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Topiramate
D. Bentué-Ferrer, O. Tribut, J.-C. Alvarez, M.-J. Royer-Morrot
Le topiramate est un antiépileptique indiqué dans le traitement des épilepsies partielles de l’adulte et de
l’enfant de plus de 12 ans en addition aux autres antiépileptiques, lorsque ceux-ci sont insuffisamment
efficaces (aux États-Unis, il est également indiqué dans le traitement des crises généralisées
tonicocloniques de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans). Sa pharmacocinétique est caractérisée par :
une forte liaison aux érythrocytes, spécifique et saturable ; un métabolisme hépatique partiel et une
élimination rénale majoritaire ; une clairance totale qui diminue pour des doses > 800 mg (cinétique non
linéaire) ; de nombreuses interactions pharmacocinétiques. Le STP du topiramate est justifié par : sa
pharmacocinétique non linéaire ; ses interactions médicamenteuses ; l’influence de l’hématocrite ;
l’existence d’une relation concentration-effet thérapeutique. Il repose sur la mesure de la concentration
plasmatique ou sérique résiduelle (Cmin) par méthode d’immunopolarisation de fluorescence ou par
méthode chromatographique. Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont été
proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez les patients répondant au traitement
pendant différentes études cliniques rétrospectives.
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ont des taux élevés. Ces données pourraient justifier un suivi Tableau 1.
thérapeutique malgré l’absence de zone thérapeutique bien Caractéristiques pharmacocinétiques du topiramate.
établie. Biodisponibilité digestive 81 % (pas d’effet de premier
passage hépatique)
Relations concentration-effets
Tmax 2 à 3 h. La prise d’aliments riches
Des zones thérapeutiques de 2-25 µg/ml ou 3,4-5,2 µg/ml ont en graisses retarde le Tmax de 1 à
été proposées, correspondant aux concentrations mesurées chez 2 heures sans changement de
les patients répondant au traitement pendant différentes études l’AUC
cliniques rétrospectives.
Cmax Entre 1,7 et 28,9 µg/ml pour des
En monothérapie, la période sans crise d’épilepsie s’allonge
doses de 100 à 1200 mg/j chez le
avec l’augmentation des concentrations plasmatiques : 84 jours
volontaire sain. La Cmax est de
pour des concentrations inférieures à 1,8 µg/ml, 194 jours pour
6,76 µg/ml pour une posologie de
des concentrations comprises entre 1,8 et 9,9 µg/ml et 451 jours 100 mg deux fois par jour
pour les concentrations supérieures à 9,9 µg/ml.
Il n’y a pas de relation établie entre les concentrations Liaison aux érythrocytes Liaison aux protéines plasmatiques
sériques ou plasmatiques et la toxicité mais certains effets faible (9 à 17 %), mais il existe une
indésirables sont liés à la dose : fatigue, confusion, difficulté de liaison aux érythrocytes. Le rapport
concentration, troubles du langage, somnolence, agitation, de la concentration sang/plasma
augmente quand la concentration
hallucinations, dépression, trouble de l’humeur, dépression,
plasmatique est inférieure à 4
anxiété, tremblement, perte de poids (90 % des patients).
µg/ml. Cette fixation est
rapidement saturable et négligeable
■ Pharmacocinétique (Tableau 1)
à l’état d’équilibre
Volume apparent de distribution En dose unique inférieure à
1200 mg : 0,55 à 0,8 l/kg. Il est de
Facteurs documentés influençant 50 % inférieur chez la femme par
la pharmacocinétique du topiramate rapport à l’homme
La variabilité interindividuelle est faible. Métabolisme hépatique 20 % de la dose chez le sujet sain et
Âge : la clairance est augmentée chez l’enfant (50 %) avec 50 % chez les patients traités par
une baisse des taux plasmatiques. des antiépileptiques inducteurs. Six
métabolites ont été isolés chez
Insuffisance rénale : les clairances plasmatique et rénale sont
l’homme dans le plasma, l’urine et
diminuées en cas d’insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min). Il en
les fèces, provenant de réactions
résulte un doublement de la demi-vie et des aires sous courbes.
d’hydroxylation et d’hydrolyse
En cas d’insuffisance rénale, la clairance du topiramate est suivies de glucuroconjugaison. Ils
diminuée de 42 % quand la clairance rénale de la créatinine est n’ont peu ou pas d’effet et aucun
entre 30 et 70 ml/min et diminuée de 54 % quand la clairance ne représente plus de 5 % de la dose
rénale de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. La dose
d’entretien devrait être d’environ la moitié de la dose habituelle. Élimination Principalement rénale (60 à 90 %
éliminés dans les urines sous forme
En cas d’hémodialyse : le topiramate est éliminé du plasma
inchangée). Le topiramate subit
par hémodialyse et nécessite l’administration d’une dose
une réabsorption tubulaire
supplémentaire égale à la moitié de la dose quotidienne en deux
prises, au début et en fin de séance d’hémodialyse. Clairance La clairance totale diminue quand
Autres : chez l’insuffisant hépatique, les paramètres pharma- la dose administrée augmente. Elle
cocinétiques sont peu modifiés et une adaptation n’est pas est d’environ 30 ml/min après une
nécessaire. Le volume de distribution est deux fois plus faible dose de 100 mg et de 20 ml/min
chez la femme, mais les concentrations plasmatiques à l’équili- après 1200 mg.
bre ne sont pas modifiées. La clairance rénale représente 50 %
La concentration plasmatique varie de façon inversement de la clairance totale
proportionnelle à l’hématocrite. Demi-vie d’élimination 18 à 24 heures
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Bentué-Ferrer D., Tribut O., Alvarez J.-C., Royer-Morrot M.-J. Topiramate. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Encyclopédie Médico-Biologique, 90-45-0140, 2006.
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