AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.

3607/2011/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levofloxacină Bluefish 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine levofloxacină hemihidrată echivalentă cu levofloxacină 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimatele filmate de culoare roz, cu formă de capsulă, biconvexe, cu dimensiuni de 16x8 mm şi

linie mediană de divizare pe ambele feţe. Pe una dintre feţe, comprimatele sunt marcate de o parte şi
alta a liniei mediane de divizare literele "L şi "V".

Comprimatele pot fi divizate în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Levofloxacină Bluefish este indicată la adulţi, pentru tratamentul următoarelor infecţii uşoare până la
moderate:
• infecţii complicate ale aparatului urinar, inclusiv pielonefrite;
• prostatită bacteriană cronică ;
• infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi.

Atunci când se consideră inadecvată utilizarea medicamentelor antibacteriene care sunt recomandate
în mod obişnuit pentru tratamentul iniţial al următoarelor infecţii sau când acestea nu au reuşit să
combată infecţia:
• sinuzite bacteriene acute (diagnosticate corespunzător conform ghidurilor naţionale şi/sau
locale cu privire la tratamentul infecţiilor tractului respirator);
• exacerbări acute ale bronşitelor cronice (diagnosticate corespunzător conform ghidurilor
naţionale şi/sau locale cu privire la tratamentul infecţiilor tractului respirator);
• pneumonii comunitare;

Înainte de a prescrie Levofloxacină Bluefish se vor lua în considerare ghidurile terapeutice naţionale
şi/sau locale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Levofloxacina se administrează o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea
infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.

1
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii (a se vedea tabelul de mai jos). Similar
oricărui tratament antibiotic, administrarea de levofloxacină trebuie continuată cel puţin 48 până la 72
ore după ce pacientul a devenit afebril sau după obţinerea dovezilor de eradicare a agentului bacterian.
Mod de administrare
Comprimatele de levofloxacină trebuie înghiţite întregi cu o cantitate suficientă de lichid.
Comprimatele pot fi administrate în timpul mesei sau între mese. Levofloxacina trebuie administrată
cu cel puţin 2 ore înainte de sau după administrarea de săruri de fer, antiacide sau sucralfat, deoarece
absorbţia poate fi redusă (vezi pct. 4.5).

Următoarele doze pot fi recomandate pentru tratamentul cu levofloxacină:

Pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/min)

Schema de administrare zilnică (în Durata

Indicaţie
funcţie de severitate) tratamentului
Sinuzită bacteriană acută 500 mg o dată pe zi 10 – 14 zile
Exacerbări acute ale bronşitei cronice 250 până la 500 mg o dată pe zi 7 – 10 zile
Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 – 14 zile
Infecţii complicate ale tractului urinar
250 mg o dată pe zi1 7 – 14 zile
inclusiv pielonefrită
Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 zile
250 mg o dată pe zi sau 500 mg o dată
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi 7 – 14 zile
sau de două ori pe zi2
1,2
Se va lua în considerare creşterea dozelor în cazul infecţiilor severe şi trebuie acordată o atenţie
specială informaţiilor disponibile privind rezistenţa la levofloxacină înaintea începerii tratamentului.
1
Datorită creşterii rezistenţei E. coli, doza de 500 mg trebuie luată în considerare.
2
Datorită creşterii rezistenţei stafilococilor, doza de 500 mg trebuie luată în considerare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)

Schema de administrare
Clearance-ul creatininei 250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore
Prima doză: 250 mg Prima doză: 500 mg Prima doză: 500 mg
50-20 ml/min Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 250 mg/24 ore Apoi: 250 mg/12 ore
19-10 ml/min Apoi: 125 mg/48 ore Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 125 mg/12 ore
< 10 ml/min (inclusiv
Apoi: 125 mg/48 ore Apoi: 125 mg/24 ore Apoi: 125 mg/24 ore
hemodializă şi CAPD)1
1
Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
(CAPD).

Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată în ficat în proporţie
mare şi este excretată predominant pe cale renală.

Pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazurilor în care aceasta este impusă de
luarea în considerare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adoelscenţi
Levofloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi în creştere (vezi pct. 4.3.).

2
4.3 Contraindicaţii

 Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţi (vezi
pct. 6.1);
 Pacienţi cu epilepsie (vezi pct. 4.4);
 Pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor determinate de administrarea
fluorochinolonelor (vezi pct. 4.4);
 Copii sau adolescenţi în faza de creştere (până la vârsta de 18 ani);
 În timpul sarcinii sau la femei care alăptează (vezi pct. 4.6);

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Levofloxacină Bluefish nu este întotdeauna terapia optimă în pneumonia pneumococică, în special în

cazurile foarte severe.
Infecţiile nozocomiale cu Pseudomonas aeruginosa pot necesita terapie combinată.

Sistemul musculo-scheletic
În cazuri rare, pot apărea tendinite. Cel mai frecvent este implicat tendonul lui Ahile şi se poate ajunge
la ruptură de tendon. Riscul de apariţie a tendinitei şi a rupturilor de tendon este mai mare la pacienţii
vârstnici şi la cei trataţi cu corticosteroizi. Din această cauză, este recomandată monitorizarea atentă a
acestor pacienţi dacă li se administrează levofloxacină. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze imediat
medicului dacă prezintă simptome de tendinită. Dacă se suspectează o tendinită, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate măsuri terapeutice adecvate pentru tendonul
afectat (de exemplu imobilizare) (vezi pct. 4.8).

Levofloxacina trebuie administrată cu atenţie la pacienţii cu miastenie gravis (vezi pct. 4.8).

Boală asociată cu Clostridium difficile

Apariţia diareii severe şi persistente în timpul sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după
tratament), poate indica o colită asociată tratamentului cu antibiotice (care poate pune viaţa în pericol,
cu rezultat potenţial fatal), care necesită tratament imediat (vezi pct. 4.8). În astfel de cazuri,
administrarea de levofloxacină trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament adecvat.
Produsele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie.

Pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive

Levofoxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor chinolone
trebuie administrată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive, cum ar fi
pacienţii cu leziuni preexistente ale sistemului nervos central sau cei aflaţi sub tratament concomitent
cu fenbufen, antiinflamatoare nesteroidiene similare sau cu medicamente care scad pragul
convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În cazul crizelor convulsive, tratamentul cu
levofloxacină trebuie întrerupt.

Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la reacţii
hemolitice sub tratament cu chinolone; de aceea, levofloxacina trebuie administrată cu mare atenţie.

Pacienţii cu insuficienţă renală

Deoarece levofloxacina este excretată predominant pe cale renală, doza de levofloxacină trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilitate grave, potenţial letale (de exemplu edem
angioneurotic până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant sau unui medic din
departamentul de urgenţe, care va începe aplicarea măsurilor de urgenţă adecvate.

3
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, hipoglicemia a fost raportată, de obicei, la pacienţii cu diabet zaharat care
se aflau sub tratament concomitent cu un antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină.
La aceşti pacienţi diabetici, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).

Profilaxia fotosensibilizării
Cu toate ca fotosensibilizarea este foarte rară în cursul terapiei cu levofloxacină, se recomandă ca
pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale
(de exemplu lampa de ultraviolete, solar), pentru a se evita fotosensibilizarea.

Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K

Datorită posibilei creşteri a valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombina, INR) şi/sau
apariţiei sângerărilor, la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K
(de exemplu warfarină) se recomandă monitorizarea testelor de coagulare în timpul administrării
concomitente a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Reacţii psihotice
Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţi trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. In cazuri
foarte rare, acestea au progresat la idei suicidare şi comportament auto-distructiv, uneori chiar şi după
o singură doză de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul prezintă aceste reacţii,
trebuie întreruptă administrarea levofloxacinei şi trebuie instituite măsurile adecvate. Se recomandă
precauţie la utilizarea levofloxacinei la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni
psihice.

Prelungirea intervalului QT
Este necesară prudenţă la utilizarea fluorochinolonelor, inclusiv a levofloxacinei, la pacienţi cu factori
de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:
 sindrom congenital QT prelungit
 utilizarea concomitentă de medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (de exemplu:
antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice)
 dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu: hipokaliemie, hipomagneziemie)
 vârstnici
 boli cardiace (de exemplu: insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie) (vezi pct. 4.2,
pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).

Neuropatie periferică
La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată neuropatie periferică
senzitivă sau senzitivo-motorie, care poate avea un debut rapid. Dacă pacientul prezintă simptome de
neuropatie, administrarea levofloxacinei trebuie oprită pentru a preveni dezvoltarea unei afectări
ireversibile.

Opiacee
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, testele de determinare a opiaceelor în urină pot da rezultate fals
pozitive. Poate fi necesară confirmarea rezultatelor pozitive prin metode mai specifice.

Tulburări hepatobiliare
În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică cu evoluţie până la insuficienţă
hepatică care poate pune viaţa în pericol, în special la pacienţi cu afecţiuni pre-existente severe, de
exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze
medicului curant dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina
hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

Levofloxacina nu este eficientă împotriva infecţiilor cauzate de Staphylococcus aureus rezistent la
meticilină (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilor suspectate a fi cauzate de Staphylococcus aureus rezistent
la meticilină, levofloxacina trebuie asociată cu un medicament aprobat pentru tratamentul infecţiilor cu
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină.

4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra levofloxacinei

Săruri de fier, antiacide conţinând magneziu sau aluminiu
Absorbţia levofloxacinei este semnificativ redusă dacă se administrează concomitent cu săruri de fier
sau antiacide conţinând magneziu sau aluminiu. Se recomandă ca preparatele care conţin cationi
bivalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de fer sau antiacidele conţinând magneziu sau aluminiu, să
nu se administreze timp de 2 ore înainte de sau după administrarea levofloxacinei. Nu s-au constatat
interacţiuni cu carbonatul de calciu.

Sucralfat
Biodisponibilitatea comprimatelor de levofloxacină este semnificativ redusă atunci când sunt
administrate concomitent cu sucralfat. Dacă pacientului trebuie să i se administreze concomitent atât
sucralfat cât şi levofloxacină, se recomandă administrarea sucralfatului la 2 ore după administrarea
levofloxacinei (vezi pct. 4.2).

Teofilină, fenbufen şi alte antiinflamatoare nesteroidiene similare

Nu s-au evidenţiat nici un fel de interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină într-un
studiu clinic. Totuşi, în cursul administrării concomitente de chinolone cu teofilină, alte
antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant, poate să apară o
scădere marcată a acestui prag.
Concentraţia plasmatică de levofloxacină a fost cu aproximativ 13% mai mare în prezenţa
fenbufenului faţă de administrarea în monoterapie.

Probenecid şi cimetidină
Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.
Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%).
Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente pot bloca secreţia tubulară renală a
levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este improbabil ca diferenţele de cinetică
semnificative statistic să fie relevante clinic.

Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, mai ales la pacienţii cu
insuficienţă renală.

Efectul levofloxacinei asupra altor medicamente

Ciclosporina
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% când s-a administrat concomitent
cu levofloxacină.

Antagonişti ai vitaminei K
La pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină)
s-a raportat creşterea valorilor testelor de coagulare (timpul de protrombină, INR) şi/sau apariţia
sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie
monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4)

Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu
medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (de exemplu: antiaritmice din clasa IA şi III,
antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice) (vezi pct. 4.4).

Alte informaţii relevante

Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost influenţată într-o
măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele

5
medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.

Alte forme de interacţiune

Alimente
Nu s-au evidenţiat interacţiuni relevante clinic cu alimentele. Prin urmare. levofloxacină se poate
administra indiferent de aportul de alimente.

Contraceptivele orale
În cazuri rare, unele antibiotice pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, intervenind la nivelul
intestinului în hidroliza bacteriană a steroidului conjugat împiedicând astfel re-absorbţia steroidului
neconjugat. Concentraţiile plasmatice ale steroidului activ vor fi astfel reduse.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Sarcina
Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au ridicat probleme specifice. Cu toate
acestea, în absenţa datelor la om şi datorită riscului experimental a fluorochinolonelor de afectare a
cartilajelor de creştere la organismul aflat în faza de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la
gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea
În absenţa datelor la om şi datorită riscului experimental a fluorochinolonelor de afectare a cartilajelor
de creştere la organismul aflat în faza de creştere, levolfoxacina nu trebuie utilizată la femeile care
alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeli/vertij, somnolenţă, tulburări vizuale) pot afecta
capacitatea pacientului de a se concentra şi reacţiona şi pot constitui un risc în situaţii în care aceste
capacităţi au o importanţă specială (de exemplu condusul vehiculelor sau folosirea utilajelor).

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate de studii clinice efectuate la peste 5000
de pacienţi şi pe o vastă experienţă obţinută după punerea pe piaţă a medicamentului.

Reacţiile adverse sunt descrise conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.

Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.

Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: infecţii fungice (şi proliferarea altor microorganisme rezistente).

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie.
Rare: trombocitopenie, neutropenie.
Foarte rare: agranulocitoză.
Cu frecvenţă necunoscută: pancitopenie, anemie hemolitică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: şoc anafilactic (vezi pct. 4.4).

6
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot să apară uneori chiar şi după administrarea primei doze.
Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: anorexie.
Foarte rare: hipoglicemie, în special la pacienţi cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4).

Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: insomnie, nervozitate.
Rare: tulburări psihotice, depresie, stare confuzională, agitaţie, anxietate.
Foarte rare: reacţii psihotice cu comportament auto-distructiv, inclusiv ideaţie suicidară sau acte
suicidare (vezi pct. 4.4), halucinaţii.

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, somnolenţă.
Rare: convulsii, tremor, parestezii.
Foarte rare: neuropatie periferică senzitivă sau senzitivo-motorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie,
parosmie, inclusiv anosmie.

Tulburări oculare
Foarte rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: vertij.
Foarte rare: afectarea auzului.
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus.

Tulburări cardiace
Rare: tahicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (raportată în special la pacienţii cu factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT), prelungirea intervalului QT electrocardiografic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.9).

Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: flebită
Rare: hipotensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: bronhospasm, dispnee.
Foarte rare: pneumonită alergică.

Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, dureri abdominale, dispepsie, flatulenţă, constipaţie.
Rare: diaree hemoragică care, în cazuri foarte rare, poate indica o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (AST/ALT, fosfatază alcalină, GGT).
Mai puţin frecvente: creşterea bilirubinemiei.
Foarte rare: hepatită.
Cu frecvenţă necunoscută: în cazul levofloxacinei, au fost raportate icter şi afectare hepatică severă,
inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică acută, în special la pacienţi cu afecţiuni pre-existente severe
(vezi pct. 4.4).

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Rare: urticarie.

7
Foarte rare: edem angioneurotic, reacţii de fotosensibilitate.
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
hiperhidroză.
Reacţiile cutaneo-mucoase pot să apară uneori chiar şi după administrarea primei doze.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu la tendonul lui Ahile),
artralgie, mialgie.
Foarte rare: ruptură de tendon (vezi pct. 4.4). Această reacţie adversă poate să apară în primele 48 ore
de la începerea tratamentului şi poate fi bilaterală; slăbiciune musculară, care poate avea importanţă
specială la pacienţii cu miastenia gravis.
Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: creşterea creatininemiei.
Foarte rare: insuficienţă renală acută (de exemplu datorată nefritei interstiţiale).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: astenie.
Foarte rare: pirexie.
Cu frecvenţă necunoscută: durere (inclusiv durere la nivelul spatelui, toracelui şi extremităţilor).

Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

 simptome extrapiramidale şi alte tulburări de coordonare musculară,
 vasculită de hipersensibilizare,
 crize de porfirie la pacienţii cu porfirie.

4.9 Supradozaj

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie efectuate cu
doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care se pot aştepta după un
supradozaj acut cu levofloxacină sunt cele ale sistemului nervos central, cum sunt confuzie, ameţeli,
tulburări ale stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT şi reacţii gastro-
intestinale, cum sunt greaţă şi eroziuni la nivelul mucoaselor.

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea ECG,
deoarece există posibilitatea prelungirii intervalului QT. Pentru protecţia mucoasei gastrice, se pot
administra antiacide. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru
îndepărtarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Anti-infecţioase pentru uz sistemic - Antibacteriene pentru uz sistemic -

Antibacteriene quinolonice - Fluorochinolone; codul ATC: J01MA12.

Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul S (-)
al substanţei racemice, ofloxacina.

Mecanism de acţiune
Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonic, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN
– ADN - girază şi al topoizomerazei IV.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică

8
maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia
minimă inhibitorie (CMI).

Mecanismul rezistenţei
Principalul mecanism al rezistenţei este datorat unei mutaţii gyr-A. In vitro, există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.

Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte
clase de medicamente antibacteriene.

Valori critice

Valori critice ale CMI recomandate de EUCAST ( Comitetul european pentru testarea sensibilităţii
antimicrobiene)

Agent patogen Sensibil Rezistent

Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
S. pneumoniae1 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis2 ≤ 1 mg/l > 1 mg/l
Valori critice care nu depind de ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
specie3
1
Valoarea critică S/I a fost crescută de la 1,0 la 2,0 pentru a evita divizarea distribuţiei CMI de tip
sălbatic. Valorile critice depind de terapia cu doze mari.
2
Tulpinile cu valori ale CMI peste punctul critic S/I sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate.
Testele pentru identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe orice izolate de acest fel trebuie repetate
şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referinţă.
3
Valorile critice care nu depind de specie au fost determinate în principal pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţia CMI pentru specii specifice.
Ele sunt destinate numai pentru speciile pentru care nu au fost alocate valori critice cu specificitate de
specie şi nu sunt destinate utilizării în cazul speciilor pentru care nu se recomandă testarea
sensibilităţii.

Spectru antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt de dorit
informaţii locale despre aceasta, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este
necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură,
încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

Specii frecvent sensibile

Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus* sensibil la meticilină, stafilococi
coagulazo-negativi, streptococi sensibili la meticilină

9
Bacterii aerobe Gram-negativ
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Legionella pneumophila*
Bacterii anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Prevotella ($)
Propionibacterium
Altele
Chlamydophyla pneumoniae*
Chlamydophyla psittaci
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum

Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o

problemă
Bacterii aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis*
Staphylococccus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus spp. coagulazo-negativ, rezistent la
meticilină

Specii frecvent sensibile

Bacterii aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Morganella morganii*
Proteus mirabilis*
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens*

Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus

Specii rezistente

Bacterii aerobe Gram-pozitive

Enterococcus faecium

10
 Bacterii aerobe Gram-negative
Burkholderia cepacia
Bacterii anaerobe
Bacteroides
Clostridium difficile

*eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ sensibilitate intermediară naturală

Alte informaţii
Infecţiile nosocomiale cu P. aeruginosa pot necesita terapie asociată.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia
Levofloxacina administrată oral este rapid şi aproape complet absorbită, concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină.

Distribuţia
Aproximativ 30-40% din levofloxacină este legată de proteinele serice. Doze repetate de 500 mg
levofloxacină o dată pe zi au demonstrat acumulare neglijabilă. Există o acumulare modestă, dar
predictibilă de levofloxacină la doze de peste 500 mg de 2 ori pe zi. Starea de echilibru este atinsă
după 3 zile.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului:

Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichidele interstiţiale

Concentraţiile maxime ale levofloxacinei în mucoasa bronşică şi în lichidele interstiţiale după o doză
de 500 mg pe cale orală au fost de 8,3 µg/g, respectiv, 10,8 µg/ml. Acestea au fost atinse în
aproximativ 1 oră de la administrare.

Pătrunderea în ţesutul pulmonar

Concentraţia maximă de levofloxacină în ţesutul pulmonar după o doză de 500 mg pe cale orală a fost
de 11,3 µg/g şi a fost atinsă la 4-6 ore după administrare. Concentraţiile din plămâni le depăşesc
semnificativ pe cele plasmatice.

Pătrunderea în lichidul bulos

Concentraţiile maxime de levofloxacină în lichidul bulos, după administrarea unei doze de 500 mg în
una sau două prize zilnice timp de 3 zile, au fost de 4,0 respectiv, 6,7 µg/ml şi au fost atinse în 2-4 ore
de la administrare.

Pătrunderea în lichidul cefalorahidian

Levofloxacina prezintă o slabă pătrundere în lichidul cefalorahidian.

Pătrunderea în ţesutul prostatic

Concentraţiile medii de levofloxacină în ţesutul prostatic după administrarea a 500 mg levofloxacină o
dată pe zi, timp de 3 zile, au fost de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g respectiv, 2,0 µg/g la 2 ore, 6 ore respectiv 24
de ore de la administrare; raportul mediu concentraţie în prostată/concentraţie plasmatică a fost 1,84.

Concentraţia în urină
Concentraţiile medii în urină la 8-12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de 150 mg, 300
mg sau 500 mg levofloxacină au fost de 44 mg/l, 91 mg/l respectiv de 200 mg/l.

11
Biotransformare
Levofloxacina este metabolizată într-o foarte mică măsură, metaboliţii fiind demetil-levofloxacina şi
levofloxacină N-oxid. Metaboliţii reprezintă < 5% din doza excretată în urină. Levofloxacina este
stereochimic stabilă şi nu suferă inversiune chirală.

Eliminarea
După administrarea orală sau intravenoasă, levofloxacina este eliminată relativ lent din plasmă (timpul
de înjumătăţire plasmatică este de 6-8 ore). Excreţia se face, în principal, pe cale renală (peste 85% din
doza administrată).

Nu există diferenţe majore în farmacocinetica levofloxacinei atunci când este administrată oral sau
intravenos, sugerând ca administrările orală şi intravenoasă sunt interschimbabile.

Linearitate
Levofloxacina urmează o farmacocinetică liniară în intervalul 50 până la 600 mg.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica levofloxacinei este afectată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei renale,
scad eliminarea şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte conform
tabelului de mai jos:

Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80

ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9

Pacienţi vârstnici
Nu exista diferenţe semnificative în cinetica levofloxacinei la tineri faţă de vârstnici, cu excepţia celor
asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatininei.

Diferenţe legate de sex

Analize separate la subiecţi de sex masculin respectiv, feminin demonstrează diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. Nu există dovezi că aceste diferenţe între sexe
sunt relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate după doze repetate

S-au efectuat studii cu durata de una şi şase luni, cu administrare prin gavaj, la şobolan şi maimuţă.
Dozele au fost de 50, 200, 800 mg/kg şi zi şi 20, 80, 320 mg/kg şi zi, timp de 1, respectiv 6 luni la
şobolan şi de 10, 30, 100 mg/kg şi zi şi 10, 25, 62,5 mg/kg şi zi timp de 1,respectiv 6 luni la maimuţă.

La şobolan semnele de reacţie la tratament au fost minore, cu uşoare efecte mai ales la doza de 200
mg/kg şi zi şi la dozele superioare acesteia, constând în scăderea consumului de hrană şi uşoare
alterări hematologice şi ale parametrilor biochimici. În aceste studii, dozele la care nu se observă nicio
reacţie adversă (No Observed Adverse Effect Levels, NOELs) s-au dovedit a fi 200 şi 20 mg/kg şi zi,
după 1 lună, respectiv 6 luni.

La maimuţă, toxicitatea după administrare orală a fost minimă, constând în scăderea greutăţii
corporale, pentru doza de 100 mg/kg şi zi, la unele animale, pentru aceeaşi doză, înregistrându-se şi
salivaţie, diaree, creşterea pH-ului urinar. În studiul de 6 luni, nu s-a observat niciun fel de toxicitate.
Valorile NOELs s-au dovedit a fi 30 şi 62,5 mg/kg şi zi, după 1 lună, respectiv 6 luni.

12
În studiile de 6 luni, valorile NOELs s-au dovedit a fi 20 şi 62,5 mg/kg şi zi, la şobolan, respectiv
maimuţă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Levofloxacina nu a determinat niciun fel de afectare a fertilităţii sau a performanţei reproductive la
şobolani, la doze orale de 360 mg/kg şi zi sau la doze intravenoase de până la 100 mg/kg şi zi.

Levofloxacina nu a fost teratogenă la şobolani la doze orale mari de până la 810 mg/kg şi zi sau la
doze intravenoase mari de până la 160 mg/kg şi zi. Nu s-a observat teratogenitate la iepuri, la doze
orale de până la 50 mg/kg şi zi sau la doze intravenoase de până la 25 mg/kg şi zi.

Levofloxacina nu a avut efecte asupra fertilităţii şi singurul său efect asupra fătului a fost întârzierea
maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Genotoxicitate
Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la bacterii sau celule de mamifer, dar a indus aberaţii
cromozomiale la celule pulmonare de hamster chinezesc, in vitro, în absenţa activării metabolice.
Testele in vivo (testele micronucleilor, schimburilor între cromatidele surori, sintezei neprogramate de
ADN, dominanţei letale) nu au demonstrat niciun fel de potenţial genotoxic.

Potenţial fototoxic
Studii efectuate la şoarece, atât după administrare orală, cât şi după administrare intravenoasă, au
arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a
demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un
test de fotocarcinogenitate.

Potenţial carcinogen
Într-un studiu de 2 ani la şobolan, cu administrare în dietă (dozele de 0, 10, 30 şi 100 mg/kg şi zi), nu
s-a semnalat potenţial carcinogen.

Toxicitate asupra articulaţiilor

La fel ca şi alte fluorochinolone, levofloxacina a prezentat efecte asupra cartilajelor (formare de
vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste efecte au fost mai marcate la animalele tinere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Povidonă (K30)
Crospovidonă tip B
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film
Hipromeloză (E5)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

13
6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/Al

Blistere din PVC-PVdC/PVC

Cutii cu 5/7/10/50 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale

Orice produs rezidual sau material neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Stockholm
Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

3607/2011/01-02-03-04-05-06-07-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Iulie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2011

14