La biología del streptococcus mutans (traduccion)

Abstract: Como un importante agente etiológico de la caries dental humana, Streptococcus mutans
reside principalmente en biopelículas que se forman en las superficies de los dientes, también
conocida como placa dental. Además de la caries, S. mutans es responsable de los casos de
endocarditis infecciosa con un subconjunto de cepas que están implicadas indirectamente con el
inicio de patologías extraorales adicionales. Durante las últimas 4 décadas, los estudios funcionales
de S. mutans se han centrado en la comprensión de los mecanismos moleculares que el organismo
emplea para formar biopelículas robustas en las superficies de los dientes, para metabolizar
rápidamente una amplia variedad de carbohidratos obtenidos de la dieta del huésped y para
sobrevivir a numerosos (y frecuentes) desafíos ambientales encontrados en las biopelículas orales.
En estas áreas de investigación, S. mutans ha servido como un organismo modelo para
descubrimientos innovadores innovadores que, a veces, han desafiado a dogmas de larga data
basados en paradigmas bacterianos como Escherichia coli y Bacillus subtilis. Además de las secciones
dedicadas al metabolismo de los carbohidratos, la formación de biopelículas y las respuestas al
estrés, en este artículo se analizan los nuevos desarrollos en la investigación en biología de S.
mutans, a saber, cómo las interspecies de S. mutans y las interacciones entre reinos dictan el
desarrollo y el potencial patogénico de las biopelículas orales cómo las tecnologías de secuenciación
de la próxima generación han conducido a una mejor comprensión de la fisiología y la diversidad de
S. mutans como especie.

En 1924, J. Clarke aisló un organismo de lesiones cariosas y lo llamó Streptococcus mutans, porque
pensó que las células de forma ovalada observadas eran formas mutantes de estreptococos (1). Sin
embargo, fue a finales de la década de 1950 cuando S. mutans obtuvo una amplia atención dentro
de la comunidad científica, ya mediados de la década de 1960, estudios clínicos y de laboratorio con
animales mostraron a S. mutans como un importante agente etiológico en la caries dental (2). El
hábitat natural de S. mutans es la cavidad oral humana, más específicamente, la placa dental, un
biofilm multiespecífico formado en las superficies duras del diente. Se ha aceptado en gran parte
que el potencial cariogénico de S. mutans reside en tres atributos centrales: (i) la capacidad de
sintetizar grandes cantidades de polímeros extracelulares de glucano a partir de sacarosa que
ayudan en la colonización permanente de superficies duras y en el desarrollo de matriz polimérica
extracelular in situ, (ii) la capacidad de transportar y metabolizar una amplia gama de carbohidratos
en ácidos orgánicos (acidogenicidad), y (iii) la capacidad de prosperar en condiciones de estrés
ambiental, particularmente bajo pH (aciduricidad) (3). Si bien S. mutans no actúa solo en el
desarrollo de la caries dental, estudios de varios laboratorios han demostrado de manera
convincente que S. mutans puede alterar el entorno local formando un polisacárido extracelular
(EPS), un medio rico y de bajo pH, creando así una nicho favorable para otras especies acidogénicas y
acidúricas para prosperar. Como patógeno humano, S. mutans también está implicado en la
endocarditis bacteriana subaguda, una inflamación de las válvulas del corazón que pone en peligro la
vida, mientras que un subconjunto de cepas se ha relacionado con otras patologías extraorales,
como micro-microbios cerebrales, nefropatía por IgA y aterosclerosis. Las cepas de S. mutans se
pueden clasificar en cuatro grupos serológicos (c, e, f y k) según la composición del polisacárido de
ramnosa-glucosa de la superficie celular, con aproximadamente el 75% de las cepas aisladas de la
placa dental que pertenecen al serotipo c, ∼20% al serotipo e, y el 5% restante clasificado como
serotipos f o k (4). Si bien los enfoques bioquímicos y genéticos para analizar la biología de S. mutans
se han utilizado durante al menos las últimas 4 décadas, la publicación de la secuencia completa del
genoma de la cepa UA159 de S. mutans en 2001 (5) cambió drásticamente el paisaje, y hoy , S.
mutans es uno de los patógenos grampositivos mejor caracterizados. En este artículo, destacamos
algunos de los estudios clave que han conducido a nuestra comprensión actual de la genética,
fisiología y virulencia de S. mutans. Para una perspectiva histórica y una encuesta completa del
campo, dirigimos al lector a los artículos de revisión en las referencias.

GENÉTICA Y FENOTÍPICA

HETEROGENEIDAD

Se encontró que el primer genoma de S. mutans secuenciado (serotipo c, cepa UA159) contenía
∼2.0 Mb de ADN y codificaba aproximadamente 2,000 genes (5). A medida que el costo de las
tecnologías de secuenciación de la próxima generación se ha reducido, los genomas de docenas de
cepas de S. mutans se han secuenciado y ensamblado, y ahora están disponibles en bases de datos
públicas como el NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov / assembly / ? término = estreptococo + mutans). Esta
afluencia de secuencias genómicas ha llevado a un aumento en los estudios genómicos
comparativos centrados en S. mutans (10–13). Uno de los primeros estudios de este tipo se basó en
la secuencia del genoma de escopeta de 57 aislamientos clínicos de S. mutans geográficamente
diversos. Este estudio concluyó que el pan-genoma de S. mutans contiene un mínimo de ∼3,300
genes posibles y tiene un genoma central (genes que son comunes a todas las cepas) de 1,490 genes
(14). Esto significa que en cualquier aislado de S. mutans, ∼500 genes podrían ser distintos de
cualquier otra cepa, tal vez influyendo significativamente en el potencial de virulencia o en la
aptitud. El mismo grupo, utilizando un análisis demográfico de la población basado en polimorfismos
de nucleótido único de los genes centrales, determinó que se produjo una gran expansión en la
población de S. mutans entre 3.000 y 10.000 años atrás, que coincidió con el advenimiento de la
agricultura humana y el aumento del consumo de Carbohidratos en la dieta del huésped humano
(14). Este estudio también identificó 73 genes centrales únicos que se encuentran solo en S. mutans
y no en sus parientes más cercanos, muchos de los cuales están involucrados en el metabolismo de
los carbohidratos y la resistencia a los ácidos (14). En un estudio de seguimiento, Palmer et al. (15)
caracterizaron 15 de los aislamientos genéticamente más diversos de las 57 cepas secuenciadas por
Cornejo et al. (14) y encontraron una gran variación en los fenotipos directamente relacionados con
la virulencia, incluida la capacidad de formar biopelículas en presencia de sacarosa y la capacidad de
tolerar un bajo pH y estrés oxidativo, lo que sugiere que no todas las cepas de S. mutans son
igualmente virulentas y proporcionar una explicación racional de por qué los intentos de
correlacionar el transporte de ciertos genotipos de S. mutans con la incidencia de caries dental ha
resultado tan difícil (10, 16–18). El trabajo para caracterizar los genes centrales y no esenciales
únicos está en curso y probablemente conducirá a una mayor comprensión de la fisiología y
diversidad de S. mutans como especie. Por ejemplo, se encontró que uno de los genes hipotéticos
centrales únicos, SMu.1147, que codifica un péptido pequeño, regulaba la competencia genética y
otros rasgos de importancia general para la virulencia de S. mutans (19). En contraste, los esfuerzos
para caracterizar los genes no esenciales indican que probablemente brinden una ventaja
competitiva en circunstancias particulares. Tal es el caso de un transportador del sistema de
fosfotransferasa (PTS) específico de galactoses encontrado en varias cepas (20). Entre los muchos
genes no esenciales de S. mutans identificados en los últimos años, se demostró que los que
codifican las proteínas de unión al colágeno (CBP) Cnm y Cbm confieren adhesión al colágeno y
laminina, invasión de células endoteliales y epiteliales, y virulencia en la Galleria mellonella Modelo
de invertebrados (21, 22), así como en modelos de endocarditis infecciosa de conejo y rata (23, 24).
Los estudios epidemiológicos indican que cnm está presente en aproximadamente el 15% de los
aislados de S. mutans, mientras que rara vez se encuentra cbm (∼2%) (21, 22). Los genes que
codifican CBP tienen una distribución desigual entre los diferentes serotipos y se encuentran con
mayor frecuencia entre las cepas de serotipo e, f y k, pero rara vez están presentes en las cepas de
serotipo c (25). En particular, las cepas CBP + S. mutans se aíslan más frecuentemente de la placa
dental de individuos con bacteriemia y endocarditis infecciosa, lo que sugiere una correlación entre
la producción de estas adhesinas y las infecciones sistémicas (26). Curiosamente, la presencia de
cnm en las cepas de S. mutans aisladas de la saliva se ha relacionado con la nefropatía por IgA, los
microbios cerebrales y el deterioro cognitivo (27, 28). Finalmente, los estudios clínicos y en animales
han sugerido una asociación de PCN en el riesgo y la gravedad de la caries.

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

Como una bacteria del ácido láctico, S. mutans se basa exclusivamente en la glucólisis para la
producción de energía (Fig. 1). Una característica distintiva de este organismo es su capacidad para
metabolizar una gran variedad de carbohidratos. El genoma de la cepa de tipo UA159 codifica 14
azúcar fenomenol piruvado: PTS con especificidades para varios mono- y disacáridos, así como dos
transportadores de casete de unión a ATP (ABC) que participan principalmente en la internalización
de oligosacáridos (5). La sacarosa es un disacárido con un enlace β2,1 compuesto de glucosa y
fructosa que ha demostrado ser, por varios motivos, el más cariogénico de todos los carbohidratos.
S. mutans ha desarrollado múltiples vías para catabolizar la sacarosa para la producción de ácido
(31), y varias enzimas glicosiltransferasa (Gtfs) convierten la sacarosa en un polímero glucano
extracelular similar a pegamento que promueve la acumulación de biopelículas mediante la unión
celular a las superficies dentales y otros. Microorganismos orales (7). Como se analiza con más
detalle a continuación, estudios recientes de modelos multiespecíficos han confirmado los roles
únicos de Gtfs en la formación de una matriz heterogénea, limitadora de la difusión y de bajo pH que
es propicia para la desmineralización dental y el eventual dominio de especies tolerantes a los
ácidos.

Represión del catabolito de carbono

La mayoría de las bacterias han desarrollado capacidades reguladoras que les permiten responder
de manera eficiente a los cambios en la fuente de carbono y, por lo tanto, cambiar la regulación de
los genes, un fenómeno llamado represión del catabolito de carbono (33, 34). La mayoría de las
bacterias Gram-positivas de bajo GC dependen de un regulador transcripcional de tipo LacI llamado
CcpA para garantizar que los genes catabólicos para los carbohidratos menos preferidos se supriman
cuando está presente un carbohidrato preferido (normalmente glucosa). Curiosamente, S. mutans se
desvía de este paradigma en el sentido de que CcpA juega un papel menos directo. En su lugar, el
sistema de glucosa / manosa-PTS (EIIMan) regula la expresión de los operones catabólicos
necesarios para asimilar los carbohidratos secundarios como los oligo y disacáridos (35). La
inactivación de manL, que codifica los dominios A y B de la permeasa EIIMan, da como resultado una
expresión mejorada de los operones fruAB y levDEFG (EIILev). Estos operones contienen genes que
codifican dos fructanasas diferentes, FruAB para hidrolizar polímeros de fructosa (36) y una fructosa
/ manosa-PTS (37), respectivamente. Como resultado, un mutante manL demuestra un crecimiento
mejorado en medios suplementados con polímeros de fructosa como la inulina o levan (35). CcpA y
su cofactor HPr-Ser-P también están involucrados en esta regulación (38, 39). Mientras que CcpA
interactúa directamente con elementos cis afines denominados cre (elemento de respuesta
catabolita) cerca del promotor fruA, ManL influye en la expresión de fruAB y levDEFG
independientemente de CcpA (39). Ahora se cree que el transporte de glucosa dependiente de
EIIMan influye en el metabolismo de los carbohidratos a través de la señalización específica del
sustrato, que se produce principalmente en concentraciones submilimolares de carbohidratos (38).
Sin embargo, la regulación del nivel del sustrato también está influenciada indirectamente por el
CcpA en condiciones de exceso de carbohidratos, ya que el CcpA parece regular la transcripción de
manL (38, 39). Un estudio transcriptómico de una cepa de eliminación de manL validó los roles clave
de EIIMan en la regulación global de genes (40), y los estudios transcripcionales de una cepa de
deleción de ccpA revelaron un papel central para el control de flujo de carbono y la existencia de una
red sustancial de CcpAindependiente genes.

Atrapar y liberar

Para explorar más a fondo la represión del catabolito de carbono dependiente del sustrato en S.
mutans, Zeng et al. evaluó las contribuciones relativas de varias enzimas sucrolíticas (31). Se cree
que la mayoría (> 95%) de la sacarosa encontrada por S. mutans se internaliza a través de EIIScr PTS
(43, 44), mientras que el resto probablemente se metaboliza extracelularmente por las
glucosiltransferasas (GTF) y fructosiltransferasa. La transcripción mejorada de los operones fruAB y
EIILev se observó en presencia de sacarosa, con tal activación que requiere tanto la sacarosa PTS
(ScrA) como las vías reguladoras de LevQRST. LevQRST es un sistema no convencional de cuatro
componentes que activa la transcripción de fruAB y EIILev en respuesta a la fructosa o manosa
extracelular (37, 45). Dado que la fructosa libre se detectó en el medio de cultivo de una cepa de S.
mutans deficiente en todas las enzimas sucrolíticas extracelulares después del tratamiento con
sacarosa (46), se planteó la hipótesis de que después de la internalización de la sacarosa y la
subsiguiente escisión de la sacarosa-6-P en glucosa-6- P y la fructosa no fosforilada por la hidrolasa
ScrB, parte de la fructosa se libera en el medio y puede activar el circuito LevQRST, pero es
insuficiente para desencadenar la represión de catabolito de carbono dependiente de CcpA. Dicha
estrategia de metabolismo de carbohidratos sería energéticamente eficiente y evitaría perturbar los
niveles de ATP intracelular, lo cual es particularmente importante para una bacteria como S. mutans
que bombea activamente protones fuera de la célula a expensas de ATP para mantener la
homeostasis del pH. Curiosamente, la fructosa puede no ser el único hidrato de carbono que se
libera y vuelve a normalizar por S. mutans. Estudios recientes han caracterizado el metabolismo de
la maltosa y el maltooligosacárido y han demostrado la presencia de glucosa libre en el medio de
cultivo que aparentemente se ha reinternalizado por medio de la glucosa-PTS EIIMan (47, 48). La
expulsión transitoria de glucosa también se observó cuando S. mutans se cultivó en una mezcla de
glucosa y lactosa (49). Teniendo en cuenta las limitaciones de difusión dentro de las matrices de
biopelículas (50), la liberación de hexosa puede servir como almacenamiento temporal de energía y /
o como fuente de carbohidratos para las células vecinas que pueden no estar activamente
involucradas en la metabolización de estos disacáridos. Esto representaría así una estrategia de
cobertura de apuestas en la población y también contribuiría a una relación mutualista con otros
microorganismos que están estrechamente asociados con S. mutans.

FORMACION DEL BIOFILM.

Como un importante agente etiológico de la caries dental humana, S. mutans vive principalmente en
biopelículas en las superficies de los dientes, la llamada placa dental. Las cepas de S. mutans
producen hasta tres GTF, GtfB, -C y, -D, que utilizan el resto de glucosa de la sacarosa como el
sustrato para sintetizar los polímeros de glucosa de los glucanos (también conocidos como mutans)
(Fig. 1) (7) . GtfB sintetiza glucanos insolubles en agua ricos en enlaces α (1-3), GtfC produce una
mezcla de glucanos solubles ricos en enlaces α (1-6) y glucanos insolubles, y GtfD produce glucanos
principalmente solubles (a menudo llamados dextrano). Estos polímeros, especialmente los glucanos
insolubles en agua con enlaces α3,1, son constituyentes principales de las matrices de biopelículas
de placa. Los Gtfs también se unen a otros microbios orales, incluso aquellos que no expresan
naturalmente Gtfs, convirtiéndolos así en productores de glucano de facto (7). Además, S. mutans
codifica varias proteínas de unión a glucano asociadas a la superficie, GbpA, -B, -C y -D. Juntos, los
Gtfs, Gbps y los glucanos adhesivos sirven como andamiaje integrado para la formación de
biopelículas dependientes de la sacarosa que es fundamental para la cariogenicidad de este
organismo al promover la acumulación local de células microbianas mientras forman una matriz
polimérica limitadora de la difusión que protege a las bacterias incrustadas (Fig. 2). S. mutans
también posee múltiples adhesinas de superficie de alta afinidad que permiten la colonización
incluso en ausencia de sacarosa. Una de las adhesinas más estudiadas es el antígeno dual I / II,
también conocido como P1, SpaP o PAc. Esta adhesina multifuncional, estructuralmente compleja,
media la unión bacteriana a la película salival del diente a través de interacciones con la
glucoproteína GP340 o DMBT-1 (53-55). Las adhesinas de la familia AgI / II también interactúan con
otras bacterias y proteínas huésped, como la fibronectina y el colágeno (53, 56). En relación con el
tipo salvaje, un mutante deficiente en P1 demuestra una unión reducida a la saliva o superficies
recubiertas con GP340, una formación de biopelículas aberrante y una cariogenicidad reducida en un
modelo de caries en ratas (57, 58). Además, P1 y WapA, otra adhesina localizada en la superficie, se
ha demostrado recientemente que forman agregados amiloides fibrilares (59). Los amiloides se
reconocen cada vez más como componentes integrales de la matriz de biopelículas bacterianas que
interactúan con el ADN extracelular (ADNp) y confieren estabilidad a la matriz de exopolisacáridos
(60). Un mutante srtA que carece de la única enzima sortasa de anclaje a la superficie que se
encuentra en S. mutans es gravemente defectuoso en el desarrollo del biofilm y no produce
amiloide, lo que sugiere que la nucleación de fibrillas se produce en la superficie celular (61). El
tratamiento de S. mutans con inhibidores de amiloide conocidos inhibe la formación de biopelículas
a través de los mecanismos dependientes de P1 y WapA (59). Además de P1 y WapA, recientemente
se identificó una tercera proteína amiloidogénica (SMU_63c). Esta proteína secretora sirve como un
regulador negativo aparente de la densidad de las células de biopelículas y la competencia genética
(59). Su producción está asociada con la disponibilidad de K + y está influenciada por la fase de
crecimiento (62). Varias proteínas asociadas a la envoltura celular también contribuyen a la
formación de biopelículas de S. mutans, como AtlA, RgpG, BrpA y Psr. AtlA es una autolisina cuya
deficiencia ocasiona una disminución de la autolisis y una mayor longitud de la cadena y reduce
drásticamente la formación de biopelículas independientemente de los carbohidratos utilizados para
el crecimiento (63). RgpG es la primera enzima de la ruta biosintética para los polímeros de glucosa
que contienen ramnosa, un antígeno de superficie principal de los estreptococos orales responsables
de los diferentes serotipos (64, 65). La deficiencia de RgpG no altera el crecimiento, pero conduce a
una reducción pronunciada de los antígenos de la superficie celular y defectos importantes en la
morfología celular y la división celular (65). Los mutantes deficientes en RgpG muestran largas
cadenas de células en división "cuadradas" hinchadas y forman menos biopelículas
independientemente de la fuente de carbohidratos. Las proteínas BrpA y Psr son miembros de la
familia de proteínas LytR-CpsAPsr que están muy extendidas en las bacterias grampositivas (66–68).
La eliminación de brpA tiene poco efecto sobre el crecimiento, pero causa un deterioro importante
en la formación de biopelículas. El mutante brpA también es menos tolerante al estrés ácido y
oxidativo y más susceptible a los agentes antimicrobianos de la envoltura celular, todos los cuales
probablemente contribuyan a su reducido fenotipo de biopelículas. Psr también influye fuertemente
en la formación de biopelículas y la tolerancia a los ácidos de S. mutans, pero a diferencia de BrpA, la
deficiencia de Psr no disminuye la tolerancia al estrés oxidativo o la resistencia a los agentes
antimicrobianos de la envoltura celular. Tanto BrpA como Psr exhiben funciones de ligasa para los
antígenos de la pared celular, como los polímeros de glucosa que contienen proteínas y, por lo
tanto, afectan globalmente a la composición de la envoltura celular. La deficiencia de BrpA o Psr
resulta en una reducción de los antígenos de la pared celular y su acumulación concurrente en un
medio de cultivo libre de células (65). Finalmente, eDNA es otro constituyente funcional de la matriz
de biopelículas de S. mutans; eDNA forma nanofibras que conectan las células entre sí y con el
sustrato que contribuye a la adherencia bacteriana y la integridad y estabilidad estructural del
biofilm.

TOLERANCIA AL ESTRÉS

La capacidad de S. mutans para adaptarse a cambios ambientales repentinos y sustanciales dentro

de la placa dental es un atributo clave que contribuye a su condición de principal agente etiológico
de la caries dental. Los carbohidratos fermentables consumidos por el huésped proporcionan un
sustrato para S. mutans y otras bacterias del ácido láctico que en última instancia resultan en la
producción de productos finales ácidos que se acumulan dentro del biofilm. Para prosperar a bajos
valores de pH, S. mutans monta la llamada respuesta de tolerancia al ácido, un mecanismo robusto
de adaptación transcripcional y fisiológica que abarca la inducción de vías que contribuyen al
amortiguamiento del citoplasma y los cambios en la composición de los ácidos grasos de la
membrana, protegiendo en última instancia la maquinaria celular. del daño ácido y contribuyendo a
la supervivencia de las bacterias durante el estrés (Fig. 3) (3, 6, 70). En conjunto, los diferentes
procesos celulares que constituyen la respuesta de tolerancia al ácido contribuyen a la capacidad de
S. mutans para mantener un pH intracelular que es más alcalino que el entorno (ΔpH) en
aproximadamente 0,5 a 1 unidad de pH (71). La acidificación ambiental también hace que S. mutans
modifique la composición de la membrana plasmática de manera que pueda alterar la
permeabilidad de los protones. Estas modificaciones se logran aumentando la proporción de ácidos
grasos monoinsaturados (tanto incorporando ácidos grasos exógenos como por síntesis de novo) y
aumentando la longitud de las cadenas de carbono que componen estos ácidos grasos de membrana
(72). La inactivación del gen responsable de la biosíntesis de ácidos grasos monoinsaturados en S.
mutans, fabM, produce una sensibilidad extrema al bajo pH, la incapacidad para mantener la HPH y
una virulencia reducida en un modelo de caries en ratas (73, 74). Además de los cambios en la
composición de los ácidos grasos, la fosfolípido cardiolipina también ha surgido como un importante
contribuyente a la tolerancia al ácido, porque la eliminación de la cardiolipina sintasa (cls)
incrementó la sensibilidad al ácido (75). La alcalinización del citoplasma ocurre ya sea bombeando
protones fuera de la célula o mediante la generación de moléculas neutralizantes. En S. mutans, la
membrana F1F0-ATPasa (F-ATPasa) es el mecanismo principal por el cual se extruyen protones para
mantener la homeostasis del pH. La S.-mutans F-ATPasa se induce transcripcionalmente con valores
de pH bajos y tiene un pH óptimo de 6.0, que es más bajo que el de la mayoría de los estreptococos
asociados con la salud oral (76, 77). Algunos estreptococos orales utilizan la enzima ureasa (por
ejemplo, Streptococcus salivarius) o el sistema de arginina deiminasa (por ejemplo, Streptococcus
gordonii) para producir las moléculas neutralizadoras de amoníaco y CO2 para hacer frente al estrés
ácido. Aunque estas vías están ausentes en S. mutans, el sistema de agmatina deiminasa (AgDS),
análogo al sistema de arginina deiminasa, está presente en esta especie (78, 79). El AgDS convierte la
agmatina, un derivado descarboxilado de la arginina que se encuentra en la placa dental, a
amoníaco, CO2, putrescina y ATP. Aunque el AgDS no parece tener un impacto considerable en la
alcalinización ambiental, el amoníaco generado internamente puede contribuir a la neutralización
del pH citoplásmico, mientras que el ATP generado puede usarse para alimentar la extrusión de
protones a través de la F-ATPasa (80). La fermentación maloláctica convierte el malato, un ácido que
se encuentra comúnmente en el vino y en frutas como las manzanas, al lactato menos ácido y al
CO2. El producto de CO2 se puede utilizar para la neutralización citoplásmica mediante la conversión
a bicarbonato a través de la anhidrasa carbónica. En S. mutans, la transcripción de los genes que
codifican la enzima maloláctica y la permeasa es ácida y la actividad de fermentación maloláctica fue
óptima a un pH extracelular de 4.0 (81). Lo más importante es que se demostró que el malato
protege a S. mutans contra la destrucción del ácido y se asoció con el mantenimiento de las reservas
de ATP durante la inanición (82). Si bien inicialmente se pensaba que el entorno de la placa dental
era anaeróbico, ahora se sabe que la comunidad microbiana oral tiene una gran capacidad para
reducir el oxígeno, lo que da como resultado la generación de especies de oxígeno reactivas tóxicas
(83). La mayoría de las cepas de S. mutans son susceptibles a la exposición al H2O2, que puede
generarse por el metabolismo de otras especies dentro de la placa dental, como los estreptococos
peroxigénicos, o está contenida como un componente de la higiene oral y los productos de
blanqueamiento dental. La exposición a altos niveles de H2O2 y sus productos de descomposición
más perjudiciales radicales hidroxilo y anión superóxido pueden causar rápidamente daños celulares
irreversibles al desencadenar una mala instalación de las enzimas, al dañar las proteínas a través de
la oxidación de aminoácidos sulfurosos y sitios de unión a metales, y al alterar el ADN integridad
(84). Aunque los estreptococos orales carecen de catalasa, S. mutans utiliza varios sistemas de
eliminación y protección para prevenir la acumulación de especies tóxicas de oxígeno reactivo. Entre
estos se encuentran los polímeros de glucosa que contienen manganeso y, por lo tanto, afectan
globalmente la composición de la envoltura celular. La deficiencia de BrpA o Psr resulta en una
reducción de los antígenos de la pared celular y su acumulación concurrente en un medio de cultivo
libre de células (65). Finalmente, eDNA es otro constituyente funcional de la matriz de biopelículas
de S. mutans; eDNA forma nanofibras que conectan las células entre sí y al sustrato que contribuye a
la adherencia bacteriana y la integridad y estabilidad estructural de los biopelículas.
FIGURA 3 mecanismos de tolerancia al estrés de ácido de S. mutans. La
capacidad de las S. mutans para catalizar carbohidratos de la dieta
fermentables en ácidos orgánicos puede caer rápidamente el pH del medio
ambiente. La exposición a pH bajo subletal desencadena una respuesta ácido-
adaptativo conocido como ATR (respuesta de tolerancia al ácido), que es un
mecanismo de adaptación de la transcripción y fisiológica robusto para la
homeostasis de pH a través de la alteración de la permeabilidad de protones,
la generación de neutralizar las moléculas, y los cambios en la composición de
ácidos grasos de membrana . La membrana F 1F0-ATPasa (F-ATPasa) es
inducido transcripcionalmente por el bajo pH y sirve como el principal
mecanismo por el que los protones se extruyen para mantener la homeostasis
del pH. Las modificaciones en la composición de membrana se refieren a un
aumento en la proporción de ácidos grasos monoinsaturados (UFA) más de
ácidos grasos saturados (SFA) y en la longitud de las cadenas de carbono que
componen los ácidos grasos de la membrana. Producción de neutralizantes-
topo cules, tales como amoníaco y CO 2, Es también una manera importante de
hacer frente al estrés ácido. En S. mutans, el sistema agmatina deiminasa
(AGDs) convierte agmatina, un derivado descarboxilado de la arginina se
encuentra en la placa dental, al amoníaco, CO2, Putrescina, y ATP. El
amoniaco generado internamente puede contribuir a citoplasmática Ering bu ff,
mientras que el ATP generado se puede utilizar para alimentar la extrusión de
protones a través de la F-ATPasa. Una disminución en el pH ENVI-ronmental
también desencadena la activación de la fermentación maloláctica (FML), que
convierte malato a la lactato menos ácido y a CO 2. El co2 producto, entonces
se puede utilizar para la neutralización citoplasmática mediante la conversión
a bicarbonato (HCO3-) A través de la anhidrasa carbónica.
Descargado de www.asmscience.org por

superóxido dismutasa, una reductasa alquilo hydroperoxidase, una tiorredoxina reductasa, y un sistema de
glutarredoxina (GshA / B / R) (85). El control estricto de hierro libre en la célula es un aspecto importante de
minimizar la exposición a especies de oxígeno REAC-tiva, porque la formación de radicales libres es un
resultado directo de la química de Fenton, cuando H2O2entra en contacto con el hierro ferroso. Por esta
razón, el Dpr proteína de unión de hierro es un mediador crítico de la exposición al estrés oxidativo en S.
mutans (86, 87). Por último, los reguladores SPX, SpxA1 y SpxA2, son responsables de la activación
transcripcional de prácticamente todos los genes de respuesta al estrés oxida-tivo importante en S. mutans
(85, 88). No sur-prendentemente, las cepas de deleción se SPX mal equipado para tolerar desafíos
oxidativos y causó menos lesiones de caries sulcal en ratas alimentadas con una dieta altamente cariogénico
(85, 89, 90).

Vías de señalización

De dos componentes de transducción de señales de sistemas (TCSTSs)

TCSTSs juegan un papel importante en la adaptación bacteriana, la supervivencia y la virulencia mediante

la detección de cambios en el envi-Ambiente y la alteración de la expresión de grupos de genes específicos
para montar respuestas coordinadas a los estímulos ambientales. En TCSTSs, se envía una señal por
phosphotransfer entre quinasas histidina senor y sus reguladores de respuesta afines, desencadenando los
reguladores de respuesta para dimerizar y se unen a motivos de ADN conservadas, en última instancia, la
sintonización funciones celulares tales como la formación de biopelículas, tolerancia al estrés, y la absorción
de nutrientes (91). El genoma de la cepa de tipo UA159 codifica 14 TCSTSs y un regulador de la respuesta
huérfano sin vínculo genético con una histidina quinasa (92). Entre ellos, ComDE, LevRS, VicRK, y el
huérfano regulador COVR se han estudiado con cierto detalle y se muestra para coordinar la expresión de
un número de atributos de virulencia. El sistema LevRS, lo cual es importante para la gestión de los hidratos
de carbono metabo-lismo, se introdujo en la sesión “metabolismo de los carbohidratos”, mientras que el
sistema ComDE, que está implicado en la regulación de la producción de bacteriocinas y compe-tencia, que
se discute en el párrafo siguiente . VicRK ácido influ-cias y el estrés oxidativo y respuestas competencia y
es el único TCSTS esenciales en S. mutans (93, 94). Varios estudios han propuesto phosphotransfer
diafonía entre VicRK y la LiaFSR TCSTS, que con-tributos a la adhesión superficial, la producción de
mutacina, y la capacidad para tolerar las tensiones ambientales, incluyendo daño envoltura celular y de
choque térmico (95-98). Además, VicRK y COVR regulan directamente los genes implicados en la síntesis
de y la interacción con extracelulares poli-sacáridos (7, 99). Por ejemplo, la transcripción de gbpB es
regulado positivamente por VICR (100, 101), Mientras que gtfB, gtfC, y GBPC son reprimidos por
COVR (99).

Quorum sensing (QS)

sistemas QS son redes de comunicación que permiten a los microbios para detectar y responder a condi-
ciones ambientales tales como la disponibilidad de nutrientes y densidad de población, porque las moléculas
de señalización se acumulan de forma natural junto con la densidad bacteriana. En las bacterias Gram-
positivas, QS es coordinado por feromonas peptídicas, que sirven como ex-intracelulares de señalización
de moléculas que desencadenan cambios en la expresión génica y, en última instancia, la activación de una
respuesta coordinada de la población (102-104). En S. mutans, sistemas QS han evolucionado para regular
la producción de bacterio-cins (conocido en S. mutans como mutacinas), que son antibióticos peptídicos
utilizados en la defensa contra otros microbios orales (105-107) Y en competencia (transformación natural),
un estado transitorio en el que se prepara el organismo para ocupar el ADN extraño (Fig. 4). La molécula de
señalización péptido competencia estimulante (CSP) (también llamado péptido mutacina inductores) está
codificada por comC. Una vez CSP ha sido secretada y procesada, se reconoce por el TCSTS ComDE (104,
108, 109). Activado (phosphory-lated) vienen regula la producción de mutacina mediante el reconocimiento
de una secuencia conservada en la región promotora de sus genes diana (95, 110, 111). También el
intercambio de enlaces de reglamentación con ComDE en S. mutans es otro TCSTS, CIARH, que contribuye
a la formación de biopelículas, tolerancia al ácido, y en-tratar en competencia, posiblemente mediante la
interacción con CSP (112). Entre las consecuencias de la activación venir es la estimulación de comRS, la
vía QS directamente respon-sible para la activación de la competencia a través del factor sigma alternativa
ComX (también llamado SIGx) (113, 114). Una vez-portado ex al espacio extracelular, los COMS prepéptido
es de suponer que procesan en la XIP péptido feromona (comX- o péptido SIGx inductores) (114, 115).
Cuando importado de nuevo a la célula a través del oligopéptido permeasa del sistema, XIP es detectada
por Comr, que se une a conservado secuencias de repetición invertidas aguas arriba de ambos comX y
COMS, provocando de esta manera auto-inducción de la vía ComRS y la activación de genes regulados por
la ComX. Vale la pena señalar que, si bien todos los aislamientos de S. mutans secuenciado hasta la fecha
poseen un ComRS-ComX funcionales del sistema, no todas las cepas albergan una ruta completa ComCDE,
ni son todos los aislamientos igualmente competentes (15).

Los mutacinas producidas por S. mutans son-Categ torizado ya sea como lantibióticos (en sentido
amplio activos contra las bacterias Gram-positivas) o nonlantibiotics (más activos contra especies
estrechamente relacionadas), y la producción de estos topo cules es cepa específica (116).
Mutacinas proporcionan una ventaja com-competitiva a S. mutans al inhibir el crecimiento
 FIGURA 4 sistemas de detección de quórum que participan en la
regulación de la producción de bacteriocina y competencia en S. mutans.
La densidad celular, la disponibilidad de nutrientes, y otras condiciones
ambientales inducen la expresión de comC, un gen que codifica el
precursor del péptido competencia estimulante (CSP). El propéptido CSP
se escinde o ff dentro de la célula y se exportan a través de un
transportador ABC específica codificada por COMAB. En el entorno
extracelular, CSP luego se somete a un procesamiento Postexport
definitiva mediada por la proteasa SEPM. Al llegar a un cierto umbral, CSP
madura es reconocido por el ComDE sistema de dos componentes,
desencadenando una cascada de fosforilación. Activado (fosforilada)
vienen Acti-vates transcripción de (i) comC y comDE, creando un bucle de
retroalimentación positiva, (ii) los genes que participan en la producción de
mutacina, y (iii) por un mecanismo de determinarse-todavía-a-, comRS, la
vía de detección de quórum directamente responsable de la activación a
través de la competencia factor sigma al-alter- ComX. Una vez exportado
al medio extracelular, los COMS prepéptido se procesa en la XIP péptido
feromona (péptido comX- o SIGx inductores). XIP es transportado de
vuelta a la célula a través del sistema oligopéptido permeasa (OPP) y
detectado por el Comr regulador de tipo Rgg. Comr activado se une a
ambos promotores COMX y COMS, provocando de esta manera auto-
inducción de ComRS y la activación de los genes tardíos (ComX-regulada)
de competencia.

IP: 129

.237.35.237

de especies bacterianas vecinos (117, 118). Existe una estrecha relación entre la inducción de
competencia y la producción de mutacina, debido a que una concentración umbral de CSP activa
ComDE para dar como resultado una mayor producción de mutacina (95, 111). Adición a las capas de
regulación de la producción mutacina son dos sys-tems reguladoras LytTR, HdrRM y BrsRM, que
incluyen un inhibidor de la proteína unida a la membrana que solicita la actividad del regulador
transcripcional (119, 120). En este caso, una

superposición en los sistemas regulatorios que rigen la producción y la competencia mutacina se observa
de nuevo porque los sistemas LytTR también inducen la competencia a través de ComX (120, 121). Una
comprensión completa de las condiciones-Environ mental que desencadenan estos reguladores y por lo
tanto influye en la producción de mutacina aún no se ha logrado.

Otro mecanismo de S. mutans QS emplea el autoinductor-2 (AI-2), el nombre colectivo de un grupo

de furanonas formado como una mediada por Luxs subproducto de metabolismo de metilo (122). La
falta de especificidad de especie de moléculas de señalización AI-2, que son producidos por ambos
organismos Gram-positivos y Gram-negativos, facilita la comunicación entre especies como
crecimiento de la población con-tributos a acumulación de AI-2. La deficiencia de Luxs reduce la
capacidad de S. mutans para tolerar el ácido y el estrés oxidativo y para formar biofilms, especialmente
durante el crecimiento en sacarosa (123, 124). De acuerdo con esos fenotipos, la deficiencia de Luxs
provoca alteraciones en la ex-presión de un gran número de genes, incluyendo aquellos con funciones
conocidas en la respuesta de tolerancia al estrés y la formación de biofilm (123-125). La adición de
sintético AI-2 al medio de crecimiento puede restaurar los fenotipos de los mutantes Luxs con respecto
a la respuesta de tolerancia al estrés, la formación de biopelículas, y la expresión de genes
seleccionados (124, 125). Hasta la fecha, sin embargo, un receptor específico para AI-2 aún no se ha
identificado (125).

Los nucleótidos reguladoras

Los nucleótidos reguladoras (p) ppGpp y cíclico-di-AMP también se han demostrado que modulan las
respuestas de la formación de biopelículas y el estrés en S. mutans (126-128). Guanosina tet-raphosphate
(ppGpp) y pentafosfato guanosina (pppGpp), colectivamente llamados (p) ppGpp, son las moléculas
efectoras de una respuesta de estrés conservada se refiere como la respuesta estrictas (129). Tres enzimas
(p) ppGpp-metabolizadoras se han identificado en S. mutans: de RelA es una sintetasa bi-funcional /
hidrolasa que contribuye a metabo-lismo de (p) ppGpp, mientras que dos pequeños enzimas alarmone
sintetasa, RELP y RelQ, puerto sólo el dominio sintetasa (130). En S. mutans, los cambios en (p) piscinas
ppGpp afectan a la formación de biopelículas, el metabolismo de hidratos de carbono, y la tolerancia al
estrés, lo que sugiere una superposición entre CIR-cuits que rigen la tolerancia al estrés general y la
formación de biopelículas. Aunque el mecanismo no es completamente un-derstood, piscinas (p) ppGpp
también modulan la señalización a través de interacciones con un trans-porter de tipo ABC, RcrRPQ
competencia, y al menos un péptido codificado dentro rcrQ (126, 131). Cíclica di-AMP es un segundo
mensajero que emerge en las bacterias que se ha demostrado que desempeñan un papel im-portante en la
aptitud y la virulencia bacteriana (132). En S. mutans, aumento de los niveles-di-AMP cíclico promovieron la
formación de biopelículas través de interacciones con la red VicRK-gtfB que finalmente resultó en la
activación tran-scriptional de gtfB (128).
Y entre especies interacciones entre UNIDO

Las interacciones entre S. mutans y ciertos miembros de la comunidad de la placa dental se han
documentado y recientemente se ha demostrado que ejercen una gran influencia en el desarrollo y la
patogenicidad de la placa. Estas interacciones pueden ser sinérgicos, es decir, la promoción de S. mutans
crecimiento, o antagonista, es decir, inhibidora de S. mutans. Un ejemplo clásico de una interacción
antagonista se produce entre S. mutans y miembros del grupo strepto-cocos mitis tales como
Streptococcus sanguinis y S. gor-donii. Específicamente, varios miembros del grupo mitis secretan
concentraciones milimolares de H2O2, Que puede ser altamente inhibidor a S. mutans (118). Por otro lado,
las cepas de S. mutans no sólo producen mutacinas que son específicos contra los estreptococos mitis,
pero la mayoría son también generalmente más acidúrica de especies del grupo mitis. Esta relación
antagónica se vuelve más evi-abolladura en la placa dental, por lo que existe una inversa as-sociación
entre la abundancia de estreptococos comensal oral tal como S. sanguinis y S. gordonii (abun-dant en la
placa sano) y la de S. mutans (abundantes en las lesiones de caries) (133) (Figura 2).

Mientras que la producción de ácido láctico por S. mutans es inhib-itory para el crecimiento de muchos
commen-sals orales sensibles a los ácidos, ácido láctico sirve como una fuente de carbono para Veillonella
spp., Un género prevalentes en la cavidad oral (134). Por lo tanto, se piensa que Veillonella puede actuar
como un “sumidero ácido,” prevención de la biopelícula dental de alcanzar valores extremadamente bajos
de pH que incluso organismos acidúricas tales como S. mutans pueden no ser capaces de sobrevivir. Este
mutualismo nutricional puede explicar la estrecha asociación de Veil-lonella con estreptococos en la cavidad
oral, que excretan lactato como producto de desecho de Fermenta-ción de hidratos de carbono. En biofilms
de especies dobles, S. mutans y la forma parvula estructuras distintivas Veillonella y mostrar una mayor
resistencia a la clorhexidina y otros antimicrobianos cuando se compara con las biopelículas de una sola
especie (135, 136). El uso de un cultivo mixto de las tres especies, Liu et al. mostró que la presencia de V.
parvula negada la inhibición del crecimiento de S. mutans causadas por peroxigenic S. gordonii (137).

Además de las bacterias, la cavidad oral también es colonizado por levaduras. Candida albicans, en
particular, se encuentra frecuentemente en la mucosa oral. Curiosamente, C. albicans se asocia a menudo
con S. mutans y se detecta en grandes cantidades en los casos de caries de la primera infancia (138).
Estudios recientes han demostrado que la enzima S. mutans GtfB se une a manano receptores en la
superficie C. albicans, lo que lleva a una mayor adherencia y biofilm acumu-ción por C. albicans y mejorando
de este modo la biopelícula para-mación y cariogenicidad (139, 140). Al mismo tiempo, C. albicans sintetiza
farnesol, que aumenta la producción de polisacárido extra-celular por S. mutans (52). En un modelo de rata
de caries, la coinfección con S. mutans y C. albicans condujo a niveles más altos de carro microbiana en
biopelículas de placa y aumentó significativamente el potencial cario-génica de la placa dental, lo que
resulta en la aparición de enfermedades agresivo y lesiones de caries rampantes (140).

S. mutans como un organismo modelo:

Paradigmas cambiantes de larga data

avances clave en el campo de la bacteriología han venido de estudios con Escherichia coli y Bacillus subtilis,
que representan los paradigmas Gram-negativos y Gram-positivos Bacte-rial, respectivamente. A pesar de
los con-tribuciones importantes de estas dos especies a la investigación bacteriología, ningún organismo
modelo es un perfecto representante de otras especies. En el caso de organismos Gram-positivos, B. sub-
Tilis es un organismo de esporulación de vida libre encontrado en el suelo y las plantas, pero no en los seres
humanos. A la inversa, S. mutans es un patógeno humano obliga con un estilo de vida biofilm-dependiente.
No viene como una sorpresa que se observó un mayor solapamiento en los mecanismos de regulación de
genes y vías met-Abolic entre S. mutans y patógenos Gram-positivas relacionadas que comparten un estilo
de vida de acogida asociada. Tales organismos, como S. mutans, generalmente tienen genomas compactos
con bajos contenidos de GC. Al igual que subtilis E. coli y B., S. mutans es muy amena-ble a la manipulación
genética y por lo tanto también es fácil de estudiar y control en el entorno de laboratorio. Entre los
estreptococos estrechamente relacionada, que tiene el conjunto más completo y sofisticado de herramientas
genéticas que se puede utilizar en combinación con sencillo y eficaz in vitro e in vivo en modelos para
mejorar nuestra comprensión actual de la biología de S. mutans y más allá (141). Como resultado, un número
de S. mutans investigaciones han cuestionado de larga data dogmas bacterianas que se establecieron
basado en el trabajo realizado con subtilis E. coli y B.. Un ejemplo de ello es la partícula de reconocimiento
de señal (SRP) vía implicada en la translocación de proteínas cotraduccional (142). El primer indicio de que
el transporte de proteínas en S. mutans se diferencia del modelo de E. coli establecida vino de la
identificación de un transposón sensibles a los ácidos mu-tante en el que FFH que codifica el homólogo de
54 kilodaltons de la SRP eucariota era insercionalmente inactivado. Subse-consiguiente, los tres elementos
conservados bacterianas de la vía de translocación SRP cotraduccional, incluyendo el Ffh componentes de
partículas y pequeño 4.5S ARN citoplásmico, junto con el receptor de SRP asociada a la membrana FtsY,
se probaron dispensable en S. mutans. Esto fue notable debido a que la ruta SRP se creyó durante mucho
tiempo que es esencial para la viabilidad de todas las células vivas. Un EXPOSICIÓN DE-nación para esta
sorpresa yacía en la presencia en S. mutans de dos parálogos de la familia YidC / Oxa / Alb de insertases
chaperonas localizada en la membrana encontrado en bacterias, mito-

Chondria, y los cloroplastos. A diferencia gramnegativa bac-teria, la mayoría de los organismos Gram-
positivas poseen dos, si no más, homólogos YidC. Otra característica casi universal dis-tinguishing entre las
bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, también descubiertos en S. mutans, es la YlxM factor accesorio
SRP, que interactúa tanto con Ffh y scARN e influye en la actividad GTPasa del heterodímero Ffh / FtsY, lo
cual es necesario para el reciclaje componente de la ruta una vez complejos de la cadena ribosoma /
naciente de proteínas se entregan a la translocon SecYEG localizada en la membrana (143). Otro ejemplo
se produjo durante la caracterización inicial de la en-Zyme responsable de la síntesis de (p) ppGpp en S.
mutans, la molécula efectora de la respuesta strin-gent bacteriana (ver sección “vías de señalización”). Antes
de que el trabajo con S. mutans, la enzima de RelA bifuncional (también conocido como Rsh o Rel) se
consideró la única fuente en-zymatic de (p) síntesis ppGpp y la degradación en todas las Firmicutes. El
hallazgo fortuito que dele-ción de relA no abolió (p) producción ppGpp en S. mutans llevó al descubrimiento
de dos enzimas adicionales, RELP y RelQ, capaz de sintetizar (p) ppGpp (130). bioinformática y posteriores
análisis genéticos revelaron que estas enzimas son omnipresentes en Firmicutes, y finalmente fueron
encontrados en otras especies bacterianas.

S. mutans como diana terapéutica EN prevención de la caries

Mientras que la caries es una enfermedad polimicrobiana, selectivo de destino-ción de S. mutans en biofilms
dentales se considera como un enfoque adecuado para su prevención. Esto es principalmente porque la
síntesis de glucanos insolubles de sacarosa por S. mutans es central para la formación de una matriz de la
biopelícula estable que facilita la colonización bacteriana de la superficie del diente y, al mismo tiempo, sirve
como una barrera de difusión ayuda-ing para mantener el medio ácido dentro de la cual las bacterias
cariogénicas prosperan (144). Una de las actuales líneas de pensamiento en la prevención de la caries
dental es que puede ser posible detener el desarrollo de biofilms cariogénicos por orientación selectiva de
S. mutans tal que el microbioma oral-sociated con la salud no se ve perturbado. La mayor parte de las
primeras investigaciones llevada a cabo a finales de 1960 en el 1980 fo-pie cúbico por segundo en el
desarrollo de anti-S. vacunas mutans. A pesar de algunos éxitos recientes en modelos animales con vacunas
que contienen o codifican sola o una combinación de antígenos (145-148), El énfasis en un enfoque
immunopro-profiláctico se ha ralentizado un poco debido a los muchos desafíos para obtener a largo plazo
salivales de IgA re-sponses, las preocupaciones de seguridad con antistreptococci reactividad cruzada de
anticuerpos, y la disponibilidad para cada especie proteccción sin interrumpir organismos comensales
beneficiosos relacionados. Durante las últimas 2 décadas o más, una serie de productos naturales,
como el própolis (149), Curcumina (150), arándano (151), y extractos de té verde (152) Entre muchos
otros, han demostrado ser eficaces contra las biopelículas de S. mutans y para prevenir la caries dental,
aunque hasta la fecha, ninguno de estos productos ha demostrado ser selectiva hacia S. mutans. Más
recientemente, los péptidos Antimi-microbianas (AMPS), moléculas pequeñas, y PROBIO-tics han
surgido nuevos enfoques como prometedores para el desarrollo de nuevas estrategias anticaries que
los destinatarios específi-camente S. mutans. Mientras AMP matar las bacterias indis-criminadamente,
la matanza selectiva de S. mutans por AMP se ha logrado mediante la creación de un péptido sintético
que combina un AMP-amplio espectro con el CSP S. mutans-específico (153, 154). Fase 2 de ensayos
clínicos recientemente mostraron que una sola aplicación de barniz de uno de tales péptido lograrse
reducciones significativas de S. mutans en la cavidad oral (155). Más recientemente, una pequeña
molécula derivada de 2-aminotriazol (3F1 designado) también se demostró para dispersar
selectivamente S. mutans biofilms (156). Lo más importante, 3F1 ha demostrado reducir la caries sin
perturbar el microbioma oral en un modelo de rata de caries. Un enfoque alternativo para combatir S.
mutans y por lo tanto prevenir la caries dental puede ser el uso de bacterias alkalinogenic como un
probiótico o el uso de sub-STRATES para tales actividades alkalinogenic, por ejemplo, arginina, como
prebiótico. Esto es debido a que algunas bacterias orales pueden neutralizar pH de la placa mediante
la producción de grandes cantidades de amoniaco por la metabolización de la arginina o la urea,
creando así un ambiente favorable para las bacterias de salud-asociado (157). Un candidato
prometedor es una cepa de estreptococos altamente ar-ginolytic, designado A12, aislado de la placa
supragingival de un individuo libre de caries (158). No sólo la cepa A12 a neutralizar el ácido
metabolizando arginina, pero también se demostró para matar S. mutans mediante la producción de
H2O2 e interferir con las vías sig-naling que controlan la producción de bacteriocinas.

PERSPECTIVAS FUTURAS

La evidencia acumulada durante muchas décadas ha demostrado claramente que S. mutans es un agente
importante en la caries dental vis-à-vis su capacidad para orquestar cambios en el microbioma placa a través
de EPS y la producción de ácido. Por lo tanto, con-tinued esfuerzos para dilucidar cómo S. mutans sentidos
y responde a señales ambientales a través de circuitos interconectados que rigen la tolerancia al estrés y
biofilm para-mación puede facilitar la identificación de nuevas dianas para el tratamiento de la caries y la
prevención. A medida que la biología de S. mutans sigue siendo desentrañado, una mejor comprensión
pie de las consecuencias de la heterogeneidad genómica y fenotípica entre las cepas es un área importante
para el desarrollo. Específicamente, ¿cómo S. mutans aislados con diferentes propiedades contribuyen a
las diferentes etapas de la enfermedad a través de interacciones sinérgicas o antagonistas con el
microbioma es un área en gran parte sin explorar. Las investigaciones futuras deberían considerar también
el papel de ciertas cepas de S. mutans en infecciones sistémicas.