Citogenetica
1. Para esta actividad visite y realice esta actividad multimedia, donde se presenta información detallada acerca de las enfermedades con
un componente genético http://www.ygyh.org/ y complete la siguiente tabla.
Huntington (HD)
Que El gen Huntington del cromosoma 4 es
alteración más largo de lo normal, principalmente
genética la en regiones donde se codifica para CAG
produce (glutamina).
Se hereda de forma mendeliana debido a
Tipo de
que no es un gen asociado al sexo.
Herencia
Además, es un alelo dominante.
Gente descendiente de europeos
occidentales tienen una probabilidad de
1:20.000. Mientras que en Asia y África es
de 1:1.000.000.
Incidencia
Al ser un dominante hay probabilidades
entre 1:2 a 1:1 de tener un niño con dicho
síndrome. Por otro lado, si uno de los
padres no tiene el síndrome, pero si tiene
Down (SD) Alzheimer (AD)
Ocurre debido a una falta de disyunción
en el cromosoma 21 durante alguna de
las dos meiosis. Sin embargo, entre el 1%
– 2% posee un mosaico, generado en la No todos los casos de Alzheimer son
división posterior a la fertilización, lo que producidos por defectos genéticos se dan
significa que algunas células del cuerpo por mutaciones en tres cromosomas: 21
tienen la trisomía y otras no. Se cree que (gen APP), 14 y 1 (gen presenilina). No es
suele suceder porque alguna célula con la necesario que todos los cromosomas
trisomía pierde dicho cromosoma. Por tengan problemas, con 1 es suficiente. Sin
último, un 4% posee una translocación la embargo, solo 50% de los casos se debe a
cual se genera cuando el cromosoma 21 ellos, el resto pueden ser a otros genes
se une a otro (generalmente el 14). Esto desconocidos.
genera que haya una triplicación del
material del 21 aunque solo haya 46
cromosomas.
Los hombres suelen ser estériles debido a
que durante la meiosis la célula entra en
apoptosis; sin embargo, esto no ocurre Se hereda (en aquellos casos en donde se
con las mujeres y tienen 50% de genera así y no de forma espontánea) de
probabilidad de tener un hijo con dicho manera mendeliana. Además, es un
síndrome. Por otro lado, si el problema desorden autosomal dominante.
se dio por una translocación hay una
probabilidad de 1:2 de heredarlo.
Cerca de 1:900 personas nacen con este
síndrome. Debido a que la más del 50%
Los casos de Alzheimer heredado son
de nacimientos son en mujeres jóvenes,
raros, llegando a ser entre 1:10. Mientras
la mayoría de los casos de SD son en ellas.
que los demás se dan principalmente por
Sin embargo, a más edad de la madre
la edad.
mayores son las posibilidades de tener un
hijo con dicho síndrome.
 un gen largo de Huntington, hay
probabilidades de que el niño durante su
desarrollo aumente el tamaño de dicho
gen y desarrolle el síndrome.
Durante el embarazo: con una prueba de
Existe la dificultad de que se muestren
sangre se revisan 3 químicos, AFP (bajo),
signos de la enfermedad, pero que no se
hCG (alta) y estradiol (bajo), y edad Para tener un diagnostico total es
sepa que se deben a ella. Sin embargo,
(mayor a 35 años) pueden indicar SD. necesario que el paciente este enfermo
ahora que se sabe cuál es el gen que lo
Aunque la amniocentesis también se usa puesto que se realiza en una autopsia.
produce se pueden realizar exámenes
y da mejores resultados ya que se extrae Aunque hay otros tratamientos con alta
directos. Dicho procedimiento consiste
Diagnóstico parte del liquido amniótico que contiene confiabilidad; primero se descartan otras
en el conteo de la repetición de CAG en el
células epiteliales y se les realiza el enfermedades y luego se realiza una
gen. Para ello se realiza una
cariotipo. resonancia magnética o una tomografía
cromatografía de columna con cadenas
Después del embarazo: según apariencia de emisión de positrones para analizar el
obtenidas con PCR. Aquellos que
física se sospecha la presencia del cerebro.
muestren más de 35 repeticiones se
síndrome y se realiza el cariotipo con los
asocian con HD.
linfocitos.
No existe tratamiento; no existe manera
para disminuir la velocidad de la Un diagnostico temprano permite un
No existe cura, aunque hay
progresión o evitar la muerte de las mejor tratamiento para disminuir la
medicamentos que ayudan a controlar
neuronas. Sin embargo, se tienen progresión de la enfermedad. Por
los problemas que padecen, bien sean
tratamientos efectivos para algunos de ejemplo, el uso de acetilcolina en etapas
Tratamiento mentales o físicos. Además, es
los síntomas como los movimientos temprana tiene mejores resultados. Entre
importante ir monitoreando diferentes
involuntarios, desordenes emocionales. las drogas usadas se encuentran:
sistemas como el cardiaco, la audición o
Si se llega a entender de qué manera Razadyne (galantamine), Exelon
visión.
afecta al núcleo de la neurona se podrían (rivastigmine), and Aricept (donepezil).
generar tratamientos.
Los síntomas iniciales están relacionados
Los síntomas pueden variar
a problemas psicológicos (pérdida de
ampliamente, entre los más comunes Entre los síntomas se dividen en dos:
memoria, prestar atención, cambios
están: retardo mental, inclinación hacia cognitivos y comportamentales. Entre los
emocionales) y movimientos
arriba de los ojos, poco desarrollo del primeros está: desorientación, perdida
Síntomas involuntarios (chorea). Al final terminan
tono muscular, perfil facial aplanado, de la memoria y confusión. Los otros
postrados en la cama, son incapaces de
nariz y boca pequeña, forma anormal de incluyen: ansiedad, alucinaciones,
comer. Pasados 15 a 20 años después de
las orejas y articulaciones del cuerpo depresión, insomnio y estar distraído.
aparecer la enfermedad la gente muere
flojas.
debido a él. Estos síntomas aumentan
 lenta y progresivamente y están
relacionados con la muerte de las
neuronas
Es importante que todas las personas que
tengan familiares con esta enfermedad,
se hagan exámenes genéticos para Se considera necesario hacer estudios Es pertinente identificar si existe, o no,
determinar la presencia de esta embrionarios en las mujeres factores ambientales que atrasen el
enfermedad. Esto teniendo en cuenta embarazadas que presenten desarrollo de los síntomas de Alzheimer.
Comentario que todo portador de la enfermedad probabilidades de tener hijos con Es importante también que las personas
propio presentará los síntomas de esta Síndrome de Down; esto con el objetivo con Alzheimer en casos avanzados
enfermedad. Adicionalmente, considero de permitirle a la madre tomar la decisión presenten manillas con su nombre y
que es necesario determinar si existen más acertada teniendo en cuenta su datos de los familiares para evitar que se
factores ambientales que atrasen el estabilidad económica y emocional. pierdan.
desarrollo de los síntomas de esta
enfermedad.

2. Visite este sitio y realice la actividad para Leucemia Mieloide Crónica https://media.hhmi.org/biointeractive/click/bcrabl/ y resuelva la
actividad en el PDF anexo.

1. What are kinases and what do they do?

Las quinasas son proteínas del tipo enzimas (catalizan racciones) que se utilizan en la transferencia de fosfatos (ATP) entre moléculas para alterar el
comportamiento del sustrato. Dicho proceso se llama fosforilación.

2. What molecule provides the phosphate for the kinase to transfer?

La molécula Adenosín trifosfato (ATP) provee el fosfato a las quinasas

3. Describe the mutation that results in the BCR-ABL gene and draw a diagram to illustrate the events that lead to the formation of this gene
Una translocación entre el cromosoma 9 y el cromosoma 12 genera la BCR-ABL
 4. How does the BCR-ABL protein differ from the normal ABL protein?
Al unirse la ABL con BCR se activa permanentemente, cosa que no pasaba antes. Por ello se convierte en una promotora de cáncer al ser una quinasa
no regulada.

5. How does the BCR-ABL protein promote the development of CML?

Al no estar regulada la quinasa produce una división descontrolada de las células, en este caso de células blancas. Al final genera cáncer debido a la
sobreproducción.

6. You have been asked to design a drug to inhibit BCR-ABL to treat CML. Using your knowledge of enzyme catalyzed reactions and the BCR-ABL
kinase, propose a drug development strategy to combat CML.
Sería una droga que matara solo células blancas para así disminuir la cantidad. Sin embargo, si se están reproduciendo de manera descontrolada
hay la probabilidad de que no funcionen correctamente, por ende, lo mejor sería atacar la quinasa a través del bloqueo de la ATP o del sustrato.

7. Describe the drug that the scientists developed.

Ellos crearon una droga que evitaba la unión del ATP a la BCR-ABL. Para ello la droga tenía la misma forma del grupo fosfato y encajaba en el lugar
donde entraba anteriormente la ATP.

8. What is the name of the drug?

El nombre de la droga es Gleevec.

9. Why might a general ATP-binding inhibitor be a bad idea? Was this a problem with the drug that was developed?
Dicha droga podría ser una mala idea ya que no solo la ABL utiliza grupos fosfatos sino muchos otras quinasas también, por lo tanto, se uniría también
a estas.

10. What kind of inhibitor is the drug?

Inhibidor competitivo de quinasas.

11. Did Gleevec work?

Si, si funcionó, aunque por un periodo de tiempo.

12. What evidence supports this claim?

A través del monitoreo de la cantidad de células blancas en pacientes con BCR-ABL se determinó que dicha cantidad disminuía con la toma del
medicamento. Sin embargo, en algunos pacientes después de 130 días la cantidad de células blancas retornó a su estado inicial a pesar de seguir
administrando el medicamento.

13. What happened to the white blood cell counts of the patients represented by the red line, and what are the implications?
Los pacientes representados por la línea roja tuvieron un aumento de las células blancas debido a la adquisición de la resistencia al medicamento.
Esto implica que no es 100% efectivo y después de un tiempo su efectividad decrece ampliamente.

14. Why did some patients develop resistance?

Debido a mutaciones en el gen ABL el sitio en donde ingresaba el ATP se modifica y por lo tanto el Gleevec ya no podía ingresar allí, o se modificaba
la conformación completa de la proteína lo que también cambiaba su mecanismo de acción.

15. What does the mutation that converts threonine to isoleucine cause to happen?
Al convertirse la treonina en isoleucina genera que el sitio de acoplamiento de la BCR-ABL cambie debido a que la isoleucina es más grande. Por ende,
ya no puede ingresar Gleevec (que es un poco grande) pero si ATP.

16. What kind of DNA mutation would result in a single amino acid change?
El codón de codifica para treonina es ACU, ACC y ACA; los de la isoleucina son AUU, AUC, AUA. Por ello, solo una modificación en la base nitrogenada
de la mitad que pase de citocina a uracilo es suficiente para producir la mutación. Entonces se dice que es una mutación del tipo sin sentido.

17. What is a conformation change mutation?

Es una mutación que modifica la capacidad de la proteína de pasar de la conformación activada a inactivada o viceversa. Por lo tanto, se quedará
para siempre en alguna de estas dos.

18. What was the next step in solving the problem of Gleevec resistance?
Lo siguiente que se tuvo que hacer para resolver el problema con Gleevec era diseñar una droga que fuera más pequeña ya que así podría caber en
ambas conformaciones. Dicha droga ya fue generada y se llama Dasatinib.
 19. How long did it take researchers to develop Gleevec after the genetic mutation that causes CML was first found?
En 1960 se descubrió la mutación genética que causaba CML, 41 años después se desarrolló Gleevec

20. Once the mutations that conferred resistance to Gleevec were identified, how long did it take for the next drug to be developed?
Solo tomó 5 años desarrollar la siguiente droga que sería Dasatinib

21. What accounts for the difference in development time between the first and second drug?
La diferencia en cuanto a tecnología era abismal. Al inicio no había tanto conocimiento en biología molecular, pobre secuenciación de DNA y
además la comunicación también facilita la adquisición de nuevos estudios que permiten realizar los experimentos y propagarlos con mayor
facilidad.

3. Para esta actividad observe el video titulado Genetic of Bitter taste perception
http://media.hhmi.org/hl/11Discussion1.html?_ga=2.120513160.182635183.1540373724-114752215.1540373724

Con referencia a ello

3.1 Averigüe la definición de los siguientes conceptos:
a) SNPs: Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) son un tipo de polimorfismo que genera una alteración en un solo par de bases. Es
decir, se hace referencia a los lugares en el genoma donde las personas presentan diferencian en un lugar determinado. Por ejemplo, una
persona puede tener una C y otra puede tener una T en el mismo lugar del genoma.
b) Polimorfismo: Hace referencia a una o más alteraciones de una secuencia particular de ADN, siendo el tipo más el polimorfismo en un
solo par de bases (SNPs).
c) Haplotipos: Un haplotipo es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos. Por lo que puede
ser un conjunto de SNPs que se encuentran en el mismo cromosoma.
d) Gen TAS2R38: Es un receptor de gusto amargo que permite la percepción del sabor de la feniltiocarbamida.

3.2 Discuta si esta característica (la capacidad de detectar el sabor amargo de FTC) es haplosuficientes o haploinsuficiente de dos razones
 Dicha característica se considera haplosuficiente debido a que
1) Si un individuo presenta un alelo que sea capaz de detectar el sabor amargo, el individuo lo sentirá
2) Si un individuo recibe dos copias funcionales va a ser capaz de sentir mejor el sabor amargo.

3.3 ¿Porque este rasgo no puede ser considerado enteramente herencia mendeliana? ¿Qué otros factores influyen?

Cuando nos referimos a herencia mendeliana hacemos referencia a un rasgo que se determina por un solo gen en una ubicación autosomica. En el
caso del gen TAS2R38 representa la mayoría de la variación fenotípica (capacidad de saborear el amargo). No obstante, existen otros genes
involucrados en la expresión del fenotipo. Debido a que se ven involucrados otros genes, no es posible determinar que sea enteramente
mendeliano. Adicionalmente, algunos individuos pueden ser perceptivos debido a un polimorfismo no heredado de los padres.
3.4 ¿Porque razón los investigadores deciden analizar poblaciones en África con diferentes hábitos alimenticios? ¿Cuál era su hipótesis? ¿Cuál
fue la conclusión?
Se decidió analizar estas poblaciones debido a que se consideraba que existiría una relación entre las diversas toxinas presentes en la comida típica
de cada población y la variación en los genes encargados de detectar el sabor amargo. Inicialmente, se tenía la hipótesis de que, si se observan
diferentes, poblaciones africanas, estas tienen dietas realmente diversas debido a que algunas poblaciones son recolectoras, otros son cazadoras,
otros pastorean y otros son agricultores. Debido a esto, se esperaba ver mucha variación en la capacidad de detectar el sabor amargo como
consecuencia de las toxinas presentes en lo que comían. Sin embargo, al analizar los datos obtenidos se encontró lo opuesto; aunque existe mayor
diversidad en África, muchos grupos presentaron un patrón similar por lo que se cree que las diferentes variantes se están manteniendo en
frecuencias similares en diferentes poblaciones (Fenómeno denominado selección balanceada). Se ha demostrado que existen receptores del sabor
amargo en el intestino y los pulmones, por lo que se sugiere que estos no están necesariamente relacionados con la comida, sino que posiblemente
están relacionados con la salud. Adicionalmente, consideran que, en muchos casos, existe una desconexión entre el genotipo y el fenotipo;
posiblemente como consecuencia de factores ambientales tales como el cigarrillo o el Khat

3.5 ¿Cómo se formaron las variantes alélicas del gen TAS2R38 y que consecuencias puede traer para los portadores?
Las variantes alélicas son consecuencia de la recombinación genética entre los gametos de los padres, generando un polimorfismo de dicho
alelo, lo que conlleva a presentar mayor o menor sensibilidad al sabor amargo. Como consecuencia, los portadores presentan patrones de
ingesta de verduras y, bajo la premisa de que el consumo diario de vegetales en determinada cantidad previene enfermedades crónicas como
las cardiopatías, el cáncer y la diabetes; es necesario predecir la preferencia por estos alimentos en cada haplotipo e identificar grupos de alto
riesgo.