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FARMACOLOGIA DE OPIÓIDES

- Opiofobia

Opióides - geral
Papaver somniferum L.
(papoula)
3000 AC - Uso como
euforizante na Suméria

Uso como euforizante,


analgesia, sono e
impedir a diarréia
HO

1805 - Isolamento da morfina (Serturner)


O 1850 - Uso em cirurgia, na dor pós-
N - CH3 operatória e na anestesia
HO

10% morfina
0,5 % codeína
0,2 % tebaína
1% papaverina (relaxante da
musculatura lisa)
6 % Noscapina

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Opióides - geral
Uso dos opióides
• Analgesia
-a dor intensa e constante é aliviada com uso de opiódes.

-a dor associada ao câncer e outras doenças terminais

- utilização em obstetrícia - atenção - os opióides atravessam a


BHE do feto, podendo provocar depressão respiratória.

-Medicação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas


e analgésicas - podem ser usados com drogas anestésicas
primárias (fentanil)

-analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula espinhal)


quando administrados nos espaços epidural ou subaracnóide da
medula espinhal  reversão com naloxona
-

Opióides - geral
Uso dos opióides

•Edema agudo de pulmão


• Tosse – Codeína (doses subanalgésicas), folcodina, dextrometorfano,
levopropoxifeno
• Diarréia - elixir paregórico
•Dispnéia – não comprovado
•Tratamento da dependência ao alcool – antagonistas opióides
•Tratamento de tremores pre-operatórios – meperidina

•Abstinência a opioides
-No neonato – anormalidades ciclo sono, amamentacao, perda de peso e
convulsoes

•USO ABUSIVO – ADIÇÃO

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Homem de 18 anos é levado ao serviço de
emergência depois de ter sido encontrado
irresponsivo. Ele encontra-se letárgico e não
responde as perguntas. Recebeu uma ampola de
dextrose por via intravenosa sem resultado.
Durante o exame, sua freqüência cardíaca é de 60
BPM e freqüência respiratória é de 8 por minuto e
superficial. Suas pupilas estão Puntiformes e não
reativas. Existem várias marcas de trajeto
intravenoso em seus braços bilateralmente. O
médico da emergência conclui que o paciente teve
uma dosagem excessiva (overdose de drogas).

Diagnóstico mais provável?

Porque existem várias marcas de trajeto


intravenoso em seus braços bilateralmente?

a)Provavelmente é adicto em heroína, uma análogo


da morfina.
b)Provavelmente é adicto em cocaína injetável.

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Por que está letárgico e não responde
às perguntas?

a)Derivados de morfina são


estimulantes centrais
b)Derivados de morfina são
depressores centrais
c)Derivados de morfina são
alucinógenos

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Sonolência, depressão respiratória e miose.

Depressão respiratória(principal efeito limitador)


Inibição direta no centro respiratório do tronco cerebral

Sonolência, depressão respiratória e miose.

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Pupilas puntiformes e não reativas

Estimulação de núcleo de
Edinge-Westphal do nervo
oculomotor- contração do
esfincter da pupila – libera Ach-
assim atropina reverte o efeito

Não reativas- as pupilas não


dilatam mesmo no escuro

Opióides - geral

• Análogos da morfina
Classificação
- diamorfina ou heroína (diacetilmorfina), morfina e codeína
(metilmorfina- menos potente) (todos agonistas totais)
- Nalorfina e levanorfano (todos agonistas parciais)
- Naloxona (antagonista)
- Tramadol (tramal)

• Derivados sintéticos
- Série fenilpiperidina (petidina ou meperidina e fenanila)
- Série metadona (metadona e dextropropoxifeno (doloxene -
cardiotóxico))
- Série benzomorfano (pentazocina e ciclazocina) – não são
usadas no reino unido
- Derivados semi-sintéticos da tebaína (Etorfina e
buprenorfina)

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Morfina

Rang and Dale, 2015

Dimorf

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Codeína e Heroína
Codeína

Doze vezes de menor potência que a morfina,


utiliza-se também em combinação com outros
analgésicos da classe dos não opioides, como
AAS e paracetamol. É convertida em morfina.
USOS: DOR moderada
Tosse e diarreia.

Heroína

A injeção é preferida no abuso recreativo,


devido ao efeito de prazer súbito.
Pode ser inalada.
A heroína é mais lipofílica do que os outros
opioides, devido à adição do grupo acetila, o
que leva à sua absorção muito mais rápida
para o cérebro.

Lullmann et al., 2010

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Tramadol
• Uso associado com paracetamol

• É indicado para o tratamento de dores de


intensidade moderada a severa

Opióides - geral

Duração de ação
Morfina longa

Remifentanil - + curta

( retirada – psicoticomimeticas)

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Opióides - geral

Alta potência – analgésico forte


0,1 de fentanil – 10 mg morfina – 70 a 100 X mais potente
Carfentanil – 5.000 vezes mais potente que o fentanil

Opióides - geral SISTEMA OPIÓIDE Nociceptina/OFQ


sequência de AA: FGGFT-
GARKSARKLANQ
(Meunier et al; Reinsheid et al.,
1995)
DOR!!
i/o 

1994 - ORL1
receptor tipo opióide
(Mollereau et al.)
NOP

i/o 

-Endorfina
(Substância cinzenta 1993 - MOR-1
receptor opióide 
periaqueductal) (Chen et al.)
MOP

+ i/o

+++ 1992 - DOR-1 Ptna Gi


[Met]Encefalina receptor opióide 
(núcleo magno (Evans et al.)
da rafe) DOP

i/o 

Dinorfina A
(interneurônios 1993 - KOR-1
espinhais) receptor opióide 
(Yasuda et al.)
KOP

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Opioides Endógenos
• Encefalinas - Distribuição ampla por todo
o SNC
• Endorfinas - Hipotálamo, núcleo do trato
solitário e lobo anterior da hipófise
• Dinorfinas – Hipotálamo, células
superiores do lobo da hipófise

a | Both of the endogenous enkephalins, Met-


enkephalin and Leu-enkephalin, bind to μ-opioid
receptors (MORs) and δ-opioid receptors
(DORs). Enkephalins have a higher affinity for
DORs (~tenfold higher) than for MORs, whereas
morphine has a higher affinity for MORs than for
DORs. The arrows denote the sites of
enkephalin cleavage by aminopeptidase N
(APN) and neprilysin (NEP).

c | Enkephalins are synthesized intracellularly


from enzymatic processing of the gene-derived
precursor preproenkephalin (PENK). Stored in
large synaptic vesicles, they are released (under
basal or phasic conditions) by a Ca2+-dependent
exocytosis mechanism. Outside the cells,
enkephalins interact with opioid receptors only,
and their signal is interrupted by the concomitant
action of NEP and APN — that generate inactive
metabolites. The circulating concentrations of
enkephalins, which modulate the physiological
analgesic response, are enhanced by dual
enkephalinase (DENK) inhibitors.

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Opioid and chemokine receptor crosstalk: a promising target for pain therapy?
•Stéphane Mélik Parsadaniantz, Cyril Rivat, William Rostène & Annabelle Réaux-Le Goazigo
Nature Reviews Neuroscience 16, 69–78 (2015)

• Receptores Opioides
- Corno Dorsal da ME (lâminas I e II)
- Tálamo
- Hipotálamo
- Substância Periaquedutal Cinzenta

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Opióides - geral
MECANISMO DE AÇÃO

G protein-coupled inwardly-
rectifying potassium
channels (GIRKs)

Opióides - geral

Mecanismo de ação analgésica

Ativa
PAG A inibição
Morfina + descendente
RVM
Controle da informação
ascedente

-
Neurônio aferente primário +
Inibe a descarga do
aferente primário? Inibe a liberação de
transmissores

Tramadol – inibe recaptacao de NOR e SER

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Opióides - geral

Efeitos dos Opióides

Analgesia - ,  e 
-Eficazes na maioria dos tipos de dor aguda e crônica, embora os opióides
sejam, em geral, menos úteis nas síndromes de dor neuropáticas do que na
dor associada a lesão tecidual, inflamação ou crescimento de tumor.

-No cancer- morfina, codeina+ não opioide, hidromorfona

-Tratamento de tremores pos-operatorios - meperidna

-Reduzem o componente afetivo da dor. Isso reflete sua ação supramedular,


possivelmente ao nível do sistema límbico, que está provavelmente envolvido
no efeito produtor da euforia - vigorosa sensação de contentamento e bem estar

-Indivíduos normais- experiência desagradável

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Opióides - geral

Efeitos dos Opióides


Sistema Nervoso Central

• Supressão da tosse -mais especificamente a codeína.


• Depressão respiratória (via receptor ) – coma – nao
desperta
•Oubli respiratoire – nao respira – fentanil

•Sedação
•Disforia e euforia (receptor  e )
• Nausea e vômito – alteração da zona quimiorreceptora
do gatilho – apormorfina (+a potente)
• Dependência física (Receptor )

Opióides - geral

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Opióides - geral

O uso das drogas


• As drogas causam prazer e euforia

• reforço + celebração

• Diminuem tensões e sofrimento


• reforço -
• automedicação

• Promovem a inserção no grupo (social)  ritual de passagem para a


adolescência

Opióides - geral

Via da recompensa

Existem várias evidencias que todas as drogas de abuso convergem a um circuito


comum no sistema límbico cerebral.

: NESTLER, 2005 Via dopaminérgica que se inicia na área tegmental ventral (ATV) e vai em
direção ao núcleo accumbens(NAcc). Drogas opióides inibem o sistema de
inibição da liberação da dopamina

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Opióides - geral

Efeitos dos Opióides

Efeitos Periféricos

• Trato Gastrointestinal ( Receptor )


- efeitos constipantes:  da motilidade do estômago e
aumento do tônus,  produção de secreção gástrica -
obstipação

Opióides - geral

Efeitos dos Opióides

Efeitos Periféricos
• Trato Biliar
- contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas
biliares.
• Trato genitourinário ()
- depressão da função renal ( do fluxo plasmático renal)
-  do tônus do esfíncter uretral pode levar à retenção
urinária.

Espasmo do músculo da base da cauda “Straub”

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Opióides - geral

Opióides - geral

Efeitos dos Opióides

Efeitos Periféricos

• Útero
- pode haver prolongamento do trabalho de parto
• Neuroendócrino
-estimulação da liberação do hormônio antidiurético,
prolactina e somatotropina.

Outro – convulsoes e reacoes anafilactoides – tramadol-


retirado uso parenteral

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Opióides - geral

Vias de administração

• Via oral - a morfina causa liberação de histamina – hipotensão, constrição


brônquica

• Via retal (supositórios)


• Via epidural (anestesia)
• Via transdérmica (efeitos sistêmicos)  cataplasma de
fentanil – a morfina causa liberação de histamina - urticária
• Via intranasal
• Analgesia controlada pelo paciente (CAME ou ACP) -
geralmente injeções endovenosas (bomba de infusão
eletrônica)

Opióides - geral

tramadol (tramadon)
codeína (codaten , tylex  (codeína + paracetamol)
propoxifeno (doloxene )

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Opióides - geral AGONISTAS POTENTES

Rapifen

Durogesic ®

Dolosal ®

Opióides - geral

Metadon

Oxicontin 

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Opióides - geral

Sufentanila (sufenta)

Temgesic

Opióides - geral

NUbain 

Narcan

Revia 

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Opióides - geral

Combinações analgésicas

- Codeína/acetaminofeno
- Codeína/ aspirina
- Hidrocodona/acetaminofeno
- Oxicodona/acetaminofeno
- Oxicodona/aspirina
- Propoxifeno/aspirina

Opióides - geral

FARMACOCINÉTICA

•Sofre metabolismo de primeira passagem – dose oral


tem que ser aproximadamente 4-6 vezes maior (morfina).

•Animação

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Opióides - geral

Os comprimidos de opióides possuem duas formas de apresentação

Opióides - geral

Liberação Imediata Liberação lenta

• absorção rápida • conc. equilíbrio 24 h


• picos plasmáticos elevados • conc analgésicas
eficazes por mais tempo
• riscos de toxicidade
(8 -12 h) – diminue
• maior incidência de efeitos número de doses
colaterais
• sem picos plasmáticos
de toxicidade

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Opióides - geral
Distribuição

• Ligação a proteínas plasmáticas  albumina e alfa-1 glicoproteína


ácida.
• Distribuição em tecidos altamente vascularizados

•A conc é menor no tecido muscular, mas este consiste no principal


reservatório, devido ao seu volume.
• A conc no SNC é relativamente baixa em relação a outros órgãos,
devido à barreira hematoencefálica.
• Compostos como a heroína e codeína atravessam mais
facilmente a barreira hematoencefálica
• Esta barreira não está presente em neonatos.

Opióides - geral

Metabolismo

•A heroína (Diacetilmorfina ) é metabolizada a morfina


qdo penetra na BHE
•Codeina - a morfina pelo CP450 2D6
•Tramandol – M. a codeina
Conjugação com ácido glicurônico (morfina)
• Os ésteres (meperidina e heroína) são
hidrolizados por esterases hepáticas.

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Opióides - geral

Excreção

• Podem ser excretados em forma inalterada


ou em compostos polares pela urina.
• Os glicuronídeos são excretados na bile.

Opióides - geral

Efeitos indesejados

• Tolerância - necessidade de doses cada vez maiores para produzir


analgesia e outras ações dos opiáceos (menor ação de tolerância na
constipante e constritora da pupila) – 12 a 24 após a administração de
morfina

PKA/PKC

• Dependência

• Síndrome de abstinência

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Opióides - geral

Interações das drogas opióides

• Sedativos-hipnóticos: maior depressão do SNC,


particularmente depressão respiratória.
• Tranquillizantes antipsicóticos:Sedação maior;
efeitos variáveis sobre a depressão respiratória;
acentuação dos efeitos cardiovasculares (ações
muscarínicas e alfa-bloqueadoras).
• Inibidores da MAO: Contra-indicação relativa a todos
os analgésicos opióides pela elevada incidência de
coma hiperpirético e hipertensão.

Opióides – NOVAS DROGAS

Butrans (buprenorfina)/ Purdue Pharma L.P. Sistema transdérmico - 1 de


Julho de 2010
Tratamento de dor Longos períodos

OxyContin (oxycodone)/ Purdue Pharma


Nova formulação - Aprovado: 5 de abril de 2010

Exalgo (hidromorfona)/Covidien - liberação prolongada


Aprovada: março de 2010
Tratamento da dor em pacientes tolerantes
Embeda (morfina and naltrexona)/ King Pharmaceuticals , Inc.
Cápsula de liberação prolongada - Tratamento da dor
Onsolis (fentanil) – filme solúvel bucal - BEMA Fentanil/ BioDelivery
Sciences International, Inc.
Aprovado dia 16 de julho de 2009
Melnikova, 2010 - NATURE REVIEwS | Drug Discovery
ADVANCE ONLINE PUBLICATION 1

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