Farmacoterapia durerii

Analgezice opioide
Analgezice antipiretice
 Generalități
Durerea reprezintă o experienţă senzorială sau afectivă
neplăcută dată de o leziune tisulară veritabilă sau potenţială.
Componentele durerii
1. Perceperea durerii – fenomen neurologic caracterizat prin
pragul perceperii durerii = cea mai mică intensitate a unui
stimul resimţit ca durere.

2. Reacţia la durere – fenomen psihic, somatic şi vegetativ,

caracterizat de pragul reacţiei la durere = cea mai slabă
intensitate dureroasă care antrenează: reacţii psihice
(agitaţie, anxietate), reacţii somatice (contracţie musculară),
vegetative (adrenergice: ↑TA, tahicardie, transpiraţie)
 Generalități
Mediatorii chimici ai durerii

1.Periferici: acţionează la nivelul nociceptorilor

Au rol algogen: serotonina, bradikinina, PGE1, etc

2.Centrali:

-rol algogen: substanţa P, neuromediatorii excitatori (glutamat,

aspartat), monoxid de azot
-rol analgezic: opioidele endogene, serotonina, NA, aminoacizii
inhibitori (GABA, glicina), somatostatina
 Clasificarea durerii
-După localizare: durere somatică, durere viscerală, durere
centrală (leziuni la niv. măduvei spinării), durere psihică

-După evoluţie:

1.Durere acută: reprezintă un simptom din cadrul unei boli care

dispare după vindecare fără a lăsa sechele fizice sau psihice.
Răspunde la terapia analgezică uzuală.

2.Durere cronică: reprezintă o boală în sine care persistă variabil

şi antrenează tulburări la niv. SNC (insomnie, depresie).
Rezistentă la terapia analgezică uzuală.
 Farmacoterapia durerii

Se folosesc medicamente care acţionează la diferite niveluri în

arcul reflex:

I. Medicamente care inhibă formarea impulsului nervos la niv.

nociceptorilor:
Ex: anestezice locale;
med.fiziopatogenice – antiinflamatoare, antianginoase,
antispastice, vasodilatatoare

II. Medicamente care împiedică transmiterea impulsului

nervos dureros prin căile ascendente:
Ex: anestezice locale
III. Medicamente care acţionează la niv. centrilor nervoşi de
percepere şi integrare a durerii:
-prin mec. nespecifice: –anestezice generale
-prin mec. specifice:
●↑ pragul perceperii durerii –analgezice morfinomimetice şi
antipiretice
●↑ pragul reacţiei la durere –analgezice morfinomimetice

IV. Medicamente care acţionează la niv. căilor descendente ale

durerii:
-analgezicele cu mecanism mixt: opioid + monoaminergic spinal
(inhibă recaptarea 5HT, NA) – Tramadol
-analgezice nespecifice: Pot fi coanalgezice (medicamente care
asociate analgezicelor propriu-zise realizează o potenţare a
analgeziei) sau para-analgezice (med. care, pe lângă acţ. de
bază, au şi efect analgezic)
Ex: antidepresivele clasice (inhibă recaptarea 5HT, NA)
 Tratamentul durerii se face de obicei în trepte
●Durerea acută se tratează cu analgezice conform scalei analgezice ±
medicaţie adjuvantă (antiinflamatoare, antispastice etc):
-durerile acute slabe sau moderate: treapta I
Tratament: analgezic antipiretic ± adjuvante
-dureri persistente crescânde: treapta a-II-a
Tratament: analgezic opioid mediu (codeină, tramadol) ± analgezic antipiretic ±
adjuvante
-dureri f. intense: treapta a-III-a
Tratament: analgezic opioid forte ± adjuvante
●Durerea post-operatorie se tratează cu un analgezic opioid timp de 24-48 h
după intervenţie (administrare pe diferite căi – injectabil), apoi cu un analgezic
antipiretic cât mai este nevoie.
●Analgezia preemtivă – administrarea de analgezice înainte de intervenţie
pentru a înlătura hiperexcitabilitatea și hiperalgezia.
Hiperalgezie = perceperea durerii la o intensitate mult crescută faţă de
intensitatea stimulului.
Alodinie = resimţirea unei dureri la aplicarea unor stimuli nedureroşi în mod
obişnuit.
●Durerea cronică neoplazică se tratează conform scalei:
-slabă sau moderată: trat. cu analgezice antipiretice
-persistentă: analgezice opioide medii ± analgezice antipiretice
-f. intensă: analgezice opioide forte ± analgezice antipiretice

●Durerea cronică de orice altă cauză se tratează cu medicaţie

fiziopatogenică în funcţie de mecanismul de producere

●Migrena (durerea migrenoasă)

-Tratamentul crizei: analgezice antipiretice, dar uneori şi opioide
med. fiziopatogenică: triptani, ergotamina
-Profilaxiile: medicaţie fiziopatogenică

●Nevralgiile se tratează simptomatic cu analgezice

Nevralgia de trigemen: carbamazepină
Durerile neuropate: gabapentină
 ANALGEZICE MORFINOMIMETICE (OPIOIDE)

Sunt medicamente care suprimă durerea (atât percepţia

durerii, cât şi reacţia la durere) acţionând la nivelul căilor
ascendente spinotalamice şi la nivelul centrilor nervoşi superiori
de integrare a durerii.
Baze neurochimice
În algie şi analgezie sunt implicate predominant 2 categorii de
sisteme:
I.Sistemul opioid endogen (rol analgezic) în corelaţie cu sistemul
substanţei P (rol algic)
II.Sistemul monoaminergic spinal: mediatori – NA, 5HT

Funcţiile sistemului opioid endogen: efect analgezic, efect

euforizant, implicare în stres (împreună cu sistemul adrenergic şi
corticosteroizii), efect de modulare a altor transmisii sinaptice
(adrenergică, P-ergică, glutamatergică)
 Receptorii opioizi:
-R: μ, k, δ –la activarea lor apare efectul analgezic

-R μ: analgezie supraspinală, spinală şi periferică

-R k şi δ: analgezie spinală şi periferică
Efectele activării receptorilor μ:
-Deprimarea centrului respirator (pt. această acţiune se dezvoltă
toleranţa, permiţându-ne să creştem dozele)
-Sedare
-Euforie (potenţial de farmacodependenţă)
-Mioză (semn al intoxicației cu opioide) – excepție petidina –
produce midriază
-Imunodeprimare
-Greaţă şi vărsături
-↑ tonusului m.netezi din tubul digestiv şi vezica urinară +
contracţia sfincterelor => constipaţie + retenţie urinară.
 Clasificarea analgezicelor opioide
I.După natura substanţei:
1)Opioide naturale: morfina, codeina
2)De semisinteză: hidromorfona, oximorfona, hidrocodona,
dihidrocodeina
3)De sinteză: restul

II.După mecanismul de acţiune:

1) Agonişti totali(μ, k, δ), forte – au eficacitate maximală (acţ.
analgezică de intensitate >> a morfinei ← de referinţă)
FENTANIL OXICODONA
SUFENTANIL MORFINA
REMIFENTANIL PETIDINA
PIRITRAMID
LEVORFANOL
DEXTROMORAMID
METADONA
2) Agonişti totali slabi – au eficacitate submaximală (< a morfinei)
CODEINA
DIHIDROCODEINA
DEXTROPROPOXIFEN (retras)

3) Agonişti parţiali – acţionează agonist pe unii R opioizi şi

antagonist pe alţii
a) Agonişti μ şi antagonişti k
BUPRENORFINA

b) Agonişti k şi antagonişti μ
PENTAZOCINA
BUTORFANOL
NALBUFINA
NALORFINA
 Agoniştii parţiali prezintă efect analgezic atunci când sunt
administraţi singuri, neasociaţi cu un agonist total. În asociere cu
un agonist total, îşi manifestă proprietăţile antagoniste şi reduc
efectul analgezic al agonistului total.

4) Antagonişti totali (antidoturi)

NALOXON
NALTREXON
METILNALTREXON (acţiune exclusiv periferică)

5) Analgezice cu mecanism mixt: opioid + monoaminergic spinal

TRAMADOL
TAPENTADOL
 Farmacocinetică (I)

Absorbţia este bună după administrare pe căi injectabile şi mai

redusă după adm. pe căi naturale.
Morfina are o biodisponibilitate p.o. de ~ 25% şi absorbţia este f.
variabilă din cauza lipofiliei scăzute şi efectului de prim pasaj
hepatic ridicat.
 Căile naturale se folosesc mai ales pentru opioidele cu lipofilie
mare:
►fentanil (forma farm: plasturi, comprimate sublinguale)
►butorfanol (spray nazal în crize de migrenă)
►buprenorfina (compr. sublinguale)
Transportul în sânge
Legarea de proteinele plasmatice este redusă-medie: 30-70%.
 Farmacocinetică (II)
Difuziunea
-prin bariera hematoencefalică (mai ales cei cu lipofilie ↑ -fentanil,
metadonă, codeină)
-prin placentă şi bariera sânge-lapte: apar deprimare respiratorie
la făt/sugar, întârzierea apariţiei la nou-născut, sindrom de
abstinenţă la nou-născut.

Biotransformarea are loc majoritar hepatică la metaboliți activi

sau inactivi
 Farmacodinamie şi Farmacotoxicologie (I)
►la nivel SNC:
-acţ. analgezică
-efect euforizant
-deprimarea centrului respirator (mai ales la adm. iv)
-sedare cu ↓ capacităţii de concentrare şi a activităţii fizice (este
CI tratamentul ambulator la şoferi, pers. a căror activitate necesită
atenţie sporită)
-deprimarea centrului tusei => efect antitusiv util în terapie

Codeina, având un potenţial toxicomanogen redus, se

foloseşte pe scară largă în tratamentul tusei. Celelalte opioide se
folosesc doar în tusea extrem de intensă prezentă în cadrul unor
patologii care contraindică absolut tusea – edem pulmonar acut,
infarct miocardic, fracturi de coaste
-stimularea centrului vomei => efect secundar – greaţă şi vărsături
(mai ales la adm. Iv)
 Farmacodinamie și Farmacotoxicologie (II)
►la nivelul aparatului respirator:
-deprimare respiratorie prin mecanism central
-bronhoconstricţie (mai ales morfina) prin dublu mecanism:
eliberare de histamină şi PSM
! Precauţie mare la pacienţii cu astm bronşic sau BPOC!

►la nivelul aparatului digestiv:

-↑ tonusul mușchilor netezi din tubul digestiv
-contracţia sfincterelor (piloric, anal)
-↓ secreţiilor intestinale
Efect secundar: ↓ peristaltismului, constipaţie cu utilitate
terapeutică în diaree (antidiareice opioide – loperamid)
-contracţia sfincterului Oddi cu ↑ presiunii în arborele biliar →
efecte nedorite în cazul unor colici biliare.
Se asociază cu un PSL pentru relaxarea sfincterului Oddi
-acţiune vomitivă prin mecanism central
 Farmacodinamie și Farmacotoxicologie (III)

►la nivelul aparatului renal:

-↑ tonusului musculaturii vezicii urinare + contracţia sfincterelor =>
retenţie urinară
→ CI în hipertrofie benignă de prostată
►la nivel cardiovascular:

-tendinţă spre hTA – în special la morfină prin eliberare de

histamină
►la nivel ocular:

-contracţia mușchiului circular al irisului => mioză (este unul din

semnele intoxicaţiei cu morfină deoarece nu apare toleranţă pt.
acest efect)
! Excepţie: petidina – midriază (efect PSL)
 Farmacodinamie și Farmacotoxicologie (IV)
►efecte neuroendocrine: consecinţa stimulării R opioizi din axul
hipotalamus-hipofiză-suprarenale
-↓ eliberarea de hormoni sexuali

-↓ secreţia de oxitocină

-↓ eliberarea de dopamină la nivel hipofizar => ↑ secreţia de

prolactină
 Farmacodinamie și Farmacotoxicologie (V)
Alte Reacţii Adverse
►Potenţial toxicomanogen:
-toleranţă cronică (obişnuinţă) – mai ales pt efectul analgezic, dar
şi deprimant respirator. NU apare pt constipaţie, mioză.
-farmacodependenţă psihică
-farmacodependenţă fizică → la oprirea bruscă apare sindromul
de abstinenţă cu manifestări adrenergice (tahicardie, palpitaţii,
transpiraţii) şi P-ergice (dureri intense).
Tratamentul toxicomaniei la opioide se realizează în spitale
de psihiatrie şi centre speciale prin scăderea treptată a dozelor şi
înlocuire cu un opioid cu potenţial de toxicomanie mai redus
(metadona), care se reduce ulterior la rândul său.
►Hiperalgezie şi Alodinie prin scăderea pragului nociceptiv. Apar
de obicei la întreruperea tratamentului, dar uneori şi în timpul
acestuia.
►Reacţii alergice (prurit, urticarie) –mai ales la morfină prin
eliberare de histamină
 ANALGEZICE ANTIPIRETICE
medicamente care reduc/suprimă durerea şi combat febra.

Baze farmacodinamice
Majoritatea acţiunilor apar în urma inhibării COX (ciclooxigenazei).
Acţiunea analgezică:
-mecanism periferic de inhibare a COX cu ↓ formării de PGE1
(algogenă)  ↓ eliberării de substanţă P
-mecanism central, talamic de ↑ a pragului perceperii durerii
Acţiunea antipiretică: inhibarea COX la nivel central,
hipotalamic, cu ↓ formării de PGE2 (pirogenă)  este readus la
normal nivelul crescut al funcţionării centrilor termoreglării
Acţiunea antiinflamatoare: inhibarea COX, mecanism comun cu
AINS
Acţiunea antispastică: mecanism musculotrop
COX prezintă 2 izoforme:
►COX-1: izoformă constitutivă, prezentă în toate ţesuturile.
Participă la formarea eicosanoidelor benefice:

PGE2 – acţiune bronhodilatatoare, protectoare gastrică,

vasodilatatoare pe arteriolele renale → ↑ filtrarea glomerulară,
efect natriuretic
PGI2(prostaciclina) – acţiune antitrombogenă,
antiaterosclerotică, protectoare gastrică, vasodilatatoare renală
Astfel, inhibarea COX-1 conduce la apariţia efectelor secundare
nedorite!
►COX-2: constitutivă în unele ţesuturi, inductibilă în toate
ţesuturile organismului în prezenţa stimulilor proinflamatori.
Participă la formarea eicosanoidelor cu rol algic, inflamator:
PGE1, PGF1α
Inhibarea COX-2 de către medicamente conduce la apariţia
efectelor antiinflamatoare benefice.
Farmacoterapie – Indicaţii:
-Dureri slabe sau moderate de diverse etiologii -cefalee, nevralgii,
artralgii, dismenoree, colici, fracturi
-Scăderea febrei ca medicaţie simptomatică în infecţii virale,
microbiene
-Pentru efectul antiinflamator se foloseşte aspirina în doze mari în
reumatism articular acut, poliartrită reumatoidă (indicaţie depăşită
terapeutic)

De obicei, se folosesc asocieri:

-Aspirină + paracetamol – sinergism de adiţie
-Analgezic antipiretic + analgezic opioid – sinergism de potenţare
-Analgezic antipiretic + cafeină în migrenă
-Analgezic antipiretic + decongestionante SM (pseudoefedrină)
Clasificare
-După structura chimică:
1) derivaţi de acid salicilic:
ACID ACETILSALICILIC

2) derivaţi de pirazolonă:
AMINOFENAZONA (retrasă din cauza ↑ incindenţei cancerului
gastric)
NORAMINOFENAZONA (METAMIZOL)
PROPIFENAZONA
3) derivaţi de p-aminofenol:
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)

-După intensitatea acţiunii: în ordine descrescătoare:

-Acţ. analgezică: M> AAS> Paracetamol
-Acţ. antipiretică: M> AAS> P
-Acţ. antiinflamatoare: AAS>> M
-Acţ. antispastică: M> propifenazona
 Reprezentanţi

Acidul acetilsalicilic (I)

Farmacocinetică: Se absoarbe relativ bine mai ales în stomac şi
duodenul superior.
Biodisponibilitatea orală depinde de forma farmaceutică:
 comprimatele efervescente realizează conc. de 2x >
comprimatele obişnuite
Biotransformarea: prin hidroliză în componente – acid salicilic şi
acid acetic.
Acidul salicilic se biotransformă hepatic prin:
-conjugare cu glicina => acid saliciluric
-hidroxilare => acid gentizic-metabolit activ
 Acid acetilsalicilic (II)
Farmacodinamie:
Analgezic antipiretic moderat
Antiagregant plachetar la doze mici, subanalgezice – inhibarea
COX-1 din trombocite, cu inhibarea formării de TXA2
La doze uzuale, AAS creşte uricemia  Contraindicat în gută
Hipocolesterolemiantă
Hipoglicemiantă

Farmacotoxicologie:
1)Efecte secundare
ap. digestiv: hipersecreţie gastrică acidă, ↓ cantităţii de mucus
gastric protector  gastralgii, reactivarea ulcerului preexistent,
microhemoragii gastrice
Este contraindicat la pacienţii cu ulcer gastro-duodenal.
ap. respirator: bronhoconstricţie
Este CI la pacienţii cu astm bronşic.
ap. excretor renal: ↓ filtrarea glomerulară → retenţie hidrosalină
 Acid acetilsalicilic (III)
ap. sanguin:
-hipocoagulabilitate cu favorizarea hemoragiilor la doze mici
-hipercoagulabilitare (hiperagregare plachetară) cu favorizarea
accidentelor trombotice la doze mari, antiinflamatoare.
Este CI în stări hemoragice, înaintea intervenţiilor chirurgicale.

2)Efecte toxice la doze mari:

la nivel central: euforie, tulburări de echilibru, tulburări auditive
(acufene)

3)Reacţii alergice: erupţii cutanate, edem laringian, şoc

anafilactic –mai ales la indivizii cu teren atopic

4)Sindromul Reye: hepatită severă, edem cerebral

Apare frecvent la copiii mai mici de 4 ani care primesc AAS ca

antipiretic în infecţiile virale.
 Acid acetilsalicilic (IV)

5)Intoxicaţia acută cu salicilaţi: acidoză metabolică, convulsii,

delir
Farmacoepidemiologie:
Este contraindicat în sarcină deoarece poate întârzia travaliul şi
produce microhemoragii la făt. Este admis AAS în doze
antiagregante.

Farmacoterapie şi farmacografie:
-Dureri moderate, febră în doze de 500 mg x 3-4/zi
-Afecţiuni tromboembolice – profilactic în doze de 75-300 mg/zi
-Afecţiuni reumatismale: rar, în doze de 1g x 3-5/zi
 Metamizol

Farmacodinamie:
-analgezic antipiretic mai intens
-efect antispastic
-efect antiinflamator slab la doze terapeutice
Farmacotoxicologie:
-cazuri de agranulocitoză (de aceea, a trecut de la OTC la
prescripţie)
-posibili noduli locali după adm. intravasculară
Farmacografie: în dureri, febră
Doze = 500 mg-1 g x 2-3/zi la adult
Doze = 125-375 mg x 2-3/zi la copil
 Paracetamol
Farmacocinetică: Bd. po mare
Biotransformare hepatică pe mai multe căi, la mai mulți metaboliți
Administrat în doze mai mari de 4g/zi, mai mult de 5 zile
consecutiv, se biotransformă la un metabolit toxic hepatic
Farmacodinamie: acţiune analgezică, antipiretică moderată.
NU prezintă efect antiinflamator la doze terapeutice.
Farmacotoxicologie:
La doze mari apar următoarele reacţii adverse – toxicitate
hepatică, toxicitate renală, methemoglobinemie.
Mai rar: trombocitopenie, rabdomioliză, erupţii cutanate
La doze duble faţă de doza maximă zilnică (4 g/zi) apare
intoxicaţia acută manifestată prin necroză acută hepatică, dureri
în hipocondrul drept, hepatomegalie, icter, ↑ transaminazelor
hepatice, encefalopatie. 20% din cazuri au sfârşit letal.
Antidot specific: acetilcisteina, administrată i.v. în primele 12h.
Interacţiuni: CI asocierea cu alte medicamente hepatotoxice
Indicații în dureri uşoare şi febră, în doze similare metamizolului
 BIBLIOGRAFIE
1. Cristea AN, Negreș S, Marineci CD, Turculeț IL, Chiriță C, Brezina A,
Pavelescu M, Hriscu A, Dogaru MT, Vari CE, Mogoșan C, Popescu F,
Cristescu C, Țarălungă G: Tratat de Farmacologie, Ediția I, sub redacția
Cristea AN, Editura Medicală, București, 2017; 147-200.

2. Chiriță C, Marineci CD: Agenda medicală 2018, Editura Medicală,

București, 2017.

3. Dobrescu D, Negreș S, Dobrescu L, McKinnon R și colab: Memomed

ediția a-23-a, Editura Universitară, București, 2017; 832-963.

Acest material a fost creat de către Prof.dr.farm.pr. Cornel Chiriță pentru uzul studenților
facultăților de farmacie.
Acest material a fost simplificat și adaptat de către Șef lucrări dr.farm.pr. Emil
Ștefănescu pentru uzul asistenților medicali și de farmacie.