Próximo ao desenvolvimento de
metástases, a invasividade é o mais fiável característica que diferencia as lesões malignas de
benignas. Temos observado anteriormente que alguns cancros parecem evoluir a partir de
uma pré-fase referida como carcinoma in situ. Isto frequentemente ocorre em tumores de
pele, mama, e alguns outros sitios, sendo melhor ilustrado pelo carcinoma do colo uterino.
Os tumores epiteliais in situ exibem as características citológicas de malignidade, sem
invasão da membrana basal. Estas lesões podem ser consideradas um passo inicial de um
tumor invasivo, que com o tempo, vai penetrar além da membrana basal e invadir o estroma
subepitelial.
Metástases
Metástases são implantes tumorais descontínuos com o tumor primário. As metástases
marcam inequivocamente as neoplasias como malignas, porque as neoplasias benignas não
metastizam. A capacidade de invasão dos tumores permite que estes penetrem nos vasos
sanguíneos e linfáticos e se disseminem por todo o organismo. Com poucas excepções, todos
os cancros podem metastizam. As principais excepções são a maioria das neoplasias
malignas de células gliais no sistema nervoso central – gliomas-, e carcinomas basocelulares
da pele. Ambos são formas de neoplasia localmente invasiva, mas raramente metastizam à
distância. É então evidente que as propriedades de invasão e metástase são independentes,
no entanto ao nível molecular, invasão e metástases representam um continuo de alterações.
Em geral, os tumores mais agressivos e mais rápido crescimento, têm uma maior
probabilidade de virem a metastizar ou de já possuírem metástases.
Aproximadamente 30% dos pacientes recém-diagnosticados com tumores sólidos (excluindo
cancros da pele que não sejam melanomas) apresentam-se já com metástases. A propagação
metastática reduz fortemente a possibilidade de cura, portanto, nenhuma conquista
consegue conferir maior benefício aos pacientes do que métodos para bloquear a
propagação às distância.
Vias de Disseminação
A disseminação dos tumores pode ocorrer através de uma das três vias:
- Invasão directa de cavidades ou superfícies corporais;
- Disseminação linfática;
- Disseminação hematogénica.
Embora o transplante directo de células tumorais, como, por exemplo, em instrumentos
cirúrgicos, possa teoricamente ocorrer, é raro e não vamos por isso discutir este processo
artificial.
Invasão Directa de Cavidades ou Superfícies Corporais
Na maioria das vezes está em causa a cavidade peritoneal, mas é possível em qualquer outra
cavidade - pleural, pericárdica, subaracnóidea, etc. Esta característica é particularmente
comum nos carcinomas originados nos ovários, originando uma superfície peritoneal
revestida com uma espessa camada de tecido tumoral. Surpreendentemente, as células
tumorais podem permanecer confinadas à superfície do revestimento das vísceras
abdominais sem penetrar na nos órgãos em questão. Disseminação Linfática
Esta é a via mais comum para a disseminação inicial de carcinomas, mas os sarcomas
também podem utilizar esta via. Os tumores não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos
linfáticos localizados nas margens do tumor são, aparentemente, suficientes para que a

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disseminação linfática se dê. A ênfase dada à disseminação linfática para carcinomas e
disseminação hematogénica de sarcomas é enganosa, porque, em última instância, existem
numerosas interligações entre os sistemas vasculares e linfático. O padrão de envolvimento
ganglionar segue as linhas naturais de drenagem linfática.
É devido a este facto que carcinomas da mama normalmente surgem na parte superior dos
quadrantes exteriores, sendo geralmente os gânglios axilares os primeiros a serem afectados.
Tumores do quadrante interno disseminam através de gânglios linfáticos para o interior do
peito, ao longo da cadeia da artéria mamária interna. Posteriormente, os gânglios
infraclavicular e supraclavicular podem estar envolvidos. No entanto, o cancro da mama é
hoje considerado uma doença sistémica, mesmo no momento da detecção, sendo
tratamento dirigido a ambos os locais de possível disseminação o e à erradicação das
micrometástases sistémicas ocultas.
Os carcinomas de pulmão decorrentes das vias respiratórias principais metastizam primeiro
para os gânglios traqueo-brônquicos, peri-hilares e mediastínicos.
No cancro da mama, a determinação do envolvimento dos gânglios linfáticos axilares é muito
importante para avaliar a futura evolução da doença e para a selecção das estratégias
terapêuticas adequadas. Normalmente, a disseminação linfática dos tumores da mama é
avaliada pela realização de uma linfadenectomia axilar; uma vez que este procedimento está
associado a grande morbilidade cirúrgica, a técnica de biópsia do gânglio sentinela é
frequentemente utilizada. O gânglio sentinela é definido como o primeiro gânglio de um
conjunto de gânglios que drena aquela região que recebe o fluxo do tumor primário. Este
procedimento pode ser feito pela injecção de corantes ou rádio-marcadores, mas a
combinação dessas técnicas proporciona a melhores resultados. Esta técnica também tem
sido utilizada para detectar a propagação de melanomas, tumores do cólon e outros
tumores.
Em muitos casos, os gânglios regionais servem como obstáculos a uma maior disseminação
eficaz do tumor, pelo menos por um tempo. As células podem ser retidas dentro do gânglio,
podem vir a ser destruídas por uma resposta imunitário específica originando alterações na
morfologia do gânglio. Assim, o aumento dos gânglios pode ser causado quer pela difusão e
crescimento das células cancerosas ou pela reacção hiperplásica. Portanto, o aumento
ganglionar na proximidade de um tumor não significa necessariamente disseminação da
lesão primária.
Disseminação Hematogénica
Disseminação hematogénica é típica de sarcomas, mas também é vista em carcinomas. As
artérias, com as suas paredes mais espessas, são mais dificilmente penetradas do que as
veias. A disseminação arterial pode ocorrer, no entanto, é mais comum as células
tumoraispassarem pelos capilares pulmonares, ou através shunts arteriovenosos
pulmonares, ou no caso de metástases pulmonares que podem dar origem a êmbolos
tumorais.
Compreensivelmente, o fígado e os pulmões são os orgãos mais frequentemente envolvidos
secundariamente na disseminação hematogénica. Toda a drenagem da área portal flui para o
fígado, e todas as áreas drenadas pelas veias cava fluem para os pulmões. Tumores na
proximidade da coluna vertebral, muitas vezes embolizam através do plexo paravertebral,
sendo por isso frequentes as metástases vertebrais de carcinomas da tiróide e da próstata.
Determinados tumores têm uma propensão para a invasão das veias, nomeadamente os
carcinoma de células renais que frequentemente invadem os ramos da veia renal e, em
seguida, progridem até à veia cava inferior, atingindo por vezes o lado direito do coração.
Epidemiologia
Porque o cancro é uma alteração do crescimento celular e do seu comportamento, a sua
causa final tem de ser definida no nível celular e subcelular. Estudo dos padrões de cancro
em populações podem contribuir substancialmente para o conhecimento sobre as origens

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do cancro. Por exemplo, o conceito de que produtos químicos podem causar cancro surgiu
da das observações de Sir Percival Pott, que relacionou o aumento da incidência de cancro
escrotal nos limpa chaminés com a exposição crónica à fuligem. Assim, os principais insights
sobre a causa do câncer podem ser obtidos por estudos epidemiológicos que relacionam
nomeadamente influências ambientais, hereditárias, e culturais com a ocorrência de
neoplasias malignas. Além disso, certas doenças associadas com um risco aumentado de
desenvolver cancro podem fornecer informações sobre a patogénese da doença maligna.
Incidência do Cancro
Os tumores mais comuns nos homens são próstata, pulmão e cancro colorretal. Nas
mulheres, os cancros da mama, pulmão e cólon e recto são os mais frequentes.
Os cancros do pulmão, mama feminina, próstata e cólon/recto constituem mais de 50% dos
cancros diagnosticados e mortes por cancro nos E.U.A.
Ao longo dos últimos 50 a nos, a taxa global de idade-ajustada de mortes por cancro em
homens aumentou significativamente, enquanto que diminuiu ligeiramente em mulheres. O
aumento nos homens pode ser largamente atribuído ao cancro do pulmão. A melhoria nas
mulheres é principalmente imputável a uma diminuição significativa na mortalidade por
cancro do útero, estômago, fígado, e muito em especial, ao carcinoma do colo do útero, uma
das formas mais comuns de neoplasia maligna em mulheres. Preocupante é o aumento
alarmante de mortes de carcinoma do pulmão, em ambos os sexos. Nas mulheres,
oscarcinomas da mama ocorrem cerca de 2,5 vezes mais frequentemente do que os do
pulmão. Devido à grande diferença nas taxas de cura destes dois cancros, o de pulmão
tornou-se a principal causa de morte por cancro em mulheres. O declínio no número de
mortes causadas por cancro uterino, incluindo o cervical, está provavelmente relacionado
com diagnóstico precoce e maior cura possível graças ao Esfregaço Papanicolaou.
Factores Ambientais e Geográficos
Notáveis diferenças podem ser encontradas na incidência e mortalidade de formas
específicas de cancro ao redor do mundo. Por exemplo, a taxa de mortalidade por carcinoma
gástrico tanto nos homens como nas mulheres é de sete a oito vezes mais elevada no Japão
do que nos Estados Unidos. Em contraste, a taxa de mortalidade de carcinoma do pulmão é
um pouco mais de duas vezes maior nos Estados Unidos do que no Japão, e é ainda mais
elevada na Bélgica do que nos Estados Unidos. Mortes por cancro da pele, principalmente
causadas por melanomas, são seis vezes mais frequentes na Nova Zelândia do que na
Islândia, o que se deve provavelmente a diferenças na exposição solar.
Estima-se que o sobrepeso e a obesidade possam representar aproximadamente 14% das
mortes por cancro em homens e 20% em mulheres.
O abuso de álcool isoladamente aumenta o risco de carcinomas da orofaringe (excluindo os
lábios), laringe e esófago, e, através da cirrose alcoólica, o carcinoma do fígado.
Fumar, sobretudo cigarros, tem sido implicado no cancro da boca, faringe, laringe, esófago,
pâncreas e bexiga, mas mais importante ainda, é responsável por cerca de 90% das mortes
por cancro do pulmão. O tabagismo tem sido designado como o mais importante factor
ambiental que contribui para a morte prematura nos Estados Unidos.
O risco de cancro do colo do útero está associado à idade da primeira relação sexual e do
número de parceiros sexuais. Estas associações apontam para um possível papel causal para
transmissão de infecções virais ao nível cervical.
Idade
A idade tem uma influência importante sobre a probabilidade de se ter cancro. A maioria dos
carcinomas ocorrem nos últimos anos de vida (≥ 55 anos). O cancro é a principal causa de
morte entre mulheres com idade entre 40 a 79 e entre os homens com idade entre 60 e 79.
Cada faixa etária tem sua própria predilecção para certas formas de cancro.
Aqui, o notável aumento da mortalidade por cancro no grupo etário de 60 a 79 anos devem
ser anotadas. O declínio das mortes no grupo etário > 80 reflecte o menor número de

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indivíduos que atingem essa idade. Esta tendência é esperada mudar na próxima década,
com o número de indivíduos com essa idade na população a aumentar. Também a se notar é
que as crianças com menos de 15 anos não são poupados. O cancro representa pouco mais
de 10% das mortes neste grupo nos Estados Unidos, sendo que a leucemia aguda e as
neoplasias do sistema nervoso central, são responsáveis por cerca de 60% dessas mortes. As
neoplasias mais comuns na infância incluem neuroblastoma, Tumor Wilms, retinoblastoma,
leucemia aguda, e rabdomiosarcomas.
Predisposição Genética
Evidências actuais indicam que, para um grande número de tipos de cancro, incluindo as
formas mais comuns, existem não só influências ambientais, mas também predisposições
hereditárias. Por exemplo, o cancro do pulmão é, na maioria dos casos claramente
relacionado com tabagismo, mas a mortalidade por cancro do pulmão tem mostrado ser
quatro vezesmaior entre os familiares não-fumadores de pacientes com cancro de pulmão
do que entre os pacientes não-fumadores parentes de individuo sem cancro.
Apesar da baixa frequência, o reconhecimento de predisposição hereditária para o cancro
teve um grande impacto na compreensão da patogénese do mesmo. Além disso, os genes
que são associados causalmente com cancros que têm uma forte componente hereditária
geralmente são também envolvidos nas formas mais comuns, mas esporádicas, do mesmo
tumor.
Síndromes Hereditárias Autossómicas Dominantes de Cancro
A mutação é herdada geralmente ocorrendo uma mutação pontual num único alelo de um
gene supressor tumoral. O defeito no segundo alelo ocorre em células somáticas, geralmente
como uma consequência da supressão ou recombinação num cromossoma.
Na infância o retinoblastoma é o exemplo mais marcante nesta categoria, aproximadamente
40% dos retinoblastomas são herdados. Os portadores de uma mutação do gene supressor
tumoral Rb têm um risco aumentado em 10000 vezes de desenvolver retinoblastoma,
geralmente bilateral. Existe ainda um forte aumento do risco de desenvolvimento de um
segundo cancro, especialmente o sarcoma osteogénico.
A polipose adenomatosa familiar é outro distúrbio hereditário extraordinariamente
marcado por um elevado risco de cancro. Os indivíduos que herdam a mutação autossómica
dominante da polipose adenomatosa coli (APC) no gene supressor tumoral têm ao
nascimento ou pouco depois inúmeros adenomas polipóides no cólon e, em praticamente
100% dos casos estão destinados a desenvolver um carcinoma do cólon por volta dos 50
anos de idade.
Outros cancros autossómicos dominantes incluem o Síndrome Li-Fraumeni, resultante de
mutações na linha germinal do gene p53, a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1 e 2 (MEN-1
e MEN-2), e Cancro Hereditário Não-poliposo (HNPCC), uma condição causada pela
inactivação de um gene reparador (MSH2 e MLH1).
Como em outras condições autossómica dominante, tanto a penetrância incompleta como a
expressividade variável podem ocorrer.
Síndromes de Defeitos na Reparação do DNA
Existe um grupo de condições predisponentes ao cancro que é colectivamente caracterizada
por defeitos na reparação do DNA e consequente instabilidade do mesmo. Estas condições
geralmente têm um padrão autossómico recessivo.
Incluídos neste grupo estão o Xeroderma Pigmentoso, Telangectasia-Atáxica e o Síndrome
de Bloom, todos eles condições raras e caracterizados por instabilidade genética resultante
de defeitos nos genes de reparação do DNA. Neste grupo podemos incluir a HNPCC, no
entanto este é autossómico dominante, sendo o cancro mais comum nestas síndromes,
aumentando a susceptibilidade para o cancro no cólon e também em alguns outros órgãos
tais como o intestino delgado, endométrio e ovário.
Cancros Familiares

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Além da susceptibilidade nos síndromes hereditários de cancro, o cancro pode ocorrer com
maior frequência em certas famílias sem um padrão bem definido de transmissão.
Praticamente todos os tipos comuns de cancro que ocorrem esporadicamente também
foram relatados em formas familiares. As que caracterizam estas formas de cancro incluem a
idade de início precoce, tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos do caso
índice e, por vezes, tumores múltiplos ou bilaterais.
O padrão de transmissão familiar do cancro não é claro. Em geral, os irmãos têm um risco
relativo entre dois e três (duas a três vezes maior do que indivíduos independentes). É
provável que a susceptibilidade ao cancro familiar possa depender de vários alelos de baixa
penetrância, cada um contribuindo com apenas um pequeno aumento no risco de
desenvolvimento tumoral. Foi estimado que 10% a 20% dos pacientes com cancro da mama
ou do ovário tem um parente de primeiro ou segundo grau com um desses tumores.
Embora dois genes de susceptibilidade ao cancro da mama, denominados BRCA1 e BRCA2,
tenham sido identificados, as mutações nestes genes ocorre em não mais de 3% dos cancros
da mama. Assim, mutações no gene BRCA1 e BRCA2 podem não contribuir para a grande
proporção de cancros da mama familiares. Alterações em outros genes, provavelmente de
baixa penetrância, parece ser necessária para o desenvolvimento desses tumores.
Condições de Predisposição Não-Hereditária
Há uma associação bem definida entre certas formas de hiperplasia endometrial e carcinoma
endometrial e entre displasia cervical e carcinoma cervical. A mucosa brônquica metaplásia e
displásica dos fumadores habituais são considerados antecedentes do carcinoma
broncogénico. Cerca de 80% dos hepatocarcinomas surgem em fígados cirróticos, os quais
são caracterizados por uma regeneração parenquimatosa activa.
Inflamação Crónica e o Cancro
Esta condição é exemplificada pelo aumento do risco de cancro em pacientes afectados por
uma variedade de doenças inflamatórias crónicas do tracto gastro-intestinal.
Os mecanismos precisos que ligam a inflamação e o desenvolver de cancro não foram ainda
estabelecidos. As reacções crónicas podem levar à produção de citocinas que estimulam o
crescimento das células transformadas. Em alguns casos, a inflamação crónica pode
aumentar o pool células estaminais nos sujeitos, estando estas mais sujeitas à incidência de
mutagénicos. Curiosamente, a inflamação crónica pode também directamente promover
instabilidade genómica nas células através da produção de espécies reactivas de oxigénio
(ROS), o que predispõe à transformação maligna.
Seja qual for o mecanismo preciso, essa ligação pode ter implicações práticas. Por exemplo, a
expressão da enzima Ciclooxigenase-2 (COX-2), que converte ácido araquidónico em
prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e encontra-se aumentada em
tumores do cólon e de outros. O desenvolvimento de inibidores de COX-2 para tratamento
do cancro é uma área de investigação activa e promissora.
Condições Pré-Cancerígenas
Esta designação é um pouco correcta, porque na grande maioria destas lesões não se
desenvolve uma neoplasia maligna. No entanto, o termo persiste porque chama a atenção
para o risco aumentado. Algumas formas de neoplasia benigna também constituem
condições pré-cancerígenas.
Apesar de alguns riscos poderem ser inerente, uma grande experiência acumulada indica
que a maioria das neoplasias benignas não se tornam malignas. A generalização é
impossível, porque cada tipo de tumor benigno está associado a um determinado nível de
risco variando de quase nunca a frequente. Bases Moleculares do Cancro
Esta é uma área onde as descobertas continuam a multiplicar-se, dia a dia que passa, o que
torna difícil seleccionar quais os conhecimentos mais importantes e relevantes.
A lesão não letal está na base da carcinogénese, as quais podem ser adquiridas através da
acção de agentes ambientais, tais como produtos químicos, radiações ou vírus, ou por outro

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lado, poderão ser herdadas. O termo "ambiental", utilizado neste contexto, envolve qualquer
defeito adquirido causado por agentes exógenos ou endógenos derivados de produtos do
metabolismo celular. No entanto nem todas as mutações são induzidas por factores
ambientais, algumas podem ser espontâneas e estocásticas.
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que tenha onde
tenha ocorrido o dano genético, ou seja, os tumores são monoclonais.
As principais classes de genes que são alvo de mutação no cancro são:
- Proto-oncogenes – Promotores do Crescimento Celular;
- Genes Supressores de Tumores;
- Genes Reguladores da Apoptose;
- Genes Envolvidos na Reparação do DNA. Os alelos mutantes de proto-oncogenes são
considerados dominantes porque só por si podem transformar uma célula normal em
tumoral. Em contraste, os genes supressores de tumores são considerados recessivos, pois é
preciso que ambos os alelos estejam mutados para que haja transformação fenotípica, no
entanto nesta classe existem excepções. No caso dos genes que regulam a apoptose
podemos encontrar ambas as condições. No caso dos genes envolvidos na reparação do DNA
estes podem ter uma acção directa alterando a proliferação celular, ou indirectamente
condicionar a capacidade dos organismos para inibir o crescimento ou regular a apoptose,
por lesão nestas classes de genes.
Alelos mutantes de proto-oncogenes são consideradas dominantes porque transformar
células apesar da presença de uma contrapartida normal. Em contraste, ambos alelos
normais dos genes supressores tumorais devem ser danificado para que ocorra a
transformação, para esta família de genes é por vezes referido como oncogenes recessivos.
No entanto, existem excepções a esta regra, e alguns genes supressores tumorais
supressoresperder sua actividade quando um único alelo é perdido ou inactivado. Esta perda
de função de um gene recessivo de danos causados por um único alelo é chamado
haploinsuficiencia. Os genes que regulam apoptose podem ser dominante, tal como são os
proto-oncogenes, ou podem comportar-se como genes supressores tumorais. Nestes casos
uma mutação num gene reparador pode predispor a mutação no genoma e consequente
transformação neoplásica – fenótipo mutador. Com algumas excepções, ambos os alelos do
gene reparador devem estar alterados para que haja esta condição. A carcinogénese é um
processo, tanto a nível fenotípico como genético com múltiplos patamares. Uma neoplasia
maligna fenotípicamente tem vários atributos, tais como o crescimento excessivo,
invasividade local, bem como a capacidade de formar metástases distantes. Estas
características são adquiridas de forma faseada, num fenómeno denominado progressão
tumoral. Ao nível molecular, a progressão deve-se ao acumular de lesões no genoma, o que,
em alguns casos, é favorecido por defeito na reparação do DNA.
Alterações Essenciais para a Transformação Maligna
Cada um dos genes envolvidos no cancro tem uma função específica, a desregulação dos
quais contribui para a origem ou progressão da doença maligna. É tradicional para descrever
os genes que causam neoplasias, com base na sua presumível função:
- Auto-suficiência nos Sinais de Crescimento, os tumores têm a capacidade de proliferar sem
estímulos externos, geralmente como consequência da activação de um oncogene;
- Insensibilidade aos Sinais Inibitórios do Crescimento, os tumores podem não responder às
moléculas que inibem a proliferação de células normais, como TGF-β, e inibidores directos da
ciclina dependente de quinases;

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- Evasão da Apoptose, os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como
consequência da inactivação do gene p53 ou outras alterações
- Defeitos na Reparação do DNA, os tumores podem falhar na reparação das lesões no DNA
resultante de agentes cancerígenos ou de uma proliferação celular desregulada;
- Potencial Replicativo Ilimitado, as células tumorais têm uma capacidade proliferativa
ilimitada proliferativa, associada à manutenção do comprimento do telómero e função da
telomerase;
- Angiogénese Mantida, os tumores não são capazes de crescer sem formação de um
suprimento vascular, o qual é induzido por vários factores, sendo o mais importante o Factor
de Crescimento Endotelial Vascular – VEGF;
- Capacidade de Invadir e Metastizar, as metástases tumorais são a causa da grande maioria
das mortes por cancro e dependem de processos que são intrínsecos à célula ou são
iniciados por sinais a partir do tecido ambiente.
Ciclo Celular Nomal
As células que não se encontram em divisão estão na fase G0 do ciclo celular e precisam ser
recrutados para a fase G1 e para além dela, a fim de se dar a replicação. A evolução ordenada
das células através das várias fases do ciclo celular é orquestrada por ciclinas e CDKs –
Quinases Dependentes de Ciclinas -, e pelos seus inibidores. As CDKs conduzem o ciclo
celular por fosforilação das proteínas-alvo críticas que são exigidas para a progressão das
células para a próxima fase do ciclo celular. As CDKs são expressas constitutivamente

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durante o ciclo celular, mas numa forma inactiva. Estas são activadas por fosforilação após
vinculação à família de proteínas designadas ciclinas. Em contraste com as CDKs, as ciclinas
são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular, e sua função é activar as CDKs.
Após a conclusão desta tarefa, os níveis de ciclina sofre um declínio rápido. Mais de 15
ciclinas foram identificadas, no entanto as Ciclinas D, E, A, B são as que aparecem
sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam a uma ou mais CDKs.

A Ciclina D é a primeira ciclina a aumentar no ciclo celular, aparece em meados de G1, mas já
não é detectável na fase S. Durante a fase G1 do ciclo celular, a ciclina D liga-se a e activa a
CDK4, formando o complexo Ciclina D-CDK4. Este complexo tem um papel fundamental no
ciclo celular por fosforilar a Proteína do Retinoblastoma. A fosforilação do Rb é um botão
liga-desliga para o ciclo celular. No seu estado hipofosforilado, o Rb impede que as células se
repliquem por inactivar o complexo com o Factor de Tanscrição E2F. A fosforilação do RB
dissocia o complexo e retira a inibição sobre a actividade do E2F. Assim a fosforilação do RB
elimina a principal barreira à progressão do ciclo celular e promove a replicação celular.
Para que este controlo seja possível o Rb recruta descetilase de histonas, uma enzima que
provoca a compactação da cromatina e a inibição da transcrição. Quando este mecanismo é
inibido pela fosforilação do Rb são transcritos genes referentes a proteínas fundamentais
para a transição para a fase S, nomeadamente: Ciclina E, DNA Polimerases, Timidina Cinase,
Dihidrofolato Redutase, entre outros. Durante a fase M, os grupos de fosfatos são removidos
do Rb pelas fosfatases celulares, e desta forma regressa ao estado hipofosforulado do Rb.
Progressão do Ciclo Celular no Ponto de Restrição G1/S
A progressão entre a fase G1 para S envolve a formação de um complexo activo entre a
Ciclina E e CDK2. O E2F activo aumenta a transcrição de Ciclina E e das polimerases
necessárias para a replicação do DNA, estimulando, assim, síntese do DNA.

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Medicina – 3º Ano A próxima decisão no ciclo celular é o ponto de transição G2/M. Esta
transição é iniciada pelo E2F e mediado pela transcrição da Ciclina A, que vai formar o
complexo Ciclina A-CDK2 , este por sua vez regula os eventos no profase mitótica. O principal
mediador que assegura a propulsão do ciclo celular além da profase é o complexo Ciclina B-
CDK1, que é activado por uma proteína fosfatase - CDC25 - e que começa a acumular-se no
núcleo, no início profase. A activação do complexo Ciclina B-CDK1 provoca a ruptura do
invólucro nuclear e inicia a mitose. Complexos de CDKs com as Ciclinas A e B regulam alguns
dos eventos críticos na transição G2/M, tais como a diminuição da estabilidade dos
microtúbulos, a separação dos centrossomas, e a condensação dos cromossomas. Sair da
mitose requer a inactivação do complexo Ciclina B-CDK1.
A actividade dos complexos Ciclina-CDK, é estreitamente regulada por inibidores,
denominados Inibidores das CDK. Existem duas classes principais de inibidores das CDK: a
família Cip/Kip e a INK4/ARF.
A família Cip/Kip tem três componentes - p21, p27 e p57 - que ligam-se e inactivam os
complexos formados entre ciclinas e CDKs. Activação transcricional do p21 está sob o
controle de p53, um gene supressor tumoral que está mutado numa grande proporção dos
cancros humanos. O principal papel do p53 no ciclo celular é o de vigiar, desencadeando
checkpoint que abrandam ou param a progressão do ciclo celular em células lesadas,
chegando mesmo a causar a apoptose em lesões irreversíveis. A família INK4a/ARF codifica
duas proteínas, p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores
de tumores. O p16INK4a concorre com ciclina D para ligação a CDK4 e inibe a capacidade do
complexo Ciclina D-CDK4 complexo para fosforilar RB, provocando assim a detenção do ciclo
celular em G1. O gene do INK4a codifica um segundo produto, o p14ARF, que actua sobre o
p53.
Checkpoints do Ciclo Celular
O ciclo celular tem os seus próprios controlos internos, denominados checkpoints. Existem
dois checkpoints principais, um na transição G1/S e outro em G2/M. A fase S é o ponto de
não retorno no ciclo celular, e antes de uma célula fazer o compromisso final para se replicar,
o checkpoint G1/S faz o controlo das lesões no DNA. Se as lesões estiverem presentes, a
maquinaria e os mecanismos de reparação do postos em movimento. O atraso na progressão
do ciclo celular, prevê o tempo necessário para o reparo do DNA, se o dano não é reparado, a
via apoptótica é activada.

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Assim, o checkpoint G1/S impede a replicação de células que têm defeitos no DNA, o que
seria perpetuado como mutações cromossómicas ou interrupções na génese da célula.
O checkpoint G2/M controla a replicação do DNA e verifica se a célula pode iniciar com
segurança a mitose e a separação das cromátides irmãs. Esta verificação é particularmente
importante nas células expostas à radiação ionizante. Os defeitos neste checkpoint podem
dar origem a anomalias cromossómicas.
Para funcionar correctamente, os checkpoints do ciclo celular exigem sensores de lesão no
DNA, transdutores de sinal, e efectores moleculares. Os sensores e transdutores de lesões do
DNA parecem ser semelhantes para o G1/S e G2/M. A detenção do ciclo celular em G2/M
envolve tanto mecanismos dependentes do p53 como independente.
Sinais de Crescimento Auto-Suficientes: Oncogenes
Os genes que promovem o crescimento celular em células neoplásicas autónomas
denominados oncogenes, e os seus homólogos celulares normais são designados proto-
oncogenes. Os proto-oncogenes são os reguladores fisiológicos da proliferação e
diferenciação celular. Os oncogenes são caracterizados pela capacidade de promover o
crescimento celular na ausência de sinais mitogénicos normal. A sua produção nas células
transformadas torna-se constitutiva, ou seja, não dependente de factores de crescimento ou
outros sinais externos.
Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente resumida através das
seguintes etapas:

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- A ligação de um factor de crescimento ao seu receptor específico geralmente localizados
sobre a membrana celular;

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