Aplicaciones de los microorganismos en la industria farmacéutica

Daniela Duarte Rojas.

20161180058.
Febrero 2017.
Grupo 542.

Microbiología.
Universidad Distrital Francisco José de Caldas.
Febrero 2017.
 Los microorganismos industriales han contribuido mucho a industrias farmacéuticas,

químicas, agrícolas, desde la antigüedad y la investigación con estos organismos en materia de

energías renovables ha avanzado rápidamente, de esta manera nos damos cuenta de la gran

importancia que tienen los microorganismos para nuestras vidas y a pesar de que muchos de los

procesos industriales donde intervienen no han cambiado con los años, si se han descubierto

nuevos usos y nuevas maneras de mejorar algunos de estos procesos antiguos.

El desarrollo de nuevas medicinas y vacunas ha sido decisivo para mejorar la calidad de

vida de las personas y ha sido el resultado de muchas investigaciones por parte de las mayores

empresas farmacéuticas del mundo. Esto ha llevado a que la fabricación de productos

farmacéuticos se convierta en uno de las industrias más exitosas e importantes en muchos países.

(Denyer, Hodges, & Gorman, 2004). La industria farmacéutica exige una velocidad de desarrollo

que debe estar en paralelo con la química convencional y alta pureza óptica para compuestos

complejos con múltiples centros quirales. (Pollard & Woodley, 2007). Así los microorganismos

han tenido un gran papel en el uso de estos para combatir enfermedades y en la

biotransformación de sustancias para generar nuevas medicinas.

1) Antimicóticos

A lo largo de las dos últimas décadas asistimos a un incremento progresivo de las

infecciones causadas por hongos. Ello se justifica por la prolongación de la vida lograda por la

medicina moderna, la realización de cirugía más agresiva y resolutiva y a la inmunodepresión

como un proceso habitual en la lucha contra el cáncer y contra el rechazo de los órganos

trasplantados. (Bouza). A partir de esto se buscó desarrollar moléculas que fueran capaces de
destruir las células fúngicas sin dañar las células de los mamíferos, ya que ambas son células

eucariotas con rutas metabólicas similares.

Anfotericina B

La anfotericina B fue aislada en 1956 de Streptomyces nodosus aún en la actualidad y

especialmente en el paciente más grave, anfotericina B (AmB) sigue siendo uno de los fármacos

de referencia. Es el antifúngico más potente, tanto in vitro como in vivo por lo que sigue siendo

considerada "the golden standard" para tratamiento de las micosis sistémicas y el fármaco de

elección para las micosis diseminadas en pacientes inmunodeprimidos. (Rubio)

Puede comportarse como fungistático o fungicida dependiendo de la sensibilidad del

hongo y de la concentración alcanzada en el lugar de la infección. Se fija a los esteroles de la

membrana de células eucariotas y tienen una gran afinidad por el ergosterol de los hongos. Como

consecuencia de esta fijación se altera la estructura de la membrana y se originan una

despolarización de la membrana y un aumento de la permeabilidad para protones y cationes

monovalentes con pérdida de contenido citoplasmático y muerte de la célula. (Allevato, Negroni,

& Galimberti, 2007)

De esta manera podemos evidenciar una de las dos caras de la industria farmacéutica, la

que utiliza microorganismos tradicionales por su alta efectividad. Siendo la otra cara la que se

encarga de estar en busca de desarrollar nuevas medicinas.

2) Esteroides

La producción de fármacos esteroidales y hormonas es uno de los mejores ejemplos de

las aplicaciones que tiene las biotransformaciones a escala industrial. (Fernandez, Cruz,

Angelova, Pinheiro, & Cabral, 2003). Actualmente, se reconoce la gran versatilidad de los
sistemas microbianos en la industria farmacéutica para la producción comercial de esteroides y

otros fármacos. (Pollard & Woodley, 2007). Los derivados químicos de algunos esteroides han

mostrado poseer mejores ventajas terapéuticas que el material de partida. Sin embargo, los

objetivos principales en la investigación y desarrollo de la industria de los fármacos esteroidales

actualmente consisten en la detección y aislamiento de cepas microbianas con actividad

novedosa o capacidad de transformación más eficiente. (García, Ramos, Goméz, Vázquez, &

Cano, 2007)

Producción de cortisona a partir de progesterona

La utilización de microorganismos en la biotransformación ha tenido especial éxito en la

producción de esteroides, como es el caso de la cortisona. Inicialmente los esteroides se

producían mediante extracción de tejidos animales o mediante una síntesis química muy

compleja, pero los dos procedimientos eran excesivamente caros. La mayoría de esteroides que

se fabrican hoy en día se hacen mediante un proceso mixto de biotransformación microbiana y

transformaciones químicas. (The Industrial Enzymologist)

El descubrimiento del efecto antiinflamatorio de la cortisona tuvo un gran impacto en el

mundo médico de tal manera que Kendall, Reichstein y Hench ganaron el premio Nobel en 1950.

La gran demanda de la cortisona impulsó el desarrollo de la síntesis química de este producto.

En 1952 investigadores de Upjohn descubrieron un hongo, Rhizopus nigricans que podía

hidroxilar la progesterona (un intermediario en la síntesis de la cortisona) en el C11, reduciendo

así las etapas del proceso. Desde entonces, la producción de cortisona se realiza industrialmente

mediante éste hongo que contiene unas enzimas que realizan la hidroxilación específica de la

progesterona produciendo 11α-hidroxiprogesterona. El átomo de oxígeno del C11 es esencial

para el efecto antiinflamatorio de la cortisona. Esta oxidación altamente específica hizo posible

reducir la síntesis industrial de cortisona de 31 a 11 pasos. El resto de pasos desde la

progesterona hasta la hormona esteroidea cortisona se realizan químicamente.

3) Antibióticos

El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubrimientos de la penicilina y las

sulfamidas, ha supuesto una auténtica transformación del tratamiento de las enfermedades

infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la farmacología y la propia historia de la

medicina, sino que también ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en la vida humana.

En la segunda mitad del siglo actual las enfermedades han dejado de ser la principal causa global

de mortalidad. ( Fernández Fernández , 2013)

Penicilina

La penicilina fue descubierta en un moho del género Penicillium y fue empleada con

fines terapéuticos a partir de 1940. La penicilina es un antibiótico β-láctamico con actividad

antibacteriana contra microorganismos gram-positivos y negativos; en algunos casos no actúa

sobre gram-negativos. La actividad antibacteriana de la penicilina se atribuye a su acción

inhibitoria en la última etapa de la síntesis de la pared del peptidoglucano de la bacteria,

fundamental para su sobrevivencia. Desde su descubrimiento la penicilina sigue siendo un

antibiótico ampliamente utilizado en el tratamiento de las infecciones. (Rivera-Espinosa, 2012)

Hoy en día el hongo más utilizado a nivel industrial para producir penicilina es Penicillium

chrysogenum. Aunque, la producción de penicilina no se limita sólo a este microorganismo, sino

que también se de en otro microorganismos de los géneros Penicillium, Aspergillus,

Trichophyton y Epidermophyton. (The Industrial Enzymologist)

La eficacia de los antibióticos no es ilimitada con el tiempo las bacterias generan factores de

resistencia a los antibióticos, un factor que ayuda a la resistencia es el abuso de los antibióticos

de esta manera se debe estar en constante investigación para el descubrimiento de nuevos

antibióticos o modificar los existentes.

4) Hormonas

Una hormona es una sustancia química secretada por una célula o grupo de células, que

ejerce efectos fisiológicos sobre otras células del organismo. Hay hormonas locales que actúan

en células diana próximas a su lugar de liberación. Pueden ser paracrinas como la histamina que

actúa sobre células vecinas o autocrinas como la interleucina-2 que actúa sobre la misma célula

que la secretó.

Hay hormonas generales o circulantes que difunden desde el espacio extracelular al interior de

los capilares y son transportadas por la sangre a todos los tejidos del organismo, actuando

solamente en aquellas células que posee receptores específicos para ellas y que por ello se llaman

células diana (Palacios)

Insulina

La producción de proteínas recombinantes (PR) es una de las aportaciones más

importantes de la biotecnología moderna. El hospedero bacteriano más importante para la

producción de PR es Escherichia coli, aunque otros como Bacillus subtilis y Bacillus

megaterium están cobrando cada vez más importancia.

La producción de PR en bacterias es una tecnología que surgió hace cerca de 30 años y

respondió a una necesidad de proveer proteína de uso terapéutico con un abasto asegurado (que
no dependiera de fuentes animales) y calidad constante. La primera PR aprobada para su uso en

humanos fue la insulina humana producida en Escherichia coli por la empresa Genentech. Desde

entonces, la tecnología de producción de PR ha tenido un avance muy importante. Hasta el año

2010, el número de productos biofarmacéuticos aprobados por la Administración de Alimentos y

drogas de los EUA (FDA) sumaba más de 200, de los cuales la gran mayoría son PR (Walsh,

2010). Muchas de las PR terapéuticas requieren modificaciones post–traduccionales que no

pueden ser llevadas a cabo por cepas bacterianas silvestres, por lo que son preferentemente

producidas por células eucariontes superiores. A pesar de ello, la bacteria E. coli sigue siendo

una plataforma ampliamente usada para la producción de PR, ya que presenta una serie de

ventajas importantes (Demain y Vaishnav, 2009): i) su genoma es conocido desde hace varios

años, lo que amplía considerablemente las posibilidades de su manipulación genética, ii) existe

una gran cantidad de conocimiento acumulado sobre su fisiología y metabolismo, iii) se tienen

varios vectores bien establecidos para la producción de PR, iv) puede crecer rápido en medios

muy simples, con altos niveles de producción de PR (Lara, 2011). Actualmente, cerca del 30 %

de las PR de uso terapéutico son producidas empleando E. coli

5) Vacunas

Son una suspensión de microorganismos vivos, inactivados o muertos, fracciones de los

mismos o partículas proteicas que al ser administradas inducen una respuesta inmune que

previene la enfermedad contra la que está dirigida. Según su composición y forma de obtención,

se clasifican en: víricas y bacterianas. (República de Colombia, 1999)

El virus de la influenza

Es un importante agente patógeno humano que causa infecciones respiratorias y una

considerable morbimortalidad anual a nivel mundial (1,2). El virus puede circular

esporádicamente durante brotes locales como parte de una epidemia estacional o puede generar

una pandemia mundial. El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomixoviridae y

comprende tres tipos (A, B y C), cuyas diferencias radican en la base de un antígeno soluble

(antígeno S) que se asocia con la ribonucleoproteína interna del virión; el tipo viral puede

diferenciarse a partir de las propiedades biológicas de las proteínas proyectadas en la superficie

de la envoltura, las glucoproteínas hemaglutinina (H) y neurominidasa (N) (9), diferenciación

que da lugar a 15 subtipos de H y nueve subtipos de N. Sin embargo, solo tres subtipos de la

hemaglutinina (H1, H2 y H3) y dos subtipos de la neurominidasa (N1 y N2) se han establecido

en la población humana (10), (Rivera, Neira, Sarmiento, Parra, & Caldas, junio, 2016,)

Vacuna contra influenza

Las vacunas contra influenza están constituidas por virus de la influenza inactivado. En

los periodos intrapandémicos, las vacunas por lo general se componen de virus relacionados

antigénicamente de manera cercana con las cepas circulantes de tipo A y B. En años recientes, la

vacuna contra influenza ha contenido tres virus inactivados – dos de tipo A (H3N2 y H1N1), y

uno de tipo B. La vacuna contiene 15 µg de cada antígeno de hemaglutinina por dosis de 0,5 ml.

También contiene timerosal, dependiendo del laboratorio productor, como conservador y trazas

de proteína de huevo.

La vacuna contra la influenza endémica estacional inactivada, es la más utilizada y es

trivalente, ya que la constituyen antígenos o virus completos inactivados de los subtipos H1N1,
H3N2 y de influenza B.114 Los resultados indican que ofrece una efectividad de 60 a 90% en

niños y adultos mayores.1,144 De manera habitual la vacuna se produce en embriones de pollo,

de cuyo fluido alantoideo se rescatan los virus que luego se purifican. Este proceso consiste en

eliminar los residuos del embrión con el propósito de disminuir las reacciones adversas de

hipersensibilidad que en ocasiones se observan en algunos sujetos vacunados.140 El

requerimiento internacional establece que la vacuna debe contener 15 µg de HA de cada uno de

los virus incorporados y se recomiendan dos aplicaciones para garantizar una mejor respuesta

inmune protectora.114,142,144 Desafortunadamente, hasta la fecha no se utilizan adyuvantes en

la formulación, a pesar de que los resultados en ensayos piloto indican una mejoría en la

producción de anticuerpos aun con la mitad de antígeno de cada uno de los virus de la

fórmula.145 Otros estudios han demostrado la factibilidad de reemplazar los embriones de pollo

por el cultivo de células para la producción de las vacunas. (García García & Ramos, mayo-

junio, 2006).

Conclusión

La utilización de microorganismos en la industria farmacéutica, ha sido de gran soporte

para la evolución del ser humano. Gracias a la biotecnología como herramienta para la creación e

investigación de nuevos medicamentos, se han podido combatir gran variedad de enfermedades y

la innovación de tratamientos ya existentes. Aunque algunos de estos medicamentos pueden

llegar a causar efectos adversos, la importancia radica en hacer buen uso de los

microorganismos y saber aprovechar al máximo sus propiedades y mecanismos de acción,

mejorando así la calidad de vida de las personas

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