ÍNDICE

ENFERMEDADES LISOSOMALES

INTRODUCCIÓN…………………………………………………………3

CARACTERÍSTICAS…………………………………………………….4

CAUSAS…………………………………………………………………..5

CLASIFICACIÓN…………………………………………………………7

MANIFESTACIÓN………………………………………………………12

DIAGNÓSTICO…………………………………………………………13

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

INTRODUCCIÓN……………………………………………………….20

CARACTERÍSTICAS…………………………………………………...22

CAUSAS…………………………………………………………………24

CLASIFICACIÓN……………………………………………………….24

MANIFESTACIÓN………………………………………………………25

DIAGNÓSTICO………………………………………………………….26
 ENFERMEDADES LISOSOMALES Y MITOCONDRIALES

ENFERMEDADES LISOSOMALES
I. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades lisosomales o enfermedades de depósito lisosomal (EDL) son
trastornos genéticamente determinados que se originan como consecuencia de
alteraciones en la síntesis o función de una enzima (hidrolasa) lisosomal, o bien de una
proteína necesaria para la biogénesis o el normal funcionamiento de los lisosomas. Los
lisosomas son orgánulos intracelulares que contienen la mayoría de las hidrolasas ácidas
encargadas de la degradación de las macromoléculas (proteínas, hidratos de carbono
complejos, ácidos nucleicos, lípidos, sulfatos y fosfatos). Los productos resultantes son
reutilizados por la célula o bien eliminados del organismo. La ausencia o pérdida de la
función de una enzima a lo largo de la vía catabólica, origina la acumulación de un
producto metabólico intermedio. Las EDL representan un grupo heterogéneo de alrededor
de 50 enfermedades, la mayoría de ellas resultantes de una mutación en el gen que
codifica la enzima intralisosomal. Sin embargo, también se ha demostrado que intervienen
otras proteínas esenciales implicadas en el metabolismo lisosomal y en la exportación de
los productos de almacenamiento. Entre éstas se incluyen coactivadores enzimáticos,
proteínas de membrana, proteínas transportadoras, así como enzimas que procesan otras
proteínas lisosomales. Individualmente, la incidencia de estas enfermedades hereditarias
es relativamente baja, oscilando entre 1 cada 50.000 y 1 por cada 4 x 106 . Sin embargo,
colectivamente, las EDL son mucho más comunes, aproximadamente en 1 de cada 7.000 a
8.000 nacimientos. Ciertas poblaciones tienen una mayor incidencia de alguna EDL en
particular con respecto a la población general. Así, los descendientes de los judíos
Ashkenazi tienen unas 50 a 60 veces más probabilidades de heredar mutaciones que
causan algunas de estas enfermedades tales como las de Gaucher, Tay-Sachs,
NiemannPick tipo A, y mucolipidosis IV. La enfermedad de Salla y la aspartilglucosaminuria
son más frecuentes entre los descendientes de origen finlandés, y el tipo 3 de la
enfermedad de Gaucher es más prevalente entre las personas con ascendencia sueca.
Basándonos en la disponibilidad actual de un tratamiento específico autorizado para una
serie de ellas (Fabry, Gaucher, Leucodistrofia metacromática, α- Manosidosis,
Mucopolisacaridosis tipos I, II, IIIA, IVA y VI, Niemann-Pick tipos B y C, Pompe) y el
desarrollo de una metodología de cribado asequible (HPLC/espectrometría de masas) ,
diferentes EDL son candidatas a ser introducidas en los programas de cribado neonatal.
Hoy en día, las enfermedades de Fabry, Gaucher, Krabbe, Mucopolisacaridosis tipo I,
Niemann-Pick tipos A y B, y Pompe, se encuentran incluidas en los programas de cribado
2
 universal de algunos de los estados de Norteamérica. La mayor parte de estas
enfermedades se expresan en la infancia o la niñez, por lo que el tratamiento debe
iniciarse en pacientes presintomáticos, antes de que se produzcan secuelas irreversibles.
El tratamiento adecuado mejora significativamente los resultados a largo plazo, por lo que
es totalmente crítico un diagnóstico precoz.1

II. CARACTERÍSTICAS
Las enfermedades lisosomales son trastornos hereditarios que se producen por la
incapacidad de degradar las macromoléculas por un defecto funcional específico. Esta
disfunción provoca la acumulación de macromoléculas en el lisosoma y es la causa de la
enfermedad. Los lisosomas fueron descubiertos por De Duve, pero la relación que existe
entre los lisosomas y las enfermedades de almacenamiento fue establecida por Hers
cuando demostró que el déficit de la enzima maltasa ácida (á-glucosidasa) provocaba la
acumulación de glucógeno en el interior de los lisosómas, en los pacientes que padecían la
enfermedad de Pompe (Glucogenosis Tipo II). Hasta el presente se han descrito alrededor
de 40 tipos de enfermedades por almacenamiento lisosomal y si consideramos los
diferentes subtipos y variantes llegan hasta 50. En la mayoría de los casos éstas
enfermedades son a causa de la deficiencia de una hidrolasa lisosomal (o de una
subunidad de la enzima) implicada en la degradación de macromoléculas, pero también
puede ser por la deficiencia de una proteína activadora de la enzima o de un trasportador
de la membrana lisosomal encargada de facilitar la salida de pequeñas moléculas hacia el
exterior del organelo. Para su descripción se acostumbra convencionalmente a agrupar las
enfermedades lisosomales bajo los nombres químicos de los sustratos no degradados que
se acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis y glucoproteinosis. Se transmiten con herencia
autosómica recesiva, excepto 2 de ellas que están ligadas al cromosoma X (enfermedad
de Hunter y enfermedad de Fabry). Su incidencia global no se conoce con exactitud, pero
en cualquier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas (aproximadamente 1 a
4/100 000 nacimientos), por ejemplo, 1/24 000: síndrome de Sanfilippo, 1/100 000:
síndrome de Hunter y de Hurler. Debemos señalar que algunas de estas enfermedades
prevalecen en determinadas poblaciones como la enfermedad de Gaucher y la enfermedad
de Tay Sachs en los judios ashkenasis (con una incidencia 1/ 6000 y 1/2 500
respectivamente) o la aspartilglucosaminidasa y la enfermedad Salla al nordeste de
Finlandia (frecuencia de portadores de 1/40). Los cuadros clínicos vienen determinados por
la distribución drel acúmulo en los tejidos, que a su vez es función de la localización
fisiológica del sustrato implicado: sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo,
etc. El proceso de acumulación del sustrato en los lisosomas comienza en el período fetal,
pero muchas enfermedades no darán sintomas clínicos hasta el primer año de vida, y en
3
 las formas juveniles y adultas los síntomas se presentan mucho más tardíamente. El
espectro de síntomas es amplio y la variación de fenotipos también; no obstante la mayoría
de los pacientes muestran un desarrollo fatal con cuadros neurodegenerativos severos y
en algunos casos dismorfias, alteraciones óseas diversas, afectación ocular, anomalías
cutáneas y organomegalia (hepato y esplenomegalia). Para una mejor comprensión de la
afección lisosomal es preciso considerar algunos aspectos básicos, como son: la biología
del orgánulo, las causas genómicas y los mecanismos que llevan a la heterogeneidad
clínica y bioquímica, con ello se accede en mejores condiciones al conocimiento de las
posibilidades de diagnóstico, así como de las perpectivas terapéuticas y opciones
preventivas que se expondrán más adelante. 2

III. CAUSAS

El concepto original de enfermedad lisosomal congénita establecía que debía ser deficitaria
una enzima implicada en el proceso degradativo del sustrato que se acumulaba en el
lisosoma. Efectivamente la mayoría de las enfermedades lisosomas son consecuencia de
mutaciones diversas en los genes estructurales codificadores de las hidrolasas
lisosomales, pero también se han demostrado defectos genéticamente determinados que
conciernen a las proteínas que intervienen en el proceso de postraducción, localización en
el orgánulo y maduración de las hidrolasas, cuya consecuencia es igualmente el acúmulo
intralisosomal de sustrato. En resumen y atendiendo a las causas genómicas de las
enfermedades lisosomales, se pueden establecer las siguientes categorías:

 Enfermedades a causa de mutaciones, generalmente aisladas que conciernen a genes

estructurales codificadores de las hidrolasas. Si la mutación impide la transcripción a
ARNm o su traducción, habrá incluso una ausencia de proteína enzimática detectable
inmunológicamente. Pero la mayoría constituyen mutaciones que llevan a la síntesis de
una proteína enzimática con sus propiedades catalíticas alteradas.

 Enfermedades en las cuales la proteína enzimática lisosomal no es empaquetada y

procesada correctamente en los lisosomas por incapacidad de generar la señal de
reconocimiento (manosa-6-fosfato), como sucede en las mucolipidosis II / III (defectos en el
procesamiento y localización de las hidrolasas ácidas).

 Enfermedades en las que la proteína enzimática es inestable en los compartimentos

prelisosomal o lisosomaal; por ejemplo, la galactosialidosis, a causa del déficit de una
proteína activadora de la degradación proteolítica intralisosomal.

4
 Enfermedades por defectos en algunas de las proteínas activadoras específicas de
hidrolasas que catabolizan los esfingolípidos (SAP).

 Enfermedades en las que se afecta el mecanismo de transporte de la membrana de los

metabolitos que deben salir del lisosoma, como por ejemplo lo que sucede en las
enfermedades lisosomales.3

En todas estas enfermedades la acumulación de los materiales no degradados conlleva a

la interrupción de las funciones celulares y orgánicas, y ocasiona los signos y síntomas
clínicos de las diferentes entidades patológicas. Sin embargo, la correlación entre la
alteracción genotípica y su expresión fenotípica es, en general, compleja. Además el
carácter recesivo de las enfermedades de origen lisosomal aumenta su heterogeneidad,
pues ambos alelos pueden ser portadores de mutaciones distintas que convierten al
paciente en un compuesto genético. Frecuentemente estas enfermedades despliegan un
amplio espectro de presentación clínica y sólo en algunas de ellas es posible relacionar las
mutaciones del gen estructural con los diversos grados de severidad del trastorno
metabólico.

Esta heterogeneidad fenotípica es atribuible principalmente a:

1. Los fenómenos de alelismo múltiple en el locus del gen que dirige la síntesis de la
enzima anómala; por ejemplo, los distintos fenotipos de los síndromes de Hurler, de Scheie
y de Hurler-Schele por el deficit de la enzima á -L-Iduronidasa.

2. Mutaciones en diferentes locis que afectan a proteínas distintas, pero con actividad
catalítica semejante, como ejemplo los subgrupos A, B, C y D de la enfermedad de
Sanfilippo con fenotipos aparentemente semejantes, pero resultantes de 4 lesiones
enzimáticas distintas.

Una consecuencia adicional de la existencia de mutaciones aléticas que complica el

diagnóstico bioquímico de las enfermedades por depósito lisosomal, es que pueden dar
lugar a las denominadas pseudodeficiencias enzimáticas: En estos casos se observa en
individuos de la población general una actividad enzimática in vitro reducida a niveles
incluso comparables a los detectados en homocigotos afectos de una enfermedad de
origen lisosomal. Se ha identificado esta condición de pseudodeficiencia enzimática en
miembros sanos lisosomal. Se ha identificado esta condición de pseudodeficiencia
enzimática en miembros sanos de familias con homocigotos afectos de MPS I, MPS VII,
leucodistrofia metacromática, fucosidosis, etc.
5
 Las hidrolasas ácidas implicadas en las enfermedades por depósito lisosomal en general,
existen en 2 o más formas moleculares (isoenzimas), aunque generalmente solo una de
ellas es responsable de su patogénesis. Factores como la variación en la expresión de una
enzima según el tipo celular, o el tejido, o los cambios evolutivos, contribuyen también a la
variabilidad clínica y bioquímica de estos trastornos. 4

IV. CLASIFICACIÓN
Hacerlo en función del producto almacenado en el lisosoma y de los síntomas clínicos,
facilita el posterior reconocimiento del defecto enzimático y de la mutación génica
responsable. Tiene claras ventajas para la identificación precoz sindrómica de los
pacientes, para establecer el pronóstico y para proceder a su subclasificación en diferentes
grupos. Por ello sigue manteniendo vigencia desde una perspectiva clínica
fundamentalmente (Tabla 5).5

6
1) DEFECTO EN EL METABOLISMO DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
Son hereditarias y causadas por la ausencia o la deficiencia de producción de las
enzimas necesarias para el procesamiento de moléculas llamados glicosaminoglucanos.
Cuando ambos padres poseen el gen defectuoso, en cada embarazo existe la
posibilidad (1:4) de afectar al niño. 5

a) MUCOPOLISACARIDO TIPO I (MPS I)

7
 Conocida también como enfermedad de Hurler, enfermedad de Scheie, síndrome
de Hurler-Scheie. Es un trastorno lisosomal que se debe a la deficiencia de la
enzima α-L-iduronidasa, impidiendo el catabolismo de los glucosaminoglucanos
(GAGS), lo cual resulta en la disfunción multiorganica por acumulación progresiva
de dermatan y heparan sulfato en diferentes órganos y tejidos. Se define 3
presentaciones clínicas; Hurler (grave), Hurler-Scheie (moderada) y Scheie (leve).
En estos casos el niño presenta retrasos en el desarrollo antes del primer año de
vida y se detiene generalmente entre las edades de 2 y 4 años. A esto le sigue un
deterioro y pérdida de las propiedades físicas y mentales. El lenguaje puede sufrir
limitaciones debido a la perdida de la audición y el agrandamiento de la lengua.
Con el pasar del tiempo, las membranas transparentes de la córnea se nublan y las
retinas pueden comenzar a degenerarse.5

b) MUCOPOLISACARIDO TIPO II (MPS II)

Conocida como la Enfermedad de Hunter. La anomalía metabólica que causa el
Síndrome de Hunter es la ausencia de la enzima iduronato-L-sulfatasa, que cliva
una molécula de sulfato ligada al heparan y dermatan, por lo cual se produce la
acumulación de estos GAG y su excreción aumentada en orina. A medida que
progresa la acumulación, los síntomas se hacen más aparentes, las
manifestaciones suelen consistir en diferentes riesgos faciales (frente prominente,
nariz con puente aplanado), macrocefalia y abdomen prominente, puede
experimentarse pérdida de la audición, estenosis de las válvulas cardiacas que
conducen a un fallo de la función del corazón. También se puede ver afectada la
capacidad del movimiento. En algunos casos el SNC se ve afectado hasta el punto
que se producen retrasos en el desarrollo y problemas neurológicos. No todos los
pacientes están afectados del mismo modo e igualmente el curso varia
ampliamente, no obstante, el síndrome siempre es grave, progresivo y reduce la
esperanza de vida.6

c) MUCOPOLISACARIDO TIPO III

Llamada también Síndrome de Sanfilippo, carece de una enzima esencial (heparan-
N-sulfatasa). Esta ausencia conduce a la acumulación de sustancias toxicas en el
cerebro, que tiene un efecto devastador en el desarrollo neurológico del niño
marcado por síntomas graves, demencias progresivas, comportamiento agresivo,
hiperactividad, convulsiones, algo de sordera e insomnio. Incapacidad para
8
 controlar los esfínteres, dificultad para caminar, articulaciones rígidas que
posiblemente no se extiendan por completo.7

d) MUCOPOLISACARIDO TIPO IV
Llamada también Síndrome de Morquio, resulta de la ausencia o deficiencia de la
enzima Galatosa-6-sulfatasa. El cuerpo necesita estas enzimas para descomponer
una cadena larga de moléculas de azúcar llamada cadena de azúcar de queratán
sulfato. Se acumulan cantidades anormalmente grandes de glucosaminoglicanos
en el cuerpo y el cerebro, lo cual puede causar daño a órganos. Se presenta entre
las edades de 1 y 3 años y las complicaciones neurológicas incluyen la
comprensión de los nervios especiales y de las raíces nerviosas, cambios
esqueléticos progresivos extremos, pérdida auditiva conductiva y/o neurosensitiva y
las corneas nubladas.8

e) MUCOPOLISACARIDO TIPO VI
Llamada Síndrome de Maroteaux-Lamy,causado por una deficiencia de la enzima
N-acetil-galactosamina 4-sulfatasa(arilsulfatasa B) que conduce a una acumulación
de dermatan sulfato. Padecen un desarrollo intelectual normal, pero generalmente
comparten muchos de los síntomas físicos encontrados en el síndrome de Hurler.
Incluye corneas nubladas, sordera, espesamiento de la dura mater dolores
causados por la comprensión o traumatismo de los nervios y las raíces nerviosas. 8

f) MUCOPOLISACARIDO TIPO VII

Llamada Síndrome de Sly. Es una de las formas menos comunes de
mucopolisacaridosis, es causada por la deficiencia de la enzima β-glucoronidasa,
que conduce a la producción de acúmulos de algunos glucosaminglicanos en los
lisosomas: dermatan sulfato (DS), heparan sulfato (HS), y condroitin sulfato (CS).
Los síntomas neurológicos pueden incluir retraso mental leve o moderado a la edad
de 3 años, hidrocefalia comunicante. Otros síntomas incluyen ataques de pulmonía
durante los primeros años de vida.8

g) MUCOPOLISACARIDO TIPO IX
Con acumulo del ácido hialurónico por deficiencia de la hialuronidas. 8

2) DEFECTO EN EL METABOLISMO DEL GLUCOGENO

a) ENFERMEDAD DE POMPE
9
 Causada por la deficiencia de la enzima α-glucocidasa acida (maltasa acida) encargada
de degradar el glucógeno dentro del lisosoma. Provoca una acumulación creciente
de glucógeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular. En niños
destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco,
causando cardiomegalia. Durante el primer año de vida hay un deterioro rápido y
progresivo que pueden llevar a la muerte. La debilidad muscular generalizada es uno de
los signos más importantes, se les dificulta sostener la cabeza, permanecen sentadas,
dar vueltas o gatear, el corazón antes de los 6 meses de vida se observa con un
crecimiento anormal que lleva alteraciones en el ritmo cardiaco y en el bombeo de
sangre.9

3) DEFECTO EN EL METABOLISMO DE LOS COMPONENTES DE LOS ESFINGOLIPIDOS

a) ENFERMEDAD DE FABRY
Trastorno hereditario localizada en cromosoma X, causada por la deficiencia de la
enzima α-galactosidasa A, con acumulación progresiva de globosiltriasilceramida. Para
el diagnóstico el método de elección en los hombres es la determinación de la actividad
enzimática de la enzima en plasma, leucocitos o células de cultivo. Los métodos para
su determinación pueden variar, siendo uno de los más recientes y utilizados el de
papel de filtro. En las mujeres los valores de la actividad enzimática se pueden
superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan útil. El diagnóstico de la
mutación puede ser útil en ellas si se conoce en los varones de familia. 10

b) ENFERMEDAD DE GAUCHER TIPO I, II Y III

Es la más común de las enfermedades de depósito lisosomal, causada por la
ausencia o deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, necesaria para la
transformación de los glucocerebrósidos que debido a esta deficiencia se acumulan
en el lisosoma en lugar de transformarse en compuestos simples fáciles de
eliminar, como resultados, las células se llenan de esta grasa no digerida. 10
La falta de la enzima glucocerebrosidasa hace que se acumulen sustancias dañinas
en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Estas sustancias impiden que
células y órganos funcionen apropiadamente.

Existen 3 subtipos de la enfermedad de Gaucher:

 La enfermedad tipo 1 (No-neuropático) es la más común e involucra enfermedad

ósea, anemia, agrandamiento del bazo y trombocitopenia. Esta enfermedad

10
 afecta tanto a los niños como a los adultos y es más común en la población
judía asquenazí.

 La enfermedad tipo 2 (Neuropático Agudo) generalmente comienza durante la

lactancia con un compromiso neurológico grave y es una forma que puede llevar
a una muerte rápida y temprana.

 La enfermedad tipo 3 (Neuropático Crónico) puede causar problemas en el

hígado, el bazo y el cerebro, pero los pacientes pueden vivir hasta la edad
adulta.

Los síntomas varían dependiendo del tipo de la enfermedad pero pueden incluir:

 Dolor y fracturas óseas

 Deterioro cognitivo

 Tendencia a la formación de hematomas

 Agrandamiento del bazo (esplenomegalia)

 Agrandamiento del hígado (hepatomegalia)

 Fatiga

 Problemas con las válvulas cardíacas

 Enfermedad pulmonar

 Convulsiones

 Hinchazón (edema) grave al nacer

 Cambios cutáneos.10

c) ENFERMEDAD DE TAY-SACH

La enfermedad de Tay-Sachs ocurre cuando el cuerpo carece de hexosaminidasa

A, una proteína que ayuda a descomponer un químico que se encuentra en el tejido
nervioso, llamado gangliósidos. Sin esta proteína, los gangliósidos, en particular los
gangliósidos GM2, se acumulan en las células, especialmente las neuronas en el
cerebro. La enfermedad de Tay-Sachs es causada por un gen defectuoso en el
11
 cromosoma 15. Cuando ambos padres portan el gen defectuoso para esta
enfermedad, el hijo tiene un 25% de probabilidades de desarrollarla. El niño tiene
que recibir dos copias del gen defectuoso, una de cada uno de los padres, para
resultar enfermo. Si sólo uno de los padres le transmite dicho gen defectuoso, el
niño se denomina portador y no se enfermará, pero tendrá el potencial de
transmitirles la enfermedad a sus hijos. Cualquier persona puede ser portadora de
la enfermedad de Tay-Sachs, pero la enfermedad es más común entre la población
judía asquenazí. Aproximadamente 1 de cada 27 miembros de esta población porta
el gen para esta enfermedad. La enfermedad de Tay-Sachs ha sido clasificada en
sus formas infantiles, Juvenil y adulta, dependiendo de los síntomas y cuándo
aparecen por primera vez. La mayoría de las personas con la enfermedad
presentan la forma infantil, en la cual el daño neurológico generalmente comienza
mientras el bebé aún está dentro del útero y los síntomas por lo general aparecen
cuando el niño tiene de 3 a 6 meses de edad. La enfermedad tiende a empeorar
muy rápidamente y el niño por lo general muere a la edad de 4 ó 5 años. La
enfermedad de Tay-Sachs de comienzo tardío, que afecta a los adultos, es muy
poco común.
Síntomas:
 Sordera
 Disminución en el contacto visual, ceguera
 Disminución del tono muscular (pérdida de la fuerza muscular)
 Retraso en el desarrollo de habilidades mentales y sociales
 Demencia
 Aumento del reflejo de sobresalto
 Irritabilidad
 Apatía o desgano
 Pérdida de las destrezas motrices
 Parálisis o pérdida de la función muscular
 Crisis epiléptica
 Crecimiento lento.10

V. MANIFESTACIÓN

Su incidencia global no se conoce con exactitud, pero en cualquier caso las frecuencias
individuales estimadas son bajas (aproximadamente 1 a 4/100 000 nacimientos), por
ejemplo, 1/24 000: síndrome de Sanfilippo, 1/100 000: síndrome de Hunter y de Hurler.
12
 Debemos señalar que algunas de estas enfermedades prevalecen en determinadas
poblaciones como la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Tay Sachs en los judíos
ashkenasis (con una incidencia 1/ 6000 y 1/2 500 respectivamente) o la aspartilglucosa-
minidasa y la enfermedad Salla al nordeste de Finlandia (frecuencia de portadores de
1/40).11
VI. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico que presentan lisosomosis se puede hacer por hallazgos morfológicos y por
estudios bioquímicos.12

1. Estudios morfológicos:
Los estudios morfológicos, que son presuntivos, se pueden hacer en sangre periférica,
médula ósea, bazo, hígado y piel. En sangre periférica es común encontrar linfocitos
vacuolados y granulaciones en los neutrófilos, pero no son características patognomónicas ni
ayudan a diferenciar una enfermedad de otra. En muestras de médula ósea y bazo obtenidas
por punción de pacientes con muchas de las lisosomosis se pueden ver las células
espumosas, que son macrófagos cargados de lípidos. Estas células se pueden reconocer con
facilidad en fresco, y en estudios histológicos. En pacientes con enfermedad de Gaucher se
puede ver, con las técnicas descritas, la célula de Gaucher, que es distinta de la célula
espumosa. Esta célula no es espumosa. Esta célula no es específica, pues también se puede
ver ocasionalmente en algunos pacientes con talasemia o leucemia mieloide crónica.
Distintas de las dos células mencionadas, se pueden ver histiocitos azul marino en todas las
lisosomosis, pero especialmente en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick. En médula
ósea y bazo, en pacientes con enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple de sulfatasa, se
puede observar la anomalía de Alder-Reilly.12

Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Gaucher no se han descrito hasta el momento
alteraciones en los estudios de piel.

13
2. Estudios bioquímicos:

Para confirmar el diagnóstico de los pacientes con enfermedades de depósito lisosomal es

necesario hacer estudios bioquímicos. Estos estudios se pueden hacer en muestras de
sangre (leucocitos), orina o fibroblastos. Usualmente son pruebas que no están dentro de
la rutina de los laboratorios y requieren centros más especializados para su determinación.
Para la mayoría de ellas se puede establecer la enzima deficiente o el material que se está
acumulando; sin embargo, debe solicitarse la determinación según las manifestaciones
clínicas del paciente. Es necesario establecer un diagnóstico temprano, especialmente de
aquellas que afectan sistema nervioso central y hueso, dado que son los órganos que van
a dar la mayor carga de enfermedad. En las enfermedades de depósito lisosomal algunas
proteínas asociadas con la membrana del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden
encontrar elevadas y la detección de estas puede ser un marcador útil para la detección de
este grupo de enfermedades. Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificación para la
detección de estas proteínas. Los estudios de tamización buscan inicialmente detectar su
presencia y, una vez detectadas, establecer un “grupo de riesgo” que debe confirmarse con
otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de sangre seca
obtenidas del recién nacido. Es posible hacer el diagnóstico de deficiencia de muchas de
las enzimas lisosomales en muestras de sangre seca en papel de filtro; esta metodología
es fácil, rápida y menos costosa que las determinaciones enzimáticas en muestras de
sangre fresca. Otra de las ventajas es el transporte, para que se hagan determinaciones
14
lejos de donde se encuentra el paciente. También es posible detectar enfermedades de
depósito lisosomal con la técnica de espectrometría de masa. Se han podido detectar
glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis, leucodistrofia y enfermedades de Gaucher,
Fabry y Krabbe.12
Existen algoritmos para el diagnóstico de las enfermedades lisosomales:

a) ESFINGOLIPIDOSIS:
Las esfingolipidosis son un subgrupo de los trastornos por depósito lisosomal que afectan
principalmente al sistema nervioso central, pero también afectan al sistema
reticuloendotelial. Pueden o no, asociarse con visceromegalias. En general, se
diagnostican por dosificación de la enzima deficiente. En la Enfermedad de Niemann Pick
el diagnóstico se hace por la demostración de alteración de la esterificación del colesterol
en cultivos de fibroblastos.13

b) LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA:
En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos piramidales con hiporreflexia. La
tetraplejia espástica y el déficit cognoscitivo aparecen después de los doce años de edad.
En el adulto se inicia con demencia, distonía, paresia espástica y algunos pacientes
15
 pueden tener atrofia óptica. El diagnóstico se fundamenta en la demostración de la
deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomático. 13

c) ENFERMEDAD DE KRABBE:
La forma temprana es la más común. Se inicia antes de los seis meses de edad, con
irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso del desarrollo psicomotor e
hipertermia no asociada con infección. También, con el tiempo, se desarrolla tetraplejia
espástica, atrofia óptica y convulsiones tónicas o clónicas. El diagnóstico se basa en la
identificación de la disminución o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o
en cultivos de fibroblastos.13

d) GANGLIOSIDOSIS GM1:
Son esfingolipidosis en las cuales los gangliósidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son
depositados principalmente en el sistema nervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos
clínicos según grupo edad de presentación: infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto (tipo
III). En la forma infantil, desde el nacimiento, el niño presenta facies tosca, similar al
fenotipo de Hurler, con disostosis múltiple, mancha rojo cereza, retardo psicomotor con
deterioro neurológico progresivo que ocurre antes de los seis meses de vida. Aparecen
crisis convulsivas rebeldes al tratamiento y alrededor de los dos años estos niños están
sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se ha
reportado hídrops fetalis no inmune. En la forma juvenil los pacientes no tienen la
apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma infantil. Presentan ataxia, convulsiones,
deterioro progresivo neurológico y del lenguaje. En la forma adulta aparecen tardíamente
signos extrapiramidales como rigidez e hipertonía. Todas las gangliosidosis GM1 son
causadas por deficiencia de la enzima galactosidasa ß, que se identifica mejor en cultivos
de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento específico. 12

e) ENFERMEDAD DE FARBER:
Es causada por la defi ciencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la
acumulación de ceramida en varios tejidos, especialmente el conectivo. Los pacientes
inician sus síntomas y signos con artritis y artralgias asociadas con nódulos
periarticulares. Los pacientes cursan con retraso del desarrollo psicomotor, atrofia
muscular, hiporreflexia y afectación laríngea que se pone de manifiesto por estridor y
disfonía.12
16
 f) ENFERMEDAD DE FABRY:
Es causada por la defi ciencia de la enzima galactosidasa α, con acumulación progresiva
de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico el método de elección en los hombres es la
determinación de la actividad enzimática de la enzima en plasma, leucocitos o células de
cultivo. Los métodos para su determinación pueden variar, siendo uno de los más
recientes y utilizados el de papel de filtro. En las mujeres los valores de la actividad
enzimática se pueden superponer con los de mujeres sanas y por ello no es tan útil. 12
El diagnóstico de la mutación puede ser útil en ellas si se conoce en los varones de la
familia.

g) MUCOPOLISACARIDOSIS:
Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen excreción aumentada de
glucosaminglicanos en orina que se pueden identificar. Para este grupo de enfermedades
existen diferentes tipos de pruebas diagnósticas.12

 PRUEBAS CUALITATIVAS Y SEMICUANTITATIVAS:

El análisis inicial de los glucosaminoglicanos (GAG) se hace en orina, mediante los
métodos de albúmina ácida, en el cual los GAG se precipitan en pH ácido y el método de
CPC, en el que los GAG se precipitan en presencia de una sal cuaternaria de amonio.
Una vez efectuado este filtro inicial, las muestras positivas se someten a un proceso de
extracción para luego hacer electroforesis en gel de agarosa; los GAG se separan,
gracias a su carga y peso molecular, lo que permite la identificación del tipo específico de
GAG acumulado en el paciente.13
 PRUEBAS CUANTITATIVAS:
Una vez realizado el proceso de selección inicial, se procede a la medición enzimática por
método fluorométrico para establecer el diagnóstico definitivo. Esta medición se puede
llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La figura 2 esquematiza el proceso de
diagnóstico para las mucopolisacaridosis. 13

17
 h) MUCOLIPIDOSIS:
Las tipos II y III corresponden al grupo de enfermedades lisosomales. Hay deficiencia de
N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se encuentran elevadas en el medio extracelular
(sangre, plasma, líquido amniótico) todas las enzimas lisosomales (por incapacidad para
su entrada al lisosoma) diez o más veces los valores normales y hay disminución de la
actividad enzimática en células como los fibroblastos. 13
Para el diagnóstico de las mucolipidosis también existen algoritmos (véase figura 3).

Dentro de las enfermedades genéticas que pueden llevar a la muerte, se encuentran los errores
innatos del metabolismo, y dentro de este gran grupo de más de 5 000 mil entidades, se incluyen
las 46 enfermedades de almacenamiento lisosomal. Ellas son causadas por la deficiencia de
18
algunas enzimas en particular, o de proteínas no lisosomales involucradas en la biogénesis del
orgánulo y la acumulación de metabolitos no degradados en diferentes órganos y tejidos que
ocasionan su destrucción. El patrón de herencia en su mayoría es autosómico recesivo, excepto
en algunas, como por ejemplo, las enfermedades de Fabry y Hunter, que son recesivos ligados al
cromosoma X. Estas entidades están caracterizadas por disfunciones del sistema nervioso central
como el retraso mental. Las mucopolisacaridosis (MPS) incluyen anomalías esqueléticas,
organomegalias, opacidad corneal y características dismórficas. El diagnóstico definitivo es la
demostración de la deficiencia de la enzima en suero, leucocitos o en cultivo de fibroblastos. Es
posible realizar el diagnóstico prenatal, midiendo la actividad de la enzima correspondiente en
amniocitos cultivados. En los laboratorios de Genética Bioquímica se ha realizado la introducción
de 17 técnicas para el diagnóstico de 20 de estas enfermedades, disponibles ya para todo el país.
Aunque hasta ahora las lisosomopatías no cuentan con un tratamiento efectivo, es posible en
algunos tipos, como las enfermedades de Fabry, Hurler y Gaucher, en las que se puede utilizar
terapia de reemplazo enzimático, que mejore la calidad de vida de los pacientes. Igualmente, el
diagnóstico de estas enfermedades facilita a la familia tomar decisiones sobre la futura
descendencia, a partir del asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal. La actividad
enzimática se mide en leucocitos obtenidos a partir de 10 mL de sangre total heparinizada,
mediante la técnica de Kolodny y Munford. Esta sangre debe tener menos de 24 h de extraída y
conservada en refrigeración. Después de obtener las concentraciones de proteínas en leucocitos
o amniocitos por el método de Lowry, 13 se mide la actividad enzimática utilizando 3 tipos de
sustratos: para-nitrocatecol y para-nitrofenol para mediciones espectrofotométricas, y 4-
metilumbeliferona para las técnicas fluorimétricas.14Para la validación de estas técnicas se
utilizaron métodos estadísticos para conocer la linealidad, precisión, sensibilidad, especificidad y
exactitud. Ahora el Centro Nacional de Genética Médica y el sistema de salud cubano, además de
contar con una red de atención primaria, que comienza con el Médico de Familia, el cual se apoya
ante una sospecha clínica de alguna alteración genética en los másteres y genetistas clínicos de
cada municipio, que serían los encargados de realizar la indicación de los estudios, cuenta con
una batería de ensayos de laboratorio para el diagnóstico de un grupo de enfermedades
lisosomales, lo que redundará, a su vez, en una mejor atención a la población, y en particular, a
los pacientes y a las familias en los que exista esta alteración genética. Aunque estas
enfermedades son raras o poco frecuentes, es muy importante dispones de estas técnicas, y así
lo confirma el hecho de que en 121 estudios realizados con sospecha clínica de padecer alguna
de estas entidades, resultaran positivas 3 familias, 2 para Hurler y otra para glucogenosis II, lo
cual da una proporción de 2,45% de casos positivos en la población estudiada. 14

19
 ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
I) INTRODUCCIÓN
En el mundo, el ser humano siempre se ha cuestionado durante muchos miles de años,
¿de dónde venimos? El hombre ha ido evolucionado con el tiempo, produciéndose en él
una serie de transformaciones físicas, psíquicas y sociales. Estudios recientes muestran
que se han realizado investigaciones sobre el ADN humano, su procedencia y la
conformación del hombre durante los últimos quince años. Las mutaciones genéticas
ocurren muy a menudo en nuestro ADN y son heredadas de generación en generación.
Dos hipótesis sobre el origen y la evolución del hombre hasta llegar a convertirse en el
Homo erectus, afirman cómo fue su paso evolutivo a través de los tiempos desde su origen
en Africa hace más o menos dos millones de años. Una de las hipótesis afirma que la
evolución del hombre fue multiregional, o sea, que el hombre actual evolucionó
simultáneamente en diversas regiones del mundo a partir de dos formas arcaicas: el
hombre de Neanderthal y el Homo erectus. Esta hipótesis está apoyada en la evidencia
física comparativa entre el hombre arcaico y el hombre moderno. La segunda hipótesis se
refiere a que el hombre evolucionó desde Africa de una vez hace más o menos 100 ó 200
mil años; y así, los humanos modernos colonizaron el resto del mundo sin mezclarse con
las formas arcaicas, esta hipótesis es apoyada por la mayoría de los genetistas
evolucionistas. El ADN mitocondrial ha sido muy utilizado para construir árboles evolutivos
y de ahí es que pretendo mostrar la importancia de las Mitocondrias dentro de la genética
evolutiva. Las mitocondrias, aquellos organelos citoplasmáticos, habían sido subvaloradas
hasta la década de los sesenta, otorgándoles sólo el papel de centrales energéticas, ahora
se le han descubierto nuevas e importantes funciones, al punto que de ellas depende que
la célula viva o muera y que tenga que ver con el envejecimiento del sistema reproductor y
con sus patologías reproductoras”.15
El estudio de la expresión genética en tumores y en la Mitocondria, nos obliga a utilizar la
más avanzada tecnología en genética molecular, lo cual nos permite el descubrimiento de
nuevos genes humanos expresados en las células tumorales. Nuevos descubrimientos en
el ARNmt, hacen que adquiera una participación en los procesos de apoptosis y en las
enfermedades neurodegenerativas. Los investigadores descubrieron que el ADN
mitocondrial (ADNmt), está formado por una cadena simple de aproximadamente 16.500
pares de bases unidas en sus extremos formando una asa y encontraron 37 genes en el
ADNmt, de los cuales 22 son utilizados por el ADN transferencia y 2 para el ARN
ribosomales, quedando tan sólo 13 genes que serían para la producción de proteínas,
codificando el ARN mensajero que interviene en la cadena respiratoria y el en el ATP
20
sintetasa. Cuando encontramos mutaciones en el ADNmt, observamos que son las
causantes de enfermedades que producen principalmente discapacidad muscular,
disminución mental, ACV periódicos, cegueras, sorderas, parálisis cerebral, insuficiencia
cardiaca y convulsiones acumulativas; las personas no mueren hasta pasados los veinte o
treinta años” afirma Eric Schon. Hay enfermedades mitocondriales en las que los bebés
mueren en un plazo de tres a seis meses, pero muchas otras son progresivas y
acumulativas. La mitocondria tiene su propio ADNmt, muy diferente del ADN del núcleo
celular, puesto que no se rige como éste por las leyes Mendelianas, sino que se rige por sí
mismo.Se reproduce asexualmente, independiente de la célula; se transmite de madre a
hijos sin material alguno del padre, afirma Eric Schon.6 Parece ser que algunas de las
enfermedades crónicas, como las neurodegenerativas, la epilepsia, las enfermedades
metabólicas y hasta el cáncer dependen en parte o totalmente del ADNmt. ¿Cómo
podríamos entonces pensar que la mitocondria puede llevar las células a la Apoptosis y
producción de nuevas células? La autonomía de la mitocondria debe tomarse en buen
sentido; no es una rueda suelta dentro de la célula donde ella hace lo que quiere, sino que
actúa coordinadamente con los demás organelos del citoplasma y con el ADN del núcleo
celular. Lo importante es que se le han descubierto nuevas funciones, muy importantes
para que la célula viva o muera. La Mitocondria es un organelo al que tempranamente se le
asignó el papel de energía y posee en su membrana mecanismos de la cadena
transportadora de electrones y de la ATPasa, los cuales permiten la transformación de
energía de oxidación en ATP. Sin ser crítico, éstos roles de la mitocondria, no hubiera
despertado interés de la genética molecular y de otras ciencias; Como las mitocondrias son
eredadas de la madre, tienen un interés genético; los evolucionistas y los antropólogos
también ven un gran interés en la mitocondria, debido a que en ellas se marca el problema
de la evolución humana. La mitocondria posee un ADN circular propio, de un tamaño de
16.569 pares de bases, con un pequeño número de genes distribuidos entre las cadenas H
y L; éstos genes son tARNS –rARNS –mARNS, los cuales codifican para diversas
proteínas. La zona del ADNmt conocida como D-LOOP (lazo D), aloja el origen de la
replicación de la cadena H y el origen de la transcripción de la cadena L, además de una
secuencia codificadora de ARN 7S. Conociendo entonces la mitocondria, podemos lograr
una aproximación a la carcinogénesis humana y llegar a una terapéutica. Cuando la célula
pierde el control de los acontecimientos que causan la proliferación celular, debe entrar en
acción la apoptosis o autodestrucción programada. Entonces, un tumor canceroso sería el
resultado de la pérdida de control proliferativo y una falla en la apoptosis. 16

21
II) CARACTERÍSTICAS
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de patologías multisistémicas
heterogéneas en las cuales la presentación clínica; genética, bioquímica, e histopatológica
muestran una disfunción mitocondrial. Las alteraciones pueden depender del
ADN mitocondrial, de alteraciones del ADN nuclear o de alteraciones en la comunicación
de los genomas mitocondriales y nucleares. Su diagnóstico requiere del reconocimiento
previo de la presentación clínica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de músculo y
los estudios moleculares para buscar las mutaciones en el ADN mitocondrial. Las
mitocondrias poseen su propio ADN y al producirse un daño de este, se originan las
enfermedades mitocondriales, relacionadas con la génesis del Alzheimer, el Parkinson y la
diabetes mellitus. Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial
tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que
toda la información que contiene este DNA está dirigida a la síntesis de proteínas
componentes del sistema Oxphos. Las manifestaciones de estas enfermedades son muy
variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la síntesis de ATP se
produce en todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de aspectos
clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a síndromes bien
caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad pediátrica, los
síntomas son muy poco informativos y es sólo la presencia de anormalidades neurológicas,
a veces acompañadas de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clínicos
secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna orientación en el diagnóstico
de una enfermedad mitocondrial. Los trastornos mitocondriales forman un grupo diverso de
enfermedades por lo general progresivas, que a menudo causan discapacidad y muerte
prematura, comprometen los tejidos que dependen del metabolismo oxidativo como el
sistema nervioso central, los nervios periféricos, el ojo, el músculo esquelético, cardiaco y
los órganos endocrinos, su diagnóstico se apoya fundamentalmente en la biopsia del
músculo y los estudios moleculares para tratar de identificar mutaciones en el ADNmt .17
Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las
siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia,
intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica,
ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes,
defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías,
acidosis metabólica y otras más secundarias . La presencia de uno o más de estos síntomas
22
requiere a continuación de un estudio morfológico, histoquímico y bioquímico para
asegurar la naturaleza de estas enfermedades. Así, con mucha frecuencia se encuentran:
fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en
biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori y fibras no reactivas a la tinción
histoquímica de la citocromo c oxidasa; defectos en uno o varios complejos de la cadena
respiratoria; y desarreglos metabólicos con elevación de lactato, piruvato o una
aminoaciduria generalizada causados por una disfunción de la cadena respiratoria que
conlleva un aumento de equivalentes reductores en la mitocondria y citoplasma, y una
alteración del funcionamiento del ciclo de Krebs debido al exceso de NADH, lo que provoca
una acumulación de piruvato y su posterior conversión a lactato que difunde a la sangre.
Sin embargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no debe descartar la posibilidad
de enfermedad mitocondrial, especialmente en pacientes en edad pediátrica. Además, los
estudios familiares pueden ser decisivos si se comprueba la existencia de herencia
materna de la enfermedad. El estudio genético del paciente y familiares relacionados por
vía materna pueden asegurar finalmente que nos encontramos ante este tipo de trastornos.
De hecho, hoy en día, el desarrollo y rapidez de las técnicas de genética molecular
permiten, en ocasiones, una confirmación de la enfermedad antes de haber realizado
muchas de las pruebas anteriormente citadas. 18
La complejidad del diagnóstico de estas enfermedades hace preciso que los pacientes
tengan que acudir a centros muy especializados donde se pueda llevar a cabo
evaluaciones clínicas, metabólicas, patológicas, bioquímicas y genéticas, y a que en su
diagnóstico estén implicados especialistas de muy diverso origen. Desde que en 1988 se
describieran las primeras enfermedades causadas por daños en el mtDNA, se han
encontrado más de 150 mutaciones (más 100 delaciones y unas 50 mutaciones puntuales)
asociadas a enfermedades humanas. El interés por su estudio ha crecido enormemente
debido al gran aumento de pacientes diagnosticados con estos trastornos y a que se
presentan desde en recién nacidos hasta en adultos de todas las edades. Además, muchas
de estas mutaciones se trasmiten por línea materna, como se ha indicado anteriormente, lo
que hace que el diagnóstico en un individuo pueda tener implicaciones en muchas
generaciones de una familia. La característica común de casi todas las mitocondriopatías
primarias es una mutación en el ADNmt o nuclear, que afecta al normal funcionamiento de
la mitocondria. Se han identificado diferentes mecanismos patogénicos, entre los que se
encuentran:
Alteraciones del ADNmt y ADN nuclear.
Alteraciones del trasporte de proteínas del núcleo a la mitocondria.
Alteraciones del ensamblaje correcto de la cadena respiratoria.
23
 Alteraciones de la dinámica de la mitocondria dentro de la célula.
Alteraciones de la morfología mitocondrial.
Alteraciones en la osmolaridad y polaridad mitocondrial.
Fallos en el metabolismo mitocondrial.18

III) CAUSAS
El ADN mitocondrial tiene una tasa de mutaciones diez veces superior a la del ADN
nuclear. Se generan mutaciones durante la fosforilación oxidativa por medio de vias que
involucran moléculas de oxigeno reactivas. Se acumulan mutaciones por falta de una
reparación efectiva del ADN e histonas protectoras. Al nacer, la mayoría de las moléculas
de mtADN son idénticas (homoplasmia): con ulterioridad, difieren como resultado de las
mutaciones acumuladas en diferentes mitocondrias(heteroplasmia). Las causas de las
enfermedades está dada por:

a) Mutaciones y deleciones en el ADN mitocndrial del ser humano: tanto las deleciones
como las mutaciones son causas de transtornos genéticos mitocondriales. Algunos son
característicos y recurren en diferentes pacientes no relacionados.
b) Herencia por vía materna de una enfermedad mitocondrial: Las enfermedades
mitocondriales hereditarias se transmiten a través de la línea materna, debido a que los
espermatozoides casi no tiene mitocondrias. Por eso, la enfermedad no se transmitirá
de un hombre afectado a su hijo, si no de la madre.
c) Heteroplasmia para las mutaciones mitocondriales: Muchas de esta se adquieren
durante la vida de un individuo. Su proporción puede ser diferente en los tejidos y
puede estar influenciada por la edad. Esta diferencia se conoce como heteroplasmia.
Esta contribuye a la variabilidad de las enfermedades mitocondriales. La proporción de
mitocondrias defectuosas varía después de las sucesivas divisiones celulares. 19

IV) CLASIFICACIÓN
Desde el punto de vista genético, existen dos categorías mayores dentro de las
enfermedades mitocondriales: enfermedades secundarias a alteraciones del ADNn y
trastornos derivados de disfunción del ADNmt. Únicamente 13 de las aproximadamente 90
proteínas que constituyen la cadena respiratoria están codificadas por el ADNmt estando el
resto codificadas por el ADNn. El ADNmt contiene además genes que codifican para dos
subunidades de ARN ribosómico (ARNr) y 22 moléculas de ARN de transferencia (ARNt)
necesarias para la síntesis intramitocondrial de proteínas. Las alteraciones del ADNmt se
clasifican en función del defecto genético responsable en:
24
 1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteínas,

2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr,

3) Deleciones de ADNmt,

4) disminución en el número de copias del ADNmt (depleción de ADNmt).

Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categorías:

1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o función de los

complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones,

2) defectos en la señalización intergenómica, esto es, mutaciones en el ADNn que

afectan a la transcripción, traducción o replicación del ADNmt.

Por otro lado, existe un complejo sistema de importe de proteínas para que aquellas
codificadas por el genoma nuclear y sintetizado en el citosol puedan ensamblarse en la
membrana interna de la mitocondria con las codificadas en el ADNmt. Alteraciones de este
sistema de importe también darán lugar a enfermedades mitocondriales. De igual manera,
alteraciones en la dinámica de la mitocondria (movilidad, fusión, fisión y distribución) puede
tener efectos deletéreos en el sistema nervioso, aunque su efecto no sea directo sobre la
cadena respiratoria.20

V) MANIFESTACIÓN
Las enfermedades mitocondriales son de naturaleza multisistémica en la que los signos y
síntomas clínicos se producen en los tejidos y órganos con mayor demanda energética
como por ejemplo:
 Sistema Nervioso: Encefalopatía, ataxia, cerebelosa, convulsiones, retraso mental,
etc.
 Musculo: Miopatía, intolerancia al ejercicio y ptosis palpebral.
 Sangre: Anemia sideroblástica, pancitopenia.
 Corazón: Cardiomiopatía, defectos conducción cardiaca.
 Sistema endocrino: Diabetes mellitus, paragangliomas, estatura baja.
 Intestino: Diarrea, estreñimiento, dismotilidad.
 Hígado: fallo hepático.
 Riñon: síndrome de Fanconi, fallo renal.
Las características peculiares de la genética mitocondrial descritas y su ubicuidad tisular,
son las responsables de gran parte de los comportamientos fenotípicos de estas
enfermedades .Una enfermedad mitocondrial puede originar cualquier síntoma en cualquier
órgano o tejido y a cualquier edad. Por tanto, una enfermedad de origen mitocondrial se
debe sospechar en todas las enfermedades crónicas, intermitentes o progresivas, con
25
 afectaciones multisistémica y con la asociación, aparentemente inexplicable, de síntomas
muy diversos. Cuando la enfermedad esta producida por mutaciones en un gen nuclear, los
síntomas suelen ser similares en todos los familiares afectos. Sin embargo, si el origen es
una mutación en el mtDNA, los síntomas pueden diferir de una persona a otra dentro de la
misma familia. Por este motivo la historia clínica familiar debe ser investigada
sistemáticamente: alteraciones neurológicas, diabetes, sordera, cardiopatías y otras
alteraciones aparentemente no relacionadas (cefaleas, síndrome depresivos) que nos
pudieran hacer sospechar de la presencia de un defecto en la cadena respiratoria
mitocondrial.21

VI) DIAGNÓSTICO
Lo ideal para comenzar a diagnosticar la enfermedad mitocondrial es que exista sospecha
clínica a partir de los datos de anamnesis y exploración física. La existencia de “signos
blandos” como son talla corta, sordera y migrañas puede sugerir una posible herencia
materna. A continuación, las exploraciones necesarias para seguir con el estudio del
proceso incluyen:
1) Examen de fondo de ojo, EEG, potenciales evocados auditivos, potenciales
evocados visuales, potenciales somatosensoriales, electrorretinograma.
2) Pruebas de neuroimagen: TAC cerebral, RM cerebral, RM espectroscópica…
3) Estudio metabólico: determinación de ácido láctico y pirúvico en sangre, y si destaca
la afectación del SNC, determinación en líquido cefalorraquídeo.
Ahora bien, mediante estas pruebas todavía no es posible realizar un diagnóstico definitivo.
Las pruebas de confirmación diagnóstica tienen dos objetivos; por un lado, detectar el
defecto enzimático que dificulta la síntesis de ATP, y por otro lado, encontrar las
alteraciones genéticas (mutaciones, deleciones o depleciones) en el ADN mitocondrial o en
el ADN nuclear. El tejido de elección es el musculo esquelético, por su accesibilidad y su
elevada actividad enzimática.
a) Estudios morfológicos e histoenzimáticos. A través de la tinción de tricrómico de
Gomori se pueden observar las fibras rojo rasgadas (RRF).
b) Microscopia electrónica. Permite observar anormalidades en las estructuras de la
mitocondria aun en ausencia de RRF, aunque el hecho de que sean normales no
descarta que exista patología mitocondrial
c) Estudio bioquímico, que se realiza en una biopsia muscular (previamente
congelada).
d) Estudio genético, que se realiza cuando hay resultados positivos en las pruebas
anteriores e incluye secuenciación genética del ADN mitocondrial en los casos que
presenten herencia materna, y en el resto secuenciación total o parcial del ADN
nuclear.22

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