Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr.

Cătălina Elena Lupusoru

Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
Efecte adverse și toxice ale medicamentelor
Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determină, pe lângă efectul primar,
pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului ţintă sau la
nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice
pentru pacient, potenţând chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite și prezintă un risc de
intensitate mai mare sau mai mică pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie
diferenţiate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea
medicamentului.
După mecanismul de producere, reacţiile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:
1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare
2. Idiosincraziile
3. Reacţiile imunologice la medicamente
4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri
anatomice ale noului născut
5. Mutageneza
6. Carcinogeneza
7. Teratogeneza
8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor
9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente
10.Toleranţa locală a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare

Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dacă doza este
suficient de mare.
Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toţi oamenii dar, pentru
aceeaşi doză, surditatea se produce sau nu, în funcţie de sensibilitatea individuală (expresie a variaţiei
biologice), care nu poate fi măsurată anterior tratamentului.
Toleranţa este individuală faţă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putând prezenta
sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele. Parţial, aceasta s-ar
datora deosebirilor individuale în desfăşurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile
Aceste reacţîî se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienţii care prezintă
anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentului respectiv.
Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului la un anumit
medicament sau grupă de medicamente şi se manifestă prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute
sau prin apariţia unor efecte noi, deosebite:
a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului
Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurtă durată, inactivat rapid, prin hidroliză, sub
acţiunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasmă şi din ficat. Un număr foarte
mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore. La aceştia, enzima este atipică şi are o
afinitate de peste 100 ori mai mică pentru Succinilcholină decât enzima normală. Transmiterea anomaliei
este de tip autosomal autonom.
b) Creşterea sensibilităţii la agenţii farmacologici
Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul
că au 4 lanţuri β, în loc de două α şi două β. Aceste anomalii au determinare genetică. Eritrocitele respective
au viaţa mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze
terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceşti pacienţi, anemie hemolitică.
c) Scăderea sensibilităţii la agenţii farmacologici
Rezistenţa la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rară, cei afectaţi având nevoie de
doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomală şi dominantă. Vitamina
K acţionează prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei de factori de coagulare, iar
anticoagulantele cumarinice deplasează vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetică constă în
modificarea receptorului, a cărui afinitate pentru cumarinice scade, în timp ce rămâne nemodificată afinitatea
pentru vitamina K.
1
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
d) Apariţia unor efecte calitativ noi
Există o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromosomul sexual X, constând într-un deficit de
glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD). La persoanele cu această anomalie, există o fragilitate anormală a
eritrocitului, care se lizează, în contact cu medicamente ce nu provoacă hemoliză la omul normal: Acidul
acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezintă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest
caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de către medicamente care nu determină aceste
simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazonă, etc.
e) Distribuţia anormală a agenţilor farmacologici
Un exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta hormonii
tiroidieni: alfa-globulina, ce leagă tiroxina (TBC), poate fi crescută sau scăzută. Anomalia se transmite
autosomal dominant.
În boala Wilson, ceruloplasmina (proteină plasmatică ce conţine cupru) este scăzută sau absentă,
acest aspect conducând la acumularea de cupru în ţesuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.
3. Reacţiile imunologice la medicamente
În cazul acestor reacţii nu există relaţia doză-răspuns. Medicamentele pot „activa“ sistemul imun (SI)
pe căi nedorite, reacţiile determinate reprezentând un tip aparte de reacţii adverse la medicamente. Reacţiile
adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite:

3.1. Reacţiile imunologice „acute“, imediate (alergiile; reacţiile imunologice de tip I), mediate de
IgE, includ: anafilaxia, urticaria şi angioedemul. IgE se fixează pe mastocitele tisulare şi bazofilele
circulante.
Substanţele care pot determina acest tip de reacţie sunt reprezentate de:
- Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele, lincosamidele,
Novobiocina
- Hormoni: Insulina, Hormonul de creştere
- Barbiturice
- Compuşi cu arsen
- Compuşi cu mercur
- Neuroleptice: Clorpromazina.
- Hidantoine
- Compuşi cu iod
- Compuşi cu brom
- Antitiroidiene de sinteză: Metiltiouracil, Carbimazol
- Sulfonamide

3.2. Reacţii imunologice complement-dependente, care implică participarea unor anticorpi de tipul
IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui, determinând liza complement-
dependentă (reacţii imunologice de tipul al II - lea).
Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:
- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, beta- blocantele,
Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);
- anemie hemolitică autoimună (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic);
- miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina);
- purpură trombocitopenică (Chinidina).
Reacţia imunologică la Insulină poate fi mediată şi de Ac tip IgG.

3.3. Reacţii imunologice la medicamente de tipul al III - lea, exemplificate prin boala serului, care
implică complexe imune conţinând IgG sau IgM şi vasculite multisistemice complement-dependente.
Manifestările clinice ale bolii serului cuprind: erupţii cutanate urticariene, artralgii sau artrite, limfadenopatii
şi febră. Reacţiile sistemice apar după 6-12 zile, de obicei după ce medicamentul implicat a fost eliminat. De
asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens
Johnson este cea mai severă formă de manifestare a reacţiilor imunologice de tipul al III - lea şi include:
eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai
frecvent de: sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ansă (Furosemid), diureticele tiazidice
(Hidroclorotiazidă), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril.

2
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
Substanţele care pot determina reacţii imunologice de tipul al III - lea sunt: sulfonamidele, penicilinele,
thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reacţiile imunologice mediate cellular (reacţii imunologice de tipul al IV - lea) apar în timpul
administrării locale a medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact).
Multe medicamente pot determina reacţii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de
mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Deşi nu este
implicată producţia de IgE, simptomele anafilaxiei şi reacţiile anafilactoide sunt identice. Substanţele active
care pot determina reacţii pseudoalergice sunt reprezentate de: substanţele de contrast iodate, în special
formele ionice, acidul acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara şi derivaţii săi,
analgezicele opioide, unele anestezice locale.
Cauzele datorită cărora aceste reacţii pseudoalergice (urticarie neimunologică şi reacţii anafilactoide)
se manifestă numai la o parte a populaţiei, sunt necunoscute.
Au fost elaborate strategii pentru siguranţa administrării medicamentelor care determină reacţii
pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 şi anti-
H2 şi cu GCS, la pacienţii care reacţionează la substanţele de contrast iodate. De asemenea, se evită
administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienţii susceptibili. Unii
autori recomandă chiar desensibilizarea orală la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri
anatomice ale noului născut
La nou-născut există o serie de particularităţi importante, cum ar fi:
- carenţe enzimatice din cauza imaturităţii sistemelor biochimice;
- filtrarea glomerulară funcţionează la naştere cu un randament de numai 30-50%;
- deficit al mielinizării în substanţa albă cerebrală, etc.
Astfel, de exemplu, la nou-născut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este încă foarte redusă,
glucuron-conjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mică măsură. Numai puţină bilirubină
se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută în plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou-
născuţilor. O parte din bilirubina circulantă este legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu
afinitate pentru acelaşi situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplasează, crescând şi mai mult concentraţia
plasmatică a pigmentului nelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear).
Pătrunderea este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC,
icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile.

5. Mutageneza
Mutaţiile sunt modificări ale materialului genetic din celula animală, a căror urmare este modificarea
constituţiei ereditare. Dacă modificarea genotipului este compatibilă cu supravieţuirea, ea se va transmite
ereditar.
Mutaţiile pot fi produse:
a) spontan, prin mecanisme necunoscute;
b) cu radiaţii ionizante;
c) cu agenţi chimici (mutageni).
Mutaţiile sunt greu de observat la om, fiindcă nu îl afectează pe purtător şi se manifestă numai dacă
acesta are descendenţi. Dacă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe generaţii,
când întâmplarea face să se întâlnească doi gameţi heterozigoţi în raport cu aceeaşi alelă recesivă. Se
apreciază că aproximativ 33% din populaţie prezintă o mutaţie nouă, ce nu poate fi găsită la nici unul dintre
părinţi.
O parte dintre mutaţii sunt reparate şi lanţurile ADN sunt aduse la forma iniţială, de către mecanisme
reparatoare celulare. Mutagenii sunt agenţi care cauzează mutaţii. Mutagenii induc alterări ale ADN-ului,
ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condiţiile unei reparări defectuoase, se formează
secvenţe anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, în consecinţă, defecte la
naştere, prin afectarea dezvoltării organelor, care vor iniţia dezorganizarea creşterii şi diferenţierii. Între
substanţele mutagene se pot enumera:
- alchilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului;
- nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii; mutagenicitatea nitriţilor organici folosiţi în
terapia anginei pectorale este discutabilă (nu a fost demonstrată);

3
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
- alcoolul etilic şi nicotina (acţiune mutagenă demonstrată experimental).
6. Carcinogeneza
Cancerogeneza este un proces multistadial şi de lungă durată, constând în transformarea unei celule
normale în celulă malignă. Are două etape distincte: iniţierea şi promovarea. Astfel, în cancerul indus chimic
se deosebesc două faze:
6.1. Etapa de iniţiere a carcinogenezei reprezintă o modificare celulară ireversibilă, necesară, dar nu
suficientă pentru a produce cancerul (unele substanţe, cum ar fi, uretanul, produc numai iniţierea). În această
primă etapă se produce o alterare a genomului celular sub acţiunea unor factori genotoxici — factori
cancerigeni. Mutaţia somatică indusă de aceşti factori poate fi reproductibilă şi susceptibilă să modifice
comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate să fie letală pentru celula somatică. Acţiunea
factorilor cancerigeni este de lungă durată şi, în final, poate să apară celula „iniţiată" malign.
6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanţele promotoare singure nu
produc cancer, dar îl produc acolo unde iniţierea a fost efectuată în prealabil (de exemplu, uleiul de croton).
Iniţierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneză şi transformarea ei în celulă malignă în urma
acţiunii factorilor care alterează informaţia genetică este urmată de proliferare malignă în prezenţa unor
factori favorizanţi ai cancerizării. Acţiunea factorilor favorizanţi ai cancerogenezei defineşte a doua etapă a
cancerizării — promovarea.
Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniţierea, cât şi promovarea.
Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de:
- radiaţiile ionizante;
- unele virusuri;
- agenţii chimici:
• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul);
• aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce rezultă din
metabolizarea 2-naftilaminei folosită în industria coloranţilor);
• coloranţii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul);
• nitrosaminele;
• uretanul;
• substanţele alchilante şi arilante, etc.
Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă, a unor celule somatice ce
au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlată de
mecanismele ce limitează creşterea şi diviziunea în ţesuturile diferenţiate.
Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaţii somatice, deoarece agenţii mutageni au şi acţiune
cancerigenă şi, de asemenea, multe substanţe cancerigene au şi acţiune mutagenă. Cancerigenele pot avea şi
acţiune teratogenă.
În legătură cu mecanismul de acţiune al substanţelor cancerigene, există mai multe ipoteze:
- legarea covalentă la ADN;
- alchilarea sau arilarea constituienţilor celulari;
- deleţii cromosomiale – în momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice unele dintre
proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza că unele cancerigene ar acţiona prin
împiedicarea funcţiei sau producerii moleculelor cu rol de represori şi derepresori ai transcripţiei codului
genetic.
Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit:
- cancerigene ce acţionează la locul de aplicare al substanţelor, cum ar fi, la nivelul pielii (de
exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele şi de sarcoame – la injectarea s.c.);
- cancerigene ce acţionează la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de
administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dieta şobolanilor, produce cancer mamar).
Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliţii lui. Diferenţele de specie şi
rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de metabolizare, inactivare şi
eliminare a xenobioticelor.
Un alt factor ce influenţează carcinogeneza îl reprezintă constituţia genetică: unele forme de cancer
apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoţi se întâlnesc mai frecvent tumori maligne de
acelaşi tip, decât la ceilalţi fraţi.
Hormonii necesari troficităţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului respectiv (de
exemplu, Testosteronul stimulează cancerul de prostată); o stimulare hormonală prelungită poate duce la
cancerizarea organului ţintă (exemplu: stimularea prelungită a tiroidei, prin hormonul tireotrop).

4
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
7. Teratogeneza
Teratogeneza reprezintă procesul care conduce la malformaţiile fătului, proces cauzat de teratogeni.
Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în două mari categorii, bazate pe etiologia malformaţiilor
congenitale determinate:
a) erori in programarea genetică cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea
scăzută pentru eroare vizând un genotip normal;
b) agenţi sau factori ce interacţionează cu embrionul în timpul dezvoltării acestuia.
Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltării embrionului sau fătului.
Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformaţii congenitale. În majoritatea
cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori
lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se face pe baza unui program complicat, în care fiecare etapă
presupune realizarea integrală a etapei precedente, iar dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe
presupune respectarea corelaţiilor înscrise în programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată,
determinate în dezvoltarea unei structuri anatomice de către un teratogen chimic, produc o defazare ce nu
mai poate fi recuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.
Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere. Ele pot fi vizibile
la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care
cuprind şi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte
numai pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale,
focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumiţi
agenţi dismorfogeni.
Agenţii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentaţi de:
• citostatice;
• hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron);
• Talidomida; Debendox; barbituricele;
• Fenitoin;
• Vitamina D (în exces);
• Alcoolul (alcoolismul cronic).
La aceste medicamente, unii autori adaugă: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele
generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, derivaţii de sulfoniluree,
sulfonamidele +/- trimetoprim, agenţii antitiroidieni. Consumul substanţelor contraceptive în timpul
primelor săptămâni de sarcină poate avea un efect teratogen. Agenţii teratogeni includ şi agenţi infectioşi
(virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agenţi fizici (agenţi
ionizanţi, hipertermia), factori ce privesc starea de sănătate a mamei (diabetul), agenţi chimici, alţii decât
medicamentele (compuşi organici ai mercurului, erbicide, solvenţi industriali).
O concentraţie normală a vitaminei A este absolut necesară pentru dezvoltarea embrionară, însă un
surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, în timpul sarcinii, să se
limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în
special, la nivelul rinichiului).

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor

Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecţioase se eliberează
toxine ce produc efecte septice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea, atunci când este de
aşteptat o reacţie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici (de exemplu, doze mici de
Cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de Penicilina G în sifilis, doze mici de tuberculostatice în TBC).
Medicaţia infecţiilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoacă deseori o
modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin, tegumente, etc. Consecinţa o
constituie frecventa apariţie a micozelor şi a suprainfecţiilor, între care cele cu stafilococi rezistenţi la
chimioterapicele antibacteriene.

9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente

Obişnuinţa la un medicament este o scădere a reactivităţii după administrarea repetată a
medicamentului respectiv, pentru menţinerea constantă a efectului fiind necesară creşterea progresivă a
dozei. Cauzele obişnuinţei pot fi:
• modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapidă, prin
inducţie enzimatică);

5
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
• scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă în activă într-una inactivă (de
exemplu, scăderea numărului de receptori la Insulină în hiperinsulinemie);
• reacţii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de exemplu, reglarea secreţiei de
hormon tiroidian prin nivelul concentraţiilor plasmatice ale acestuia);
• mecanisme necunoscute.
Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substanţe. De exemplu, la
opiacee, obişnuinţa se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipaţia
necedând, indiferent de durata administrării. De asemenea, în cazul administrării cornice de opiacee, nu se
produce obişnuinţă pentru mioză şi pentru rigiditatea trunchiului.
Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se instalează rapid. Nu poate fi înlăturată prin creşterea dozei.
Mecanismele implicate pot fi:
a) depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (de exemplu,
tahifilaxia la Efedrină);
b) depolarizarea: dozele crescătoare progresive de acetilcolină determină stimulare tot mai puternică
a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi stimularea nu se mai produce, oricât s-ar
mări doza (motivul este menţinerea membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă).
Dependenţa. O serie de substanţe, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndepărta stări psihice
neplăcute, pot provoca o senzaţie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acestei senzaţii, dacă ea există
în prealabil, până la atingerea stării de euforie. Fenomenul se poate produce atât la oameni bolnavi, cât şi la
oameni sănătoşi.
Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisfăcut sub aspect fizic şi psihic,
de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisfăcut de tot ceea ce îl înconjoară.
Substanţele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcţie de
particularităţile psihice, starea generală a sănătăţii şi de factorii de mediu, stări de farmacodependenţă. În
instalarea unei stări de farmacodependenţă, se deosebesc două etape: instalarea dependenţei psihice, urmată
de instalarea dependenţei fizice.
Dependenţa psihică se caracterizează prin:
a) senzaţia unei cerinţe (care este foarte puternică, dar nu are caracter irezistibil) de a consuma
produsul respectiv, pentru a obţine o stare de bună dispoziţie sau pentru a îndepărta proasta dispoziţie
instalată la întreruperea consumării sau din alte motive;
b) tendinţa de a creşte doza consumată este limitată sau absentă;
c) dependenţa psihică nu este însoţită de o dependenţă fizică, iar consumul produsului, faţă de care
persoana este dependentă psihic, poate fi întrerupt, fără a se produce o suferinţă somatică, dar pot exista,
pentru durate variabile, unele dificultăţi psihice, cefalee, insomnii;
d) efectele nocive, când există, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), dar uneori (în
cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise şi acte antisociale.
Dependenţele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte băuturi care conţin
cafeină.
Dependenţa fizică este o stare de intoxicaţie cronică sau periodică, consecinţă a utilizării unui agent
farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:
a) o nevoie irezistibilă (compulsivă) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea căruia
dependentul utilizează orice mijloace;
b) o tendinţă de creştere a dozei;
c) existenţa dependenţei psihice, instalată în prealabil, precum şi a dependenţei fizice; oprirea sau
scăderea bruscă a consumului euforizantului respectiv produce reacţii somatice, uneori suficient de puternice
pentru a provoca moartea dependentului;
d) efectele dependenţei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor, şi pe
plan social.
Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte adicţie.
Clinic, nu există dependenţă fizică, fără dependenţă psihică, astfel încât, noţiunea de adicţie se
suprapune practic celei de dependenţă fizică.
Oprirea bruscă a consumului substanţei care a determinat adicţia, produce reacţii somatice care se
încadrează în sindromul de abstinenţă, ce diferă în funcţie de substanţa implicată şi, uneori, poate provoca
moartea dependentului.
Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente adicţii. Alte substanţe cu acţiune asupra SNC, care pot
provoca adicţie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele.

6
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
Deoarece între starea de dependenţă psihică şi fizică există toate treptele intermediare şi, uneori,
delimitarea celor două stări este greu de făcut, OMS a introdus noţiunea mai cuprinzătoare de
farmacodependenţă. Conform definiţiei OMS, farmacodependenţa este starea psihică, câteodată şi fizică,
care rezultă din consumarea unui agent farmacologic şi este caracterizată prin reacţii de comportare sau
altele în care există totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau
periodic, în scopul de a-i simţi efectele psihice şi, câteodată spre a suprima starea de indispoziţie
consecutivă abstinenţei: obişnuinţa poate coexista sau nu.
O persoană poate fi sub dependenţa mai multor substanţe.

10. Toleranţa locală a medicamentelor

10.1. La administrarea parenterală a medicamentelor
Deoarece administrarea intramusculară este uneori dureroasă, şi poate duce la apariţia unor
complicaţii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se preferă administrarea
intravenoasă. Aceasta are multe avantaje, dar există şi riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind
flebitele si tromboflebitele. Soluţiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda diluării în sânge, pot
leza endovena şi produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea
clorurii de calciu). Flebita reprezintă inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci când un
tromb intraluminal cauzează inflamaţia. De obicei tromboflebita interesează venele piciorului, dar poate
apărea şi la nivelul mâinii. Trombul intraluminal cauzează durere, iritaţie şi poate bloca fluxul sanguin prin
venă.
În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se
recomandă îndepărtarea canulei şi compresia locală cu pansament steril. Injectarea prea rapidă a unei
substanţe iritante poate produce spasm vascular.
O altă complicaţie a cateterismului este embolia gazoasă, ca urmare a injectării intravenoase a unei
mici cantităţi de aer.
Injectarea paravenoasă produce tumefiere locală, durere care se intensifică cu administrarea. Nu se
poate aspira sânge de pe canulă. Reacţia locală poate fi deosebit de severă, ajungându-se la necroze extinse.
Unul dintre efectele secundare ale utilizării parenterale de fluorochinolonă este flebita. Apariţia acesteia este
cauzată de lezarea endoteliului şi inflamaţia consecutivă. Cateterul venos central este modul de supravieţuire
a pacienţilor care necesită o nutriţie parenterală pe termen lung, iar infecţiile acestuia reprezintă o cauză des
întâlnită de spitalizare şi morbiditate. Două complicaţii severe ale cateterismului venos sunt celulita şi flebita
supurativă.
Foarte multe soluţii injectabile produc reacţii inflamatorii şi, unele, chiar necroze la locul de
injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilină, care pot provoca necroze importante şi
abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculară de penicilină apare
durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febră, şi mai pot apărea erupţii de intensitate mică,
urticarie, edem angioneurotic discret şi trecător. Foarte rar pot să apară hemoragii şi necroze locale sau
regionale.
S-au raportat cazuri de necroză aseptică după injectarea intramusculară de penicilină. Aceasta a fost
asociată cu tromboflebita şi o alterare severă a stării de sănătate. Astfel, s-a demonstrat că durerea persistentă
cu caracter de arsură la locul injectării de penicilină poate indica o înclinaţie puternică spre efecte adverse,
iar tratamentul ar trebui oprit imediat. Ceftriaxon este o cefalosporină semisintetică din grupul
chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistentă la majoritatea beta-lactamazelor.
Ceftriaxonul este, de obicei, bine tolerat, efectele negative fiind rare, uşoare şi dispar după încetarea
tratamentului. Toleranţa locală este bună. Cazurile de flebită sunt foarte rare.
Soluţiile uleioase nu sunt niciodată complet resorbite, reacţiile de corp străin determinate, ducând la
închistarea unei proporţii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se menţin pentru tot
restul vieţii. În funcţie de numărul injecţiilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze
şi retracţii musculare, cu grade diferite de impotenţă funcţională. Numeroase flegmoane apar după injecţiile
cu substanţe puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu soluţii uleioase. Astfel de efecte apar mai
frecvent la persoanele cu rezistenţă antiinfecţioasă scăzută, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul
post-injecţional, cauza principală e reprezentată de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.
Sindromul Nicolau, numit de asemenea şi “embolica cutis medicamentosa”, este caracterizat de
dermatita bine circumscrisă şi necroză aseptică după injecţie intramusculară. S-au raportat cazuri de necroză
severă la câteva zile după injectarea intramusculară de hidroxizin.

7
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
Un efect rar şi devastator al terapiei cu warfarină este necroza pielii, o consecinţă a trombilor
ocluzivi din vasele pielii şi ale ţesutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusă de warfarină începe după 3-5
zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la început, obezitatea şi sexul feminin par să
crească riscul. Persoanele cu deficienţă ereditară de proteină C, o proteină naturală anticoagulantă, au cel mai
mare risc, chiar dacă sunt heterozigoţi. Gentamicina nu se absoarbe pe cale orală, dar după administrare
intramusculară se absoarbe bine şi are o toleranţa locală bună. Eritromicina se absoarbe bine după
administrare orală şi difuzează bine în ţesuturi. Are o toleranţă digestivă bună, dar este mai greu tolerată
intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemică a medicamentelor

Administrarea orală a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite în
tratamentul durerii uşoare şi moderate. Poate să apară sângerare gastrointestinală, atât datorită substanţelor,
cât, mai ales datorită combinării acestora cu alte substanţe cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Având în
vedere lezarea gastrică produsă de acidul acetilsalicilic prin acţiune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic
tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.
Ibuprofen, naproxen şi diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care în mod curent
sunt eliberate fără prescripţie medicală şi sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice în artrită şi alte
dureri reumatismale, întinderi musculare, luxaţii, dureri menstruale, cefalee şi durere dentară. Aceste
medicamente afectează în proporţii diferite integritatea mucoasei gastrice. Combinarea analgezicelor minore,
ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o creştere a pierderii de sânge la nivel
intestinal şi lezarea mucoasei gastrice. Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a
induce iritaţie gastrică, datorită faptului că inhibă selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea externă a medicamentelor

Pentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculare şi articulare se preferă
administrarea locală, percutan.
Toleranţa locală scăzută, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern (pe
tegumente sau mucoase) apariţia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanată sau iritarea
mucoaselor bucală, conjunctivală, nazală, rectală, vaginală).
Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active
antiflogistice şi antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteză. Keptoprofenul se foloseşte
pentru tratamentul percutan al inflamaţiilor articulare, al durerii, al inflamaţiilor tendoanelor sau musculare.
Toleranţa locală este bună şi poate fi folosit şi de persoane cu pielea mai sensibilă.
Tratamentul afecţiunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat
local, dar au apărut şi o serie de reacţii adverse, cum ar fi, senzaţia de arsură, prurit, roseaţă, deshidratare sau
erupţii eritematoase.
O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe
tegumente sau mucoase, pot determina, în special după administrare cronică, modificarea florei bacteriene
saprofite locale, dismicrobism şi suprainfecţii cu oportunişti (infecţii fungice), care de obicei sunt greu de
tratat.

8
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău

Principii generale de tratament în intoxicaţii

“Toate substanţele sunt toxice: nu există nici o substanţă care să nu fie toxică.
Cantitatea este cea care face diferenţa între un toxic şi un medicament.”
(Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxicaţii

Prin intoxicaţie sau otrăvire se înţelege ansamblul de simptome ce apar după pătrunderea unui toxic
în organism şi care constituie o stare patologică manifestată prin alterări metabolice, histochimice,
morfopatologice şi clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile.
Toxicul (substanţa toxică) este orice substanţă activă exogenă (de natură chimică, biologică sau
minerală), care, pătrunsă în organism pe diferite căi, provoacă alterări structurale şi funcţionale, la diferite
niveluri de organizare a materiei vii şi care se exprimă pe plan clinic printr-o stare patologică.
Substanţa ce produce intoxicaţia poate fi:
• gazoasă;
• lichidă;
• solidă.
Factorii care influenţează toxicitatea unei substanţe sunt reprezentaţi de:
• proprietăţile fizico-chimice ale toxicului;
• doza de toxic;
• concentraţia toxicului;
• calea şi viteza de pătrundere a toxicului în organism;
• vârsta, sexul şi greutatea corporală a pacientului;
• predispoziţia individuală;
• obişnuinţa şi farmacodependenţa la substanţa respectivă;
• regimul alimentar;
• eventualele stări patologice.
Toxicitatea unei substanţe este relativă. Organismul nu poate diferenţia între „natural“ şi „sintetic“;
„sintetic“ nu înseamnă întotdeauna toxic, iar „natural“ nu înseamnă întotdeauna că protejează sau că nu
prezintă riscuri. Orice substanţă activă trebuie evaluată în context biologic (al comportamentului în
organism).

2. Clasificarea intoxicaţiilor
Există mai multe criterii de clasificare a intoxicaţiilor.
2.1. În funcţie de durata expunerii se descriu intoxicaţii:
• acute (rezultă după o expunere de foarte scurtă durată, efectele apar în mai puţin de 96 ore);
• subcronice (rezultă după o expunere de scurtă durată – expunere subacută, experimental constând
în doze multiple administrate până la 14 zile sau expunere subcronică, experimental constând în doze
multiple administrate până la 90 de zile);
• cronice (rezultă după expunere îndelungată – luni sau ani).
2.2. După modul de producere intoxicaţiile pot fi:
• accidentale;
• voluntare.
2.3. După calea de pătrundere în organism, intoxicaţiile pot fi:
• prin ingestie (digestive);
• prin inhalaţie (respiratorii);
• prin contact direct (calea dermică, de exemplu, pentru substanţele liposolubile);
• parenterale;
• transplacentare.
2.4. În funcţie de mecanismul de acţiune intoxicaţiile pot fi cu:
• acţiune directă asupra structurilor;
• efect asupra funcţiei;
• efecte asupra aparatului genetic al celulei: mutaţii genice (modificări în secvenţa de ADN); aberaţii
cromozomiale; modificări în numărul cromozomilor.
2.5. În funcţie de acţiunea toxică asupra organismului un toxic poate avea:

9
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
• toxicitate sistemică (afectează întregul organism sau mai multe organe): acută, subcronică, cronică;
• toxicitate specifică de organ (afectează numai anumite organe, fără a afecta organismul ca întreg).

3. Măsuri de tratament în intoxicaţii

În tratamentul intoxicaţiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii
generale:
a) stabilirea toxicului;
b) intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale: suport al funcţiilor vitale;
c) intervenţia cu măsuri terapeutice generale:
• îndepărtarea toxicelor neabsorbite;
• grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite;
d) intervenţia cu măsuri terapeutice specifice:
• antagonişti competitivi;
• antidoturi: fizice; chimice; fiziologice.

3. a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informaţii
de la persoanele care îl însoţesc; se caută toate substanţele din preajma pacientului; se recoltează de la
pacient probe de sânge, urină, fecale.

3. b. Intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale

Sunt măsuri prestabilite, de resuscitare şi stabilizare a funcţiilor vitale, pentru a asigura
supravieţuirea intoxicatului şi a oferi timpul necesar unei investigări amănunţite a acestuia. Intervenţia cu
aceste măsuri se impune conform principiului de bază din toxicologia clinică: într-o intoxicaţie se urmăreşte
„tratarea pacientului şi nu a toxicului“.
Aceste măsuri terapeutice constau în:
• resuscitare cardiorespiratorie;
• oxigenoterapie;
• intubaţie orotraheală;
• ventilaţie asistată cu presiune pozitivă la sfârşitul expirului;
• corectarea echilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic;
• combaterea şi tratamentul convulsiilor şi al comei;
• tratarea şocului;
• urmărirea diurezei;
• urmărirea temperaturii corporale.

3. c. Intervenţia cu măsuri terapeutice generale

• Îndepărtarea toxicelor neabsorbite
Pentru toxicele pătrunse pe la nivelul pielii, se va face spălătura tegumentelor cu multă apă şi săpun
(cel puţin, 15 minute).
Dacă toxicele au pătruns prin sacul conjunctival, se vor spăla abundent ochii cu multă apă sau cu ser
fiziologic, în jet cu presiune mică, circa 10-15 minute.
Pentru toxicele ingerate există mai multe tipuri de măsuri terapeutice:
i. Provocarea vărsăturii (emezei) este utilă doar în primele 2-3 ore de la ingestie, când încă toxicul
nu a fost absorbit. Unii autori admit că eficienţa acestei măsuri poate rămâne semnificativă până la maxim 4
ore postingestie. Provocarea vărsăturii se poate realiza prin:
- stimularea mecanică faringiană;
- administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaţia siropului de
Ipeca se recomandă la maximum 4-6 ore după ingestia toxicului, cu excepţia situaţiilor care
întârzie motilitatea şi absorbţia (alimente în stomac, antinevralgice, opiacee etc.);
- administrare de Apomorfină, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii
opiacei - produce greţuri şi vărsături prin mecanism central); unii autori contraindică această
măsură terapeutică din cauza efectelor sale adverse, cum sunt, sedarea şi deprimarea
respiratorie.
Dacă după administrarea apomorfinei, persistă depresia respiratorie, se administrează un antagonist
al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blochează acţiunea apomorfinei şi, mai ales,
înlătură deprimarea respiratorie produsă). Apomorfina nu se administrează în intoxicaţia acută cu opiacee,

10
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile concentraţiei de CO 2, accentuând deprimarea
respiratorie.

Provocarea vărsăturii prezintă următoarele contraindicaţii:

- copii sub 6 luni;
- comă (risc de aspirare a conţinutului gastric şi asfixie);
- intoxicaţii cu acizi sau baze (o nouă trecere a toxicului la nivelul mucoasei agravează leziunile, iar
efortul poate produce perforaţii);
- intoxicaţii cu solvenţi organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimică);
- persoane cu afecţiuni cardiovasculare (risc de colaps);
- persoane în vârstă, cu ateroscleroză cerebrală, hipertensiune arterială (pericol de hemoragie
cerebrală);
- pacienţi cu emfizem (risc de pneumotorax);
- gravide (risc de declanşare a travaliului).
Există situaţii în care administrarea cărbunelui activat este o alternativă preferabilă la provocarea
vărsăturii, având o eficienţă egală cu siropul de Ipeca, dar şi o siguranţă mai mare. Aceste situaţii pot fi date
de:
- compuşi care pot produce rapid declanşarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnină,
camfor, izoniazidă);
- compuşi care se absorb rapid şi generează rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice);
- bolnavi cu tulburări de hemostază;
- vărsături intense provocate de intoxicaţii;
- bolnavi cu hipertensiune arterială;
- sarcină în ultimul trimestru.

ii. Spălătura gastrică se realizează cu sonde moi tip Fouché, pentru îndepărtarea toxicelor
neabsorbite din stomac. Este eficientă în primele 3-6 ore postingestie.
Spălătura poate fi simplă, cu cantităţi mici de lichid 100-150 ml, repetat până la 1-2 l.
La lichidul de spălătură se poate adăuga cărbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaţa sa,
împiedicând absorbţia acestuia.
În lichidul de spălătură se mai poate adăuga NaCl, soluţii slab acide sau antidoturi.

Numai anumite intoxicaţii necesită utilizarea unor soluţii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu
(pentru intoxicaţiile cu fier), acetat de amoniu (în intoxicaţiile cu formaldehidă), gluconat de calciu (pentru
intoxicaţiile cu acid oxalic, fluor) etc.
Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate în
intoxicaţiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora.
Laptele şi albuşul de ou sunt utile în intoxicaţia cu clorură mercuroasă şi fenoli.
Contraindicaţiile spălăturii gastrice sunt cele menţionate la provocarea vărsăturii, la care se adaugă
următoarele:
+ convulsii;
+ bolnavi cu agitaţie psihomotorie;
+ intoxicaţii cu substanţe proconvulsivante (de exemplu, stricnina); în aceste cazuri, prin
introducerea sondei gastrice, există riscul de creştere a frecvenţei şi severităţii crizelor convulsive.
!!! Spălătura gastrică se poate realiza la comatoşi, numai după intubaţie orotraheală.

iii. Administrarea de purgative se face pentru îndepărtarea toxicului ingerat şi a eventualilor produşi
rezultaţi din biotransformarea acestuia sau chiar îndepărtarea toxicului ce se elimină prin bilă sau prin
mucoasa intestinală.
Se administrează per os sau pe sondă gastrică sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, în cantitate de 30
g, dizolvate în 200 ml apă.
Se preferă purgativele osmotice, cu excepţia intoxicaţiei produse cu acizi, baze sau solvenţi organici.
Administrarea purgativelor prezintă următoarele contraindicaţii:
- abdomen acut chirurgical;
- sarcină;
- intoxicaţia acută cu acizi sau baze.

11
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
În intoxicaţia cu fenoli se administrează ulei de ricin, 30-120 ml.

iv. Administrarea de diuretice – se preferă diureticele osmotice. Dacă în intoxicaţie este implicat un
nefrotoxic (atât prin el însuşi, cât şi prin metaboliţii săi activi), se folosesc cu precauţie diuretice de ansă (de
exemplu, Furosemid i.v.).

• Grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite

i. Diureza forţată se practică pentru substanţele cu eliminare la nivel renal.
Se administrează soluţii hiperosmolare sau volume mari de soluţii izotonice la care se adaugă un
diuretic de ansă, Furosemid, iv.
În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii, se
administrează perfuzie cu:
- Manitol;
- ser fiziologic;
- glucoză;
- bicarbonat de sodiu.
În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se
administrează perfuzie cu:
- Manitol;
- ser fiziologic, glucoză;
- clorură de amoniu.
În intoxicaţiile în care clearance-ul renal al toxicului nu este influenţat de alcalinizarea sau
acidifierea urinii, se practică diureză osmotică neutră, cu:
- Manitol;
- ser fiziologic, glucoză;
- clorură de potasiu.

Contraindicaţii:
- simptome de edem cerebral sau edem pulmonar;
- insuficienţă cardiacă congestivă cronică;
- suspiciuni de hemoragie cerebrală;
- insuficienţă renală cronică.

ii. Hemodializa
Indicaţii:
- intoxicaţii cu substanţe cu dializanţă mare (toxice cu greutate moleculară mică, care nu se leagă
covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazidă, difenilhidantoină);
- intoxicaţii cu substanţe nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorură de carbon, săruri solubile de Hg, Pb,
As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice).
Contraindicaţii:
- hemoragii digestive;
- hemoragii cerebrale recente;
- alergie la heparină.

iii. Exsangvinotransfuzia
Indicaţii:
- se aplică mai ales la intoxicaţiile copiilor;
- intoxicaţii ce evoluează cu hemoliză intravasculară;
- intoxicaţii ce evoluează cu insuficienţa renală acută;
- intoxicaţii în care substanţele toxice realizează concentraţii mari în sânge.

iv. Hemoperfuzia constă în trecerea sângelui printr-un cartuş filtrant, în care se găseşte cărbune
activat sau un schimbător de ioni.
Indicaţii:
- în intoxicaţii severe, când terapia funcţională şi de susţinere nu ameliorează evoluţia clinică;
- comă toxică profundă;

12
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
- complicaţii pulmonare grave;
- comă profundă sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventilaţie imediată.

3.d. Intervenţia cu măsuri terapeutice specifice

Măsurile terapeutice specifice constau în utilizarea de antagonişti competitivi ai receptorilor sau
inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care acţionează toxicele sau în utilizarea de antidoturi.
i. Antagoniştii competitivi acţionează conform legii acţiunii maselor, cuplându-se cu situsul de
afinitate al receptorului şi blocând cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizează reacţia
de răspuns iniţiată de agonist.
Exemple:
• Atropina = antidot în intoxicaţia acută cu organofosforate;
• Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi în intoxicaţia acută cu atropină;
• Flumazenil = antidot în intoxicaţia acută cu benzodiazepine;
• Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi în intoxicaţia acută cu morfină sau cu derivaţi
opiacei de sinteză şi de semisinteză (agonişti ai receptorilor opioizi).

ii. Antidoturile sunt substanţe care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacţionând cu acesta.
o Antidoturile fizice
Mecanismul de acţiune este fizico-chimic simplu, legăturile rezultate fiind stabile pentru maximum 4
ore, astfel încât, este necesară grăbirea evacuării complexului format, prin administrarea de purgative. În caz
contrar, legăturile se rup şi toxicul este din nou eliberat.
De exemplu, cărbunele activat adsoarbe toxicul, formând un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci
se elimină pe cale intestinală.

o Antidoturile chimice
Sunt agenţi chelatori, ce posedă grupări sulfhidrice sau amino, care reacţionează cu ionii metalici din
toxice, formând compuşi inactivi, care sunt rapid eliminaţi pe cale renală.
Un inconvenient ce apare în aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul că acţiunea lor este
limitată de fenomenul de interferenţă şi inhibiţie competitivă. În organism există numeroase metale
indispensabile vieţii celulare şi agenţi chelatori naturali, cum sunt enzimele şi compuşii cu grupări
sulfhidrice, ca cisteina şi derivaţii săi. Astfel, chelatorii endogeni pot intra în competiţie cu chelatorii antidot,
împiedicând eliminarea toxicului din organism.
Agenţii chelatori acţionează şi asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel,
apare o competiţie între ionii metalici ai toxicului şi ionii endogeni. În exemplul dat, se produce eliminarea
crescută a calciului din organism, adică hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu agenţi chelatori se va face
sub controlul calcemiei şi pe o durată de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizări active a ionilor metalici, ce
poate antrena reacţii adverse, mergând până la şoc anafilactic.
Agenţii chelatori formează cu ionii metalici compuşi relativ stabili, care se desfac şi, astfel, toxicul
se acumulează la nivel renal, producând nefrotoxicitate. De aceea, este necesară grăbirea eliminării acestor
complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimină la nivel renal, predominant prin mecanism
tubular, dar şi prin filtrare glomerulară.
Exemple:
• Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat în intoxicaţia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb, Co, Zn, Ni.
Este contraindicat în intoxicaţia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formează compuşi toxici.
• Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) – indicate în intoxicaţia cu
Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni.
• DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) – utilizat în intoxicaţia cu Pb, Hg.
• Desferal (Deferoxamina) – utilizat în intoxicaţia cu fier, hemocromatoză, hemolize (chelează doar
fierul liber, nu şi pe cel legat în hemoglobină).
• D-Penicilamina (Cuprenil®) – chelează ionii de Cu, în boala Wilson (degenerescenţa
hepatolenticulară).

o Antidoturile fiziologice
Sunt substanţe care acţionează indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenţia unor mecanisme
enzimatice.
Exemple:

13
Anul universitar 2012-2013 Farmacologie Prof. Dr. Cătălina Elena Lupusoru
Şef lucr. Dr. Liliana Tarţău
• Albastrul de metilen – utilizat în intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante (nitriţi, nitraţi,
aminohidrazine, anilina, fenacetina).
• Alcoolul etilic – folosit în intoxicaţia cu alcool metilic. Ambele substanţe folosesc aceeaşi enzimă
de metabolizare. Metanolul nu e toxic decât după metabolizare, când rezultă formaldehidă şi acid formic.
Astfel, dacă antidotul (alcoolul etilic) se administrează în primele 2 ore de la intoxicaţia cu metanol,
etanolul captează enzima, astfel încât metanolul nu mai poate fi metabolizat.
• Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu – utilizate în intoxicaţia cu cianuri.

14