Encyclopédie Médico-Chirurgicale 18-059-M-10 (2004)

18-059-M-10

Insuffisances rénales aiguës

médicamenteuses
J. Liotier
B. Souweine
P. Deteix
Résumé. – Les insuffisances rénales aiguës (IRA) d’origine médicamenteuse sont fréquentes. Les traitements
inducteurs d’IRA sont nombreux et les mécanismes à l’origine des IRA médicamenteuses multiples. Ces
mécanismes intéressent les structures vasculaires, glomérulaires ou tubulaires. La néphrotoxicité
médicamenteuse peut être liée, soit à un effet propre du traitement, soit à l’induction d’une hypovolémie ou
de perturbations de l’hémodynamique intrarénale. Au cours des IRA, l’évocation d’un facteur déclenchant ou
favorisant médicamenteux s’inscrit systématiquement dans la démarche diagnostique. Les IRA
médicamenteuses représentent des événements indésirables iatrogènes, le plus souvent évitables, dont le
pronostic est classiquement meilleur que celui des IRA liées à d’autres étiologies. Le traitement de ces IRA est
centré sur la prévention. La prescription de médicaments potentiellement néphrotoxiques doit s’effectuer dans
le respect strict des indications et des contre-indications thérapeutiques. Elle doit prendre en compte les
interactions médicamenteuses et le terrain (insuffisance rénale chronique préalable, cirrhose, sujet âgé…).
Les posologies doivent être adaptées au degré de filtration glomérulaire estimé à partir de la formule de
Cockcroft-Gault. L’hypovolémie doit être prévenue ou corrigée.
© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Insuffisance rénale aiguë ; Effets indésirables ; Tubulopathie ; Néphrotoxicité

Généralités favorisée par les associations médicamenteuses et par la non-

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) médicamenteuse représenterait
20 % des étiologies des IRA. [1] Son incidence est croissante du fait
de l’émergence de nouvelles molécules potentiellement
néphrotoxiques et de la multiplication des prescriptions
médicamenteuses. Cette incidence est cependant très certainement
sous-estimée compte tenu du caractère volontiers silencieux de la
symptomatologie. Les IRA médicamenteuses sont classiquement
considérées comme de meilleur pronostic que les IRA d’autre
origine. Cette notion doit être nuancée chez le patient hospitalisé.
L’IRA médicamenteuse, surtout si elle survient avec d’autres
défaillances viscérales, est associée à une surmortalité [2] avec une
multiplication du risque de décès par 5,5 dans certaines études. [2]
Elle est également grevée d’une lourde morbidité : nécessité de
dialyse aiguë dans 20 à 60 % des cas, [ 3 ] persistance d’une
insuffisance rénale chronique résiduelle (créatininémie > 200 µmol/l)
chez 15 % des patients. [3] Enfin, il faut souligner le rôle délétère de
la survenue d’une IRA médicamenteuse sur l’évolutivité d’une
néphropathie préexistante.
L’IRA médicamenteuse est plus fréquemment décrite chez le sujet
âgé, chez le porteur de transplant rénal ou de rein unique
fonctionnel et au cours de certaines maladies générales telles que la
maladie athéromateuse diffuse, le diabète ou le myélome. La plupart
des IRA médicamenteuses mettent en jeu une hypoperfusion rénale
et l’exposition à une thérapeutique altérant la vasorégulation rénale.
Il s’agit le plus souvent d’une tubulopathie.
La physiopathologie de l’atteinte rénale d’origine médicamenteuse
n’est pas univoque (Tableau 1). La toxicité rénale est notamment
J. Liotier, B. Souweine
Adresse e-mail : bsouweine@chu-clermontferrand.fr
P. Deteix
Service de néphrologie et de réanimation médicale, Hôpital Gabriel Montpied, BP 69, 63003 Clermont-
Ferrand cedex 1, France.
adaptation des posologies en fonction de la filtration glomérulaire.
Il faut souligner l’importance de la dose administrée, du mode et de
la vitesse d’administration et de l’intervalle séparant deux
administrations.
L’IRA médicamenteuse est dans l’immense majorité des cas
paucisymptomatique. Elle est le plus souvent à diurèse conservée.
Elle est fréquemment diagnostiquée avec retard, devant une
élévation de la créatininémie dont le dosage est réalisé à titre
« systématique ». Dans de très rares cas, elle se traduit par une
symptomatologie plus bruyante : vasculite d’hypersensibilité,
microangiopathie thrombotique, obstacle à l’écoulement de l’urine,
hémolyse aiguë intravasculaire, syndrome néphrotique…
Étiologies des insuffisances rénales
aiguës médicamenteuses
AMINOSIDES
Les aminosides sont classiquement les médicaments les plus
fréquemment en cause ; ils seraient responsables d’environ 25 % des
insuffisances rénales aiguës. Ils sont peu liés aux protéines et sont
éliminés par filtration glomérulaire sans métabolisme. Ils se
concentrent dans les cellules tubulaires proximales, dans lesquelles
ils pénètrent par endocytose, et sont stockés dans les lysosomes sous
forme de corps myéloïdes. Cette accumulation intracellulaire induit
la nécrose de la cellule tubulaire. Le temps d’exposition de la cellule
tubulaire à l’aminoside est un élément déterminant de la toxicité et
plaide pour l’utilisation d’une dose unique avec espacement des
réinjections. L’insuffisance rénale s’observe habituellement après
plusieurs jours de traitement (7 à 10 en moyenne) et se révèle parfois
après son arrêt.
La néphrotoxicité est multifactorielle. Elle implique l’hypovolémie,
qui majore la réabsorption proximale, [4] le surdosage thérapeutique
avec notamment l’absence d’adaptation des posologies à la fonction
18-059-M-10 Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses Néphrologie-Urologie

Tableau 1. – Insuffisance rénale aiguë d’origine médicamenteuse : classification physiopathologique et principaux médicaments impliqués

Lésion Mécanisme Toxique

Vaisseau Microangiopathie thrombotique œstrogènes

ciclosporine, tacrolimus
mitomycine, 5-fluoro-uracile
quinine, rifampicine
interférons
Diminution du flux sanguin rénal amphotéricine B
produits de contraste iodés
anti-infammatoires non stéroïdiens
ciclosporine, tacrolimus
IEC ou ARA2
IL2 (par fuite capillaire)
Vascularite d’hypersensibilité pénicilline G, ampicilline, sulfamides, cotrimoxazole, tétracycline, érythromycine
Emboles de cholestérol les anticoagulants sont reconnus comme des facteurs favorisants
Tube Nécrose tubulaire aiguë aminosides, polymyxine, colistine, céphalotine, céphaloridine, amphotéricine B
pentamidine, rifampicine
aciclovir, foscarnet
métaux lourds, mercure, bismuth
cisplatine, ifosfamide, méthotrexate
ciclosporine, tacrolimus
produits de contraste iodés
Néphrose osmotique dextrans, HEA, immunoglobulines intraveineuses, mannitol
Obstruction tubulaire produits de contraste iodés
triamtérène, acétazolamide
sulfonamides
indinavir, aciclovir
méthotrexate
chimiothérapie anticancéreuse
Nécrose papillaire AINS, salicylés
Rhabdomyolyse association colchicine-ciclosporine
statine, éthanol, codéine, barbituriques, diazépam
Interstitium Néphropathie interstitielle aiguë méticilline, nafcilline, pénicilline G, ampicilline, amoxicilline, céphalotine
carbénicilline, rifampicine, sulfonamides, rifampicine, ciprofloxacine
AINS
hydrochlorothiazide, furosémide
cimétidine
interférons
cytosine arabinoside
allopurinol
phénytoïne
Voies excrétrices Fibrose rétropéritonéale méthysergide, méthyldopa, hydralazine
pindolol, aténolol, ergotamine, dihydroergotamine

IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA2 : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ; HEA : hydroxyéthylamidon ; IL : interleukine ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

rénale, la réinjection trop précoce alors que le taux résiduel est
encore élevé, une durée prolongée de traitement, les associations
médicamenteuses, l’infection locorégionale, [5] le sepsis où se
combinent hypovolémie, redistribution vasculaire et
endotoxinémie. [6] Il faut également citer l’administration à certains
patients présentant une contre-indication classique telle que le
syndrome hépatorénal.
La symptomatologie de l’IRA est le plus souvent d’installation
progressive, à diurèse conservée, dans le cadre d’une tubulopathie
proximale, voire distale. Les aminosides doivent être interrompus
dans la mesure du possible, sauf absolue nécessité microbiologique
et impossibilité de substitution par une autre classe thérapeutique.
Le traitement symptomatique impose la correction de toute
hypovolémie. En cas de surdosage majeur, la dialyse est un moyen
d’épuration des aminosides. L’IRA évolue classiquement vers la
guérison dans un délai de 4 à 6 semaines, avec parfois une
récupération incomplète.
La prévention comporte plusieurs mesures : limitation de la
prescription des aminosides aux situations où leur administration
est recommandée, non-recours aux diurétiques (risque
d’hypovolémie), [5] adaptation des posologies, utilisation de courte
durée, administration en dose unique journalière, [7-9] dans les cas
difficiles (insuffisance rénale, sujet âgé...), une réinjection guidée sur
les résultats des taux sériques résiduels. Le respect de ces pratiques
concourt à l’amélioration de la tolérance des aminosides sur les
terrains à risque.
PRODUITS DE CONTRASTE IODÉS (PCI)
L’utilisation des PCI par voie intraveineuse ou intra-artérielle est en
constante augmentation en radiologie diagnostique et
interventionnelle et expose donc à un risque croissant d’IRA aux
PCI. L’incidence de la néphropathie induite par les PCI hypo-
osmolaires est inférieure à 2 % dans la population générale ; [10] elle
est de l’ordre de 5,5 % chez l’insuffisant rénal chronique (IRC) [11] et
de 12 à 50 % chez les patients diabétiques insuffisants rénaux. [12-14]
Les facteurs de risque d’IRA aux PCI sont la déshydratation, le
diabète, l’insuffisance rénale préexistante (attention au sujet âgé), la
dose administrée et la répétition des injections. En cas de
gammapathie monoclonale, le risque de précipitation intratubulaire
des chaînes légères ne semble pas accru en l’absence de
déshydratation, d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale préalable.
L’utilisation de PCI iso-osmolaires réduirait le risque d’IRA. [15] Les
principaux mécanismes impliqués dans la néphrotoxicité sont
l’ischémie médullaire liée à une vasoconstriction intrarénale induite
par l’endothéline ou l’adénosine et une toxicité tubulaire directe des
PCI majorée par l’ischémie.
L’IRA survient dans les 3 jours qui suivent l’injection des PCI et
culmine au cinquième jour. Il s’agit d’une nécrose tubulaire aiguë.
Le plus souvent, elle est à diurèse conservée, transitoire et régresse
rapidement. La survenue d’une IRA après artériographie doit
toujours faire évoquer de principe la possibilité d’une maladie des
embolies de cholestérol.
La prévention de l’IRA aux PCI repose sur plusieurs points
essentiels.

2
Néphrologie-Urologie Insuffisances rénales aiguës médicamenteuses
La prescription d’un examen comportant l’injection intravasculaire
de PCI doit prendre en compte le coût, le risque et le bénéfice pour
le patient par rapport aux autres examens d’imagerie médicale.
L’administration de gadolinium utilisée en résonance magnétique
nucléaire et parfois en radiologie conventionnelle n’est pas exempte
de risque d’IRA. [16] Le patient doit être informé des effets
indésirables potentiels liés à l’utilisation des PCI. On privilégiera
l’injection d’un faible volume de PCI non ioniques iso-osmolaires en
veillant à ne pas effectuer un autre examen avec injection de PCI de
façon rapprochée. Il est nécessaire d’effectuer un dosage de la
créatinine plasmatique avant l’examen et 48 heures après pour ne
pas méconnaître la survenue d’une IRA aux PCI. Les médicaments
néphrotoxiques non indispensables, tels que les anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS), doivent être interrompus transitoirement. Il
paraît également prudent d’arrêter, si cela est possible, les
diurétiques dans les 24 heures qui précèdent et suivent l’injection
de PCI. Le bénéfice de l’administration préventive de dopamine
observé dans les modèles expérimentaux n’est pas confirmé chez
l’homme. [17] L’efficacité du fénoldopam suggérée dans une étude
récente non contrôlée nécessite confirmation. [18]
Chez l’insuffisant rénal chronique, le furosémide et le mannitol
aggravent la néphrotoxicité des PCI. [19] L’expansion volémique
réduit la néphrotoxicité des PCI chez le patient diabétique [20] et chez
l’IRC ; [19] il semble préférable de la réaliser avec des solutés
isotoniques plutôt qu’avec des solutés hypotoniques. [21] L’inhibition
des récepteurs A2 de l’adénosine par la théophylline permettrait de
réduire le risque d’IRA aux PCI. L’administration prophylactique de
théophylline lors de coronarographies prévient la néphrotoxicité aux
PCI chez le diabétique [22] et chez l’IRC. [23, 24] L’administration orale
prophylactique de N-acétylcystéine (NAC) 600 mg toutes les
12 heures la veille et le jour de l’examen chez les IRC, associée à une
hydratation, préviendrait la néphropathie aux PCI après
tomodensitométrie avec injection d’iode [25] ou après
coronarographie. [26] Toutefois, dans ces études, l’effet bénéfique est
généralement obtenu grâce à une amélioration de la clairance de la
créatinine dans le groupe traité…. Dans un travail récent conduit
chez le volontaire sain, l’administration de NAC améliore la
clairance de la créatinine alors qu’elle ne modifie pas le degré de
filtration glomérulaire apprécié par le dosage de la cystatine C. [27]
Ceci suggère que la NAC favorise une sécrétion tubulaire de
créatinine et ce résultat remet en cause les données rapportées dans
les études positives avec la NAC.
L’administration d’une séance d’hémodialyse intermittente après
coronarographie aux patients en IRC ne prévient pas la survenue de
la néphropathie aux PCI. [28] Dans une étude randomisée contrôlée
récente réalisée chez ces patients, l’efficacité de l’hémofiltration
veinoveineuse continue, débutée 6 heures avant une
coronarographie et poursuivie 18 heures après l’examen (débit sang :
200 ml/min, débit de substitution = 1 l/h, débit d’ultrafiltration
= 1 l/h), s’avère supérieure à l’injection de cristalloïde (sérum
physiologique, 1 ml/kg/h) administrée au cours de la même
période pour prévenir l’IRA aux PCI. [29] La mortalité hospitalière et
la mortalité à 1 an sont significativement réduites dans le groupe
traité par hémofiltration. Toutefois, la forte mortalité hospitalière
dans le groupe contrôle (14 %), le manque d’informations sur la date
de survenue de ces décès par rapport à l’examen, l’absence de
données concernant l’héparinothérapie dans le groupe contrôle ou
concernant les complications athérothrombotiques dans les deux
groupes rendent délicate l’interprétation des résultats.
SOLUTÉS DE REMPLISSAGE : DEXTRANS
ET HYDROXYÉTHYLAMIDONS (HEA)
Ils sont responsables de lésions histologiques de néphrose osmotique
qui touchent l’ensemble des tubules et peuvent persister jusqu’à
2 ans, évoquant un processus de thésaurisation. [30] Cependant, leur
retentissement sur la fonction rénale reste controversé après
transplantation rénale et dans le choc septique. Chez le patient
transplanté rénal, les études rétrospectives montrent que les HEA
utilisés aux posologies conventionnelles n’altèrent pas la fonction
du greffon, même en présence de lésions histologiques. Toutefois,
18-059-M-10
une étude prospective sur un faible collectif de patients montre une
augmentation de la créatininémie à j10, et du recours à la suppléance
rénale dans le groupe traité par HEA versus gélatine, sans
augmentation de la mortalité. [31] Une autre étude prospective [32] au
cours des états septiques sévères rapporte des résultats
comparables ; il faut noter cependant une plus grande fréquence de
dysfonctions rénales, d’hypovolémie et de médicaments
néphrotoxiques à l’inclusion dans le groupe HEA.
DIURÉTIQUES, INHIBITEURS DE L’ENZYME
DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE (IEC),
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS
DE L’ANGIOTENSINE 2 ET AINS
Compte tenu de leur utilisation fréquente, ces médicaments
représentent une étiologie majeure des IRA médicamenteuses. Ainsi,
dans le mois qui suit l’instauration d’un traitement par AINS, le
risque d’hospitalisation pour IRA est multiplié par 4. [33] Les patients
ayant une sténose bilatérale des artères rénales, une sténose unique
sur rein unique anatomique ou fonctionnel, ou une
néphroangiosclérose avec réduction du réseau artériel rénal en
distalité sont particulièrement exposés à ce type d’IRA.
Les diurétiques, les IEC, les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine 2 et les AINS entraînent une IRA initialement
fonctionnelle par interférence avec des facteurs modulant la filtration
glomérulaire tels que le système neurohormonal vasoconstricteur et
les prostaglandines vasodilatatrices. En situation d’hypovolémie
absolue ou relative, la noradrénaline, le système rénine-
angiotensine-aldostérone et l’hormone antidiurétique (ADH) vont
contribuer, par des mécanismes hémodynamiques indirects
(vasoconstriction de l’artériole efférente) et par des mécanismes
tubulaires directs (réabsorption hydrosodée), au maintien de la
volémie et de la filtration glomérulaire. Cette réaction est
contrebalancée par la production de prostaglandines vasodilatatrices
sur les artérioles afférentes et efférentes et dont les effets tubulaires
aboutissent à une augmentation de l’excrétion hydrosodée.
La contraction volémique (pertes digestives, diurèse osmotique,
coup de chaleur…) est l’élément déterminant dans la survenue de
l’IRA rapportée au cours de ces traitements. Les diurétiques
induisent une hypovolémie. Les IEC et les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine 2 s’opposent à l’action de l’angiotensine
2. Les AINS diminuent la synthèse des prostaglandines. La
combinaison de ces traitements majore le risque d’IRA.
MÉDICAMENTS POURVOYEURS
DE NÉPHROPATHIES ALLERGIQUES
Les mécanismes responsables de ces néphropathies sont multiples :
vasculite d’hypersensibilité, néphropathie interstitielle aiguë…
(Tableau 1)
Principes du traitement
Le traitement de l’IRA médicamenteuse consiste à interrompre les
traitements néphrotoxiques, sauf en cas d’impossibilité. Le
traitement préventif est la pierre angulaire du traitement de l’IRA
médicamenteuse. La prescription de traitements potentiellement
néphrotoxiques doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque
pour le patient. Il faut veiller à ajuster les posologies à la fonction
rénale, à respecter les durées de traitement, à limiter les associations
thérapeutiques et à prévenir l’hypovolémie. Le traitement
symptomatique est non spécifique. L’administration des diurétiques
est déconseillée. Le recours à l’épuration extrarénale peut être
nécessaire en cas d’accumulation importante des déchets azotés, de
troubles métaboliques sévères, ou de surcharge hydrosodée
menaçante.