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Méthodes pharmacocinétiques
d’adaptation de posologie
A. Rousseau
Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation posologique individuelle peuvent être
classées en trois catégories : les méthodes dites « a priori », la méthode de la test-dose, les méthodes « a
posteriori ».
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Plan
¶ Introduction
¶ Méthodes dites « a priori »
¶ Méthode de la test-dose
¶ Méthodes « a posteriori »
Concentration unique
Nomogrammes
Méthodes par régression linéaire multiple
Méthode d’estimation bayesienne
¶ Validation des méthodes
¶ Utilisation en routine des méthodes pharmacocinétiques
■ Introduction
Les méthodes pharmacocinétiques utilisées pour l’adaptation
posologique individuelle peuvent être classées en trois catégo-
ries :
• les méthodes dites « a priori » qui ne nécessitent aucune
donnée de concentration mais uniquement des caractéristi-
ques individuelles connues pour influencer très significative-
ment la pharmacocinétique du médicament ;
• la méthode de la test-dose qui consiste à déterminer les
paramètres pharmacocinétiques individuels après administra-
tion d’une dose faible ou modérée administrée avant le début
du traitement proprement dit ;
• les méthodes « a posteriori » qui s’appliquent en cas d’admi-
nistrations multiples et/ou de perfusion continue prolongée.
Ces méthodes nécessitent le recueil de données de concentra-
tion en cours de traitement, et parfois aussi la connaissance
de caractéristiques individuelles qui influencent très significa-
tivement la pharmacocinétique.
■ Méthodes dites « a priori »
Ces méthodes permettent l’estimation de la posologie néces-
saire pour atteindre l’exposition cible en prenant en compte
uniquement des caractéristiques intrinsèques du patient (sou-
vent une combinaison de plusieurs paramètres) : données
morphologiques, biologiques, physiologiques telles que l’âge, le
sexe, la créatinine sérique, le débit de filtration glomérulaire, un
polymorphisme génétique... Peu de médicaments peuvent
bénéficier d’une stratégie « a priori ». Il doit exister une relation
très étroite entre le paramètre pharmacocinétique étudié et le
facteur individuel retenu, pour que la connaissance d’un seul
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facteur (voire de quelques facteurs associés) conduise à une
prédiction fiable. Un médicament anticancéreux, le carboplatine
est toutefois couramment prescrit sur la base de formules a
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priori. La formule de Calvert, l’une des premières développées,
1 est très utilisée ; elle lie le débit de filtration glomérulaire à la
1 clairance rénale du carboplatine.
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■ Méthode de la test-dose
2 Cette méthode ne s’applique qu’aux médicaments dont la
2 pharmacocinétique est linéaire.
2 Elle inclut deux étapes :
• la détermination des paramètres pharmacocinétiques indivi-
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duels après administration d’une dose unique (souvent un
bolus), le plus souvent nettement plus faible que la posologie
usuelle. En l’absence de stratégie d’estimation de la pharma-
cocinétique à partir d’un nombre limité de prélèvements,
cette méthode peut nécessiter le recueil de multiples prélève-
ments sanguins ;
• les paramètres déterminés lors de la première étape sont
utilisés pour calculer la dose requise pour atteindre l’exposi-
tion cible.
■ Méthodes « a posteriori »
Concentration unique
La méthode la plus « rustre » consiste à adapter la posologie
sur la base d’une seule concentration mesurée à un délai
postadministration défini. Le plus souvent, c’est la concentra-
tion résiduelle qui est prise en compte. Ces méthodes trouvent
une justification en présence d’une grande variabilité interindi-
viduelle de la pharmacocinétique et d’une relation confirmée
entre la concentration résiduelle et l’effet du traitement
(réponse thérapeutique et/ou toxicité), ce qui peut se vérifier en
particulier lorsque la concentration d’intérêt est hautement
corrélée avec l’AUC (aire sous la courbe des concentrations en
fonction du temps). Cette méthode est évidemment la plus
simple à mettre en œuvre en clinique parmi les méthodes « a
posteriori ».
À côté de cette stratégie, des méthodes plus complexes ont
été développées : les nomogrammes, les méthodes basées sur la
régression linéaire multiple, les méthodes d’estimation
bayesienne.
Nomogrammes
Les nomogrammes se présentent sous forme de tables (aba-
ques) ou de graphes. Ils fournissent la posologie à administrer
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pour atteindre une exposition cible définie dans une pathologie
donnée, en fonction d’une concentration à l’état stable (Css) ou
d’une AUC. Par exemple, différents nomogrammes basés sur la
connaissance d’une ou deux valeurs de concentrations par 24 h
sont couramment utilisés pour prescrire le 5-fluoro-uracil en
perfusion continue.
Méthodes par régression linéaire multiple
Des équations obtenues par régression linéaire multiple ont
été développées pour évaluer une variable d’exposition (le plus
souvent l’AUC) à partir de plusieurs valeurs de concentration
recueillies à des temps de prélèvements particuliers. L’exposition
est souvent décrite comme une fonction linéaire de deux ou
trois concentrations, de la forme :
AUC = A0 + A1Ct1 + A2Ct2 + · · · + AnCtn
où A0, A1, A2... An sont des constantes, Ct1, Ct2, ... Ctn sont les
valeurs de concentrations mesurées à t0, t1, t2... tn. Quelques
formules, de la forme suivante, intègrent en plus la dose :
AUC = A0 + A1Ct1 + A2Ct2 + · · · + AnCtn + f共 dose 兲
avec f(dose) proportionnelle à la dose.
Il est important de souligner que les méthodes de régression
linéaire multiple n’ont aucun fondement pharmacocinétique ;
ces équations résultent uniquement de corrélations entre l’index
d’exposition étudié et des concentrations recueillies à des délais
postdose définis. En outre, elles exigent un respect strict des
temps de prélèvements.
Méthode d’estimation bayesienne
La méthode d’estimation bayesienne requiert : un modèle
pharmacocinétique de population et la connaissance de valeurs
de concentrations obtenues chez le patient traité ainsi que,
souvent, des caractéristiques individuelles (connues pour
influencer significativement la pharmacocinétique).
Plusieurs méthodes de détermination des paramètres de
population se côtoient dans la littérature : méthode en deux
étapes, méthodes en une étape, paramétriques ou non
paramétriques.
La méthode en deux étapes a pour objectif de déterminer les
paramètres pharmacocinétiques moyens et leur matrice de
covariance dans un groupe de patients à partir des paramètres
individuels calculés, dans un premier temps, chez chacun
d’entre eux. Cette stratégie ne constitue pas, en toute rigueur,
une analyse de population. Elle peut paraître simple à mettre en
œuvre mais requiert des prélèvements nombreux chez chacun
des patients. Elle présente l’inconvénient de surestimer les
variabilités interindividuelle et résiduelle (c’est-à-dire non
expliquée par le modèle) et tend à être de moins en moins
fréquemment utilisée.
Le principe des méthodes en une étape consiste à considérer
globalement l’ensemble des données de la population, comme
un tout. En conséquence, l’estimation des paramètres indivi-
duels n’est pas réalisée dans cette approche. Ainsi, chaque
patient peut ne fournir qu’un nombre réduit de prélèvements
sanguins par cinétique (voire un seul), sous réserve que toute
l’étendue de l’intervalle de temps étudié soit prise en compte
dans le groupe des patients. La méthode la plus utilisée est une
méthode paramétrique basée sur la décomposition de chaque
paramètre pharmacocinétique en une somme de deux termes :
un terme appelé « effet fixe » (doses, valeurs moyennes des
paramètres, coefficients de régression entre paramètres moyens
de population et covariables), constant dans la population
donnée, et un terme appelé « effet aléatoire » (variabilité
interindividuelle, interoccasion et résiduelle), variable d’un
patient à l’autre. Cette méthode est paramétrique, elle ne
s’applique donc que pour une distribution normale (ou log-
normale) des variables analysées, qu’il s’agisse des effets fixes ou
aléatoires. Plusieurs logiciels implémentant cette méthodologie
ont été développés ; le plus utilisé et le plus connu se nomme
NonMEM (« non linear mixed effect model », Globomax). Ce
logiciel permet une estimation des paramètres pharmacocinéti-
ques de population et de leur variabilité et l’analyse des origines
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de la variabilité interpatient, c’est-à-dire des facteurs individuels
(nommés alors covariables, par exemple le poids, le débit de
filtration glomérulaire, les traitements associés, les polymor-
phismes génétiques) contribuant à expliquer cette variabilité.
Dans l’approche en une étape non paramétrique, les paramè-
tres pharmacocinétiques peuvent ne pas suivre une distribution
normale dans la population. Les avantages théoriques de cette
approche sont énormes. L’approche non paramétrique n’est pas
utilisée autant qu’elle le mériterait sans doute, en partie parce
que les logiciels qui l’utilisent sont relativement peu diffusés,
peu ouverts. La dernière version de NPEM (LAPK, université de
Los Angeles) permet de rentrer son propre modèle pharmacoci-
nétique en saisissant les équations différentielles
correspondantes.
La méthode par estimation bayesienne prend en compte
d’une part les paramètres de population et leur distribution
statistique, d’autre part les données individuelles (données de
concentrations et valeurs des covariables) collectées chez le
patient pour qui est réalisée l’estimation.
La méthode d’estimation bayesienne se caractérise par des
atouts majeurs comparée aux autres méthodes telles que les
équations établies par régression linéaire multiple :
• elle seule autorise la simulation des profils pharmacocinéti-
ques prédits et donc l’inspection visuelle de la concordance
entre profils prédits et concentrations observées ;
• elle estime simultanément tous les paramètres pharmacociné-
tiques du modèle et différentes variables d’exposition ;
• elle est caractérisée par une réelle souplesse dans le respect
des temps de prélèvements sous réserve que les temps exacts
soient connus. Les logiciels dédiés à l’analyse pharmacociné-
tique de population permettent le plus souvent aussi l’esti-
mation des paramètres individuels par méthode bayesienne
(pour certains logiciels, seules les versions les plus récentes
possèdent cette option).
Des estimateurs bayesiens ont été développés pour un grand
nombre de médicaments faisant l’objet d’un suivi thérapeutique
pharmacologique et sont utilisés en clinique pour différentes
classes thérapeutiques.
■ Validation des méthodes
Quelle que soit la méthode, avant d’être utilisée en routine,
elle doit avoir fait l’objet d’une validation prospective chez des
patients similaires aux patients ayant permis le développement
de la stratégie. La validation dans un groupe indépendant de
patients est unanimement la seule méthode qui permet une
vraie validation. Il existe néanmoins des niveaux intermédiaires
de validation dont les mérites restent réels. Une méthode très
prônée est le « bootstrap » qui consiste à créer de nouvelles bases
de données à partir de la base de donnée initiale, à estimer les
paramètres de population dans chacun des échantillons (plu-
sieurs centaines) de façon à étudier la dispersion des paramètres
dans tous ces échantillons et à la comparer aux paramètres du
modèle de population obtenus dans la base de données initiale.
Il s’agit en fait d’une procédure de rééchantillonnage permet-
tant de simuler la distribution des paramètres pour en estimer
un intervalle de confiance. Cette méthode permet de vérifier la
stabilité du modèle.
Une seconde approche possible (et complémentaire) concerne
la validation croisée (cross-validation parfois nommée « one-leave
out »). Le principe consiste à estimer le modèle de population
sur une partie de l’échantillon puis à calculer l’erreur commise
sur une autre partie de l’échantillon qui n’a pas participé à
l’estimation des paramètres de population (groupe de validation
dans lequel est réalisée l’estimation bayesienne). L’échantillon
est partagé aléatoirement en k (par exemple k = 10) sous-
groupes approximativement de même effectif. Chacun des k
groupes est utilisé successivement comme groupe de validation,
l’estimation bayesienne est alors réalisée à partir du modèle de
population établi dans la base initiale dont le groupe k a été
enlevé. Après k itérations, chaque groupe a joué le rôle d’échan-
tillon de validation. Les k jeux de paramètres de populations
obtenus sont comparés aux paramètres du modèle de popula-
tion final (c’est-à-dire le modèle à valider construit avec les k
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groupes) et les performances de l’estimation bayesienne réalisée
dans les k sous-groupes de validation sont analysées.
Quelle que soit la méthode choisie, elle pourra s’adapter
uniquement à des patients « similaires » aux patients dont les
données ont servi à établir l’estimateur.
■ Utilisation en routine
des méthodes pharmacocinétiques
Toutes les méthodes pharmacocinétiques utilisables pour le
suivi thérapeutique pharmacologique ne sont pas équivalentes :
elles sont assorties de contraintes plus ou moins lourdes pour
l’équipe soignante et fournissent des informations plus ou
moins riches. Le choix entre plusieurs méthodes est dicté par :
• l’objectif clinique (par exemple une seule concentration suffit
pour vérifier l’observance) ;
• l’intensité et la nature de la relation concentration-effet (une
seule concentration peut être utilisée lorsqu’une valeur cible,
par exemple de concentration résiduelle, a été définie et
largement validée ; pour certains médicaments une estima-
tion de l’AUC s’impose) ;
• la gravité du risque en cas de surdosage ou de sous-dosage (la
précision de l’estimation établie lors de la validation varie
avec les médicaments et les méthodes ; de plus, seule l’esti-
mation bayesienne permet d’apprécier l’adéquation entre
concentrations observées et prédites).

A. Rousseau, Maître de conférences des Universités (annick.rousseau@unilim.fr).

Service de pharmacologie et toxicologie, CHU Dupuytren 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rousseau A. Méthodes pharmacocinétiques d’adaptation de posologie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Encyclopédie Médico-Biologique, 90-65-0135, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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