INTERACCIONES VIRAL-BACTERIANAS EN EL TRACTO RESPIRATORIO

En el tracto respiratorio, los virus y las bacterias pueden interactuar en múltiples

niveles. Es bien sabido que los virus respiratorios, particularmente los virus de la
gripe, aumentan la susceptibilidad a las bacterias secundarias.
Infecciones Numerosos mecanismos, incluyendo barreras físicas e inmunológicas
comprometidas, y se ha demostrado que los cambios en el microambiente
contribuyen al desarrollo de infecciones bacterianas secundarias. En contraste,
nuestra comprensión de cómo las bacterias dan forma a un
La respuesta a la infección viral posterior sigue siendo limitada. Hay evidencia
emergente de que persiste infección (o colonización) del tracto respiratorio inferior
(LRT) con bacterias patógenas potenciales, como se observa en enfermedades
como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la fibrosis quística, modula
infecciones virales posteriores al aumentar los receptores de entrada viral y modular
la inflamación respuesta. Además, estudios recientes sugieren que incluso los
pulmones sanos no lo son, como había sido durante mucho tiempo asumido, estéril.
La composición del microbioma pulmonar puede así modular las respuestas a la
viralidad. infecciones Aquí resumimos el conocimiento actual sobre la co-
patogénesis entre virus.y bacterias en infecciones de LRT.

EPIDEMIOLOGÍA Y RELEVANCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS.

COINFECCIONES
Coinfecciones del tracto respiratorio inferior (LRT) con virus y patógenos
bacterianos son comúnmente observados durante infecciones agudas graves y en
el curso de enfermedades crónicas enfermedades respiratorias. En condiciones
agudas, como la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), las infecciones mixtas
fueron detectado en hasta el 27% de todos los casos en los que un patógeno
podría identificarse (Bello et al., 2014). Durante las exacerbaciones de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Se han encontrado posibles
bacterias y virus patógenos simultáneamente en 12-25% de los casos (Bafadhel et
al., 2011; Papi et al., 2006). Dado que muchos estudios utilizaron técnicas de cultivo
convencionales para detectar patógenos bacterianos, en lugar de métodos
moleculares más sensibles, el la verdadera prevalencia de infecciones mixtas podría
incluso ser sub-reportado.
Se reconoce cada vez más que la presencia simultánea de bacterias y virus puede
afectar el curso y gravedad de las infecciones. Se han encontrado infecciones
mixtas que estar asociado con mayores niveles de biomarcadores inflamatorios
como la procalcitonina y la proteína C reactiva durante la PAC (Bello et al., 2014) y
además vinculado a exacerbaciones más graves de la EPOC (MacDonald et al.,
2013; Papi et al., 2006; Wilkinson et al., 2006). Probablemente el ejemplo más
devastador para un virus letal / la sinergia bacteriana es la pandemia de gripe de
1918/1919, conocida como la "gripe española". La mayoría de las muertes durante
este mayor pandemia de gripe del siglo 20 ahora se cree haber sido consecuencia
de complicaciones derivadas de infecciones bacterianas secundarias, por ejemplo
con Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus, en lugar de el virus solo
(Morens et al., 2008).
Los mecanismos que conducen a infecciones bacterianas secundarias. siguientes
infecciones virales antecedentes han sido ampliamente investigado En este
contexto, particularmente la co-patogénesis de los virus de la influenza con
infecciones bacterianas ha sido ampliamente investigado y recientemente revisado
por McCullers (2014). En contraste, el papel de otros virus, así como las posibles
consecuencias de una bacteria precedente exposición, p. en forma de infecciones
agudas y crónicas o como parte del microbioma, las infecciones virales secundarias
se entienden menos. Esta revisión ofrece una visión general del conocimiento actual
sobre los mecanismos. coinfecciones bacterianas-virales subyacentes de las vías
respiratorias tracto, en cualquier orden de infección.

SUSCEPTIBILIDAD Y RESPUESTA A BACTERIAS INFECCIONES

POSTERIORES A INFECCIONES VIRALES PRIMARIAS
Las infecciones virales se han implicado para afectar el riesgo y fuera ven de
infecciones bacterianas a través de una serie de mecanismos. En términos
generales, se refieren a la función de barrera epitelial y unión de bacterias al epitelio,
innato y adaptativo respuesta inmune y el microambiente de la LRT. Estos aspectos
se discutirán con más detalle a continuación y son resumido en la figura 1.
Deterioro del aclaramiento mucociliar. El LRT está constantemente expuesto a
pequeños números de microbios del medio ambiente y las vías respiratorias
superiores tracto, sin embargo, estas bacterias generalmente no persisten en el LRT
en números grandes. En condiciones normales, partículas inhaladas. y agentes
infecciosos quedan atrapados en el moco producido por células caliciformes y
despejado de las vías respiratorias por el coordinado movimiento de los cilios en las
células epiteliales. Durante las infecciones virales de la LRT, la producción de moco
se incrementa para facilitar la eliminación viral; excesivo Sin embargo, la producción
de moco puede contribuir a la vía aérea. obstrucción e impiden el aclaramiento
mucociliar. La infección viral también puede causar una reducción de frecuencia de
latido ciliar, movimiento ciliar descoordinado y una reducción en el número de
células ciliadas

Cómo se pronuncia
Durante las infecciones virales de la LRT, la producción de moco se incrementa
para facilitar la eliminación viral; excesivo Sin embargo, la producción de moco
puede contribuir a la vía aérea. obstrucción e impiden el aclaramiento mucociliar
(Vareilleet al., 2011). La infección viral también puede causar una reducción de
frecuencia de latido ciliar, movimiento ciliar descoordinado y una reducción en el
número de células ciliadas La importancia de la escalera mecánica mucociliar para
bacterias aclaramiento, es probable que la reducción de la función ciliar obstaculice
eliminación bacteriana de la LRT.

Mejora de la unión bacteriana

Las infecciones virales pueden aumentar el apego bacteriano y por lo tanto
Ayuda a establecer infecciones bacterianas. Mayor apegode bacterias a células y
tejidos infectados por virus ha sido observado para numerosas combinaciones de
patho respiratorio algunos de los cuales se discutirán con más detalle a continuación
En general, el apego bacteriano se puede mejorar mediante (1) aumento de la
expresión de los receptores del huésped después de la infección viral o por
estructuras virales que sirven como agentes de acoplamiento para bacteria para
hospedar tejidos.

EXPRESIÓN DEL RECEPTOR.

Entre las moléculas huésped reguladas al alza en las vías respiratorias epiteliales
células tras infección viral, el factor activador de plaquetas receptor (PAFR) ha sido
de particular interés. PAFR puede servir como una molécula de unión para S.
pneumoniae, uno de los patógenos que complican la infección por influenza, así
como para otras bacterias positivas para fosforilcolina (Suri et al., 2014). Además,
la expresión de PAFR aumenta por las citocinas inflamatorias como TNF-a
(Hinojosa et al., 2009),
en los pulmones con EPOC y después de la exposición al humo del cigarrillo (Shukla
et al., 2016; Suri et al., 2014). Regulación positiva inducida por virus de PAFR y
concomitantemente aumento de la unión de neumococos y / o Haemophilus
influenzae no tipificable se ha informado después de la infección con el virus de la
influenza (van der Sluijs et al., 2006), rinovirus humano (HRV) (Ishizuka et al., 2003),
virus sincitial respiratorio (RSV) y virus de la parainfluenza (Avadhanula et al., 2006;
Yokota et al., 2010).
Mientras que Avadhanula et al. (2006) encontraron PAFR neutralizante sitios de
unión para reducir la unión bacteriana a infectados por RSV células epiteliales
pulmonares in vitro, relevancia del receptor in vivo durante otras infecciones virales
se debate. Aunque la inhibición farmacológica de PAFR no redujo la mortalidad en
un modelo de coinfección con influenza y neumococos en ratones, retrasó
moderadamente la mortalidad y el inicio clínico (McCullers y Rehg, 2002). Un
estudio del mismo grupo, esta vez empleando ratones knockout PAFR, incluso
encontrado aumento de la mortalidad en PAFR coinfectados / ratones en
comparación con animales de tipo salvaje (McCullers et al., 2008). A diferencia de,
otros informaron reducción de la diseminación bacteriana en el circulación y
mortalidad disminuida en PAFR / ratones infectado secuencialmente con el virus de
la influenza y S. pneumoniae (van der Sluijs et al., 2006). Sin embargo, la baja tasa
de supervivencia y la gravedad del modelo de infección neumocócica hace una
potencial sinergia del virus de la influenza y los neumococos en Este estudio es
difícil de apreciar. Estos hallazgos divergentes, agregado al hecho de que la
inhibición o eliminación de PAFR no puede rescatar por completo la mayor
susceptibilidad a secundaria infección neumocócica, indica que la co-patogénesis
de Los virus de la influenza y los neumococos son multifacéticos. Similar a PAFR,
la infección viral también cambia la expresión de otras proteínas de la matriz
transmembrana y extracelular como la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1)
o la fibronectina. La neuraminidasa de influenza puede activar el factor de
crecimiento transformante latente (TGF-b), que luego media un aumento en la
expresión de a-integrinas y fibronectina (Li et al., 2015). Bacterias que se unen a la
integrina a / fibronectina complejos, como H. influenzae, S. aureus y S. pneumoniae,
pueden unirse cada vez más al epitelio respiratorio. Como se muestra por
Passariello et al. (2006), los efectos de infección viral en la unión mediada por
receptor a epitelial las células pueden ser aún más matizadas: aunque la infección
por HRV no aumentó la adherencia de S. aureus al epitelio pulmonar células,
aumentó la eficiencia con la que las bacterias eran internali.

Unión de bacterias a proteínas virales mostradas en la célula huésped. Junto al

aumento de la expresión de los receptores del huésped, Las proteínas virales que
se muestran en la superficie celular pueden mejorar adherencia e internalización de
bacterias. La proteína glicoproteína de unión al RSV (G), presente en la superficie
de ya sea viriones de RSV o células infectadas, pueden servir como un enlace
estructura para H. influenzae no tipificable (Avadhanula et al., 2007), S. pneumoniae
(Avadhanula et al., 2007; Hament et al., 2005) y Pseudomonas aeruginosa (Van
Ewijk et al., 2007). Del mismo modo, la integración del virus de la gripe.
hemaglutinina en la membrana celular de las células infectadas facilita el apego y la
enfermedad invasiva de estreptococos del grupo A en ratones (Okamoto et al.,
2003). Además de esto, la unión de fibrinógeno a células infectadas con influenza
A, y Se cree que la modulación de varias moléculas de superficie en las células
infectadas con influenza ayuda a la unión e invasión de estreptococos del grupo A
(Hafez et al., 2010; Sanford et al., 198. Comprometer la función de barrera epitelial
Muerte de las células epiteliales de las vías respiratorias debido a la replicación viral.
La inflamación excesiva y / o la pérdida de las funciones de reparación pueden
dañar la integridad del epitelio de las vías respiratorias (Herold et al., 2008; Hinshaw
et al., 1994; Kash et al., 2011; Schultz-Cherry et al., 2001; Zeng et al., 2013). Una
consecuencia de esto barrera natural comprometida puede ser bacteriana invasiva
infección. Además, los virus pueden comprometer la integridad de la capa epitelial
incluso en ausencia de células inducidas por virus muerte. Sajjan y col. (2008)
mostró que la infección de polarizada las células epiteliales de las vías respiratorias
con HRV pueden conducir a una redistribución de la zona de la proteína de unión
cerrada occludens 1 (ZO-1) de la membrana al citoplasma Además, HRV fue
demostrado perjudicar la repolarización del epitelio de las vías respiratorias
regenerando después de una lesión (Faris et al., 2016). Integridad de la la barrera
epitelial también se reduce después de la infección por VRS (Kilani et al., 2004). El
aumento de la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
durante la infección por la presente causa formación de brecha entre las células y,
por lo tanto, disminución de la resistencia transepitelial, un marcador sustituto de la
barrera epitelial Funcion in vitro. Aunque los autores de este estudio no lo hicieron
investigar en qué medida esta función de barrera reducida afecta infecciones
bacterianas secundarias, es probable que se facilite la transmigración bacteriana.
Aberraciones inmunológicas durante la infección bacteriana secundaria postviral
Aumento de la unión bacteriana y reducción de la función de barrera. son pasos
importantes para iniciar una bacteria secundaria infección. En combinación con
respuestas inmunes aberrantes debido a infecciones virales, estas pueden tener
consecuencias devastadoras. Inmunológicamente, los virus alteran la
susceptibilidad y capacidad de respuesta a las bacterias en varios niveles de innato
e inmuno adaptativo Interferencia con el receptor de reconocimiento de patógenos
(PRR) expresión y señalización.
Detección de estructuras microbianas conservadas por PRR, como TLR, se requiere
para un montaje rápido y eficiente de la respuesta inmune innata Los PRR
reconocen diversas estructuras, pero las vías se activan con la activación del
receptor. se superponen y culminan en la activación de factores de transcripción
proinflamatorios (Kawai y Akira, 2011). Para evitar la sobreactivación, hay varios
mecanismos de retroalimentación en lugar, que puede inducir un estado refractario
a estímulos exitosos (Nahid et al., 2011; Neagos et al., 2015; de Vos et al., 2009).
Si las células encuentran múltiples patógenos, esto puede conducir a una falta o
retraso en la respuesta a la infección secundaria. Macrófagos de ratones infectados
con influenza o VRS, por ejemplo, son hipo-sensibles a la estimulación posterior con
bacterias o imitadores bacterianos (Didierlaurent et al., 2008). Sorprendentemente,
esta desensibilización puede ser sostenida durante semanas o meses después de
que el virus haya sido eliminado. Como un En consecuencia, se descubrió que el
reclutamiento de neutrófilos y el aclaramiento bacteriano estaban severamente
dañados en este estudio. Del mismo modo, la infección por HRV puede mitigar la
dependencia de TLR respuesta al desafío bacteriano causando degradación de
IRAK-1 (quinasa asociada al receptor de interleucina 1), se requiere un adaptador
quinasa para la señalización dependiente de MyD88 (Unger et al., 2012). Este
proceso produce células epiteliales pulmonares. menos sensible a la infección
posterior con no tipificable H. influenzae y retrasa la respuesta innata y bacteriana
despeje. Debido a la presencia prolongada de bacterias, la respuesta inflamatoria,
una vez iniciada, persiste durante un período más largo.
FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS INMUNES
Como se detalla a continuación, la infección viral puede alterar profundamente
Número y función de las células inmunes en el pulmón, además o dificultar la
eliminación bacteriana.
Macrófagos alveolares (AM).
AM constantemente muestra la luz alveolar para partículas extrañas y no solo sirven
en aclaramiento bacteriano, pero también secreta numerosas citocinas y
quimioatrayentes para reclutar células inmunes al sitio de infección (Werner y
Steele, 2014). En un modelo murino de neumonía neumocócica post influenza,
Ghoneim et al. (2013) observaron un agotamiento casi completo de alveolar, pero
no intersticiales, macrófagos después de la infección por influenza. Este efecto fue
temporal, y curiosamente, el más alto la susceptibilidad a la infección neumocócica
estaba en el tiempo marco de los números más bajos de AM. Una vez que la
población de AM fue restaurado, la susceptibilidad a la infección neumocócica era
indistinguible a la de los ratones no infectados con influenza. Junto al agotamiento
de los AM, la infección por el virus de la influenza también puede afectar la
capacidad fagocítica de las células (Jakab et al., 1980; Warshauer et al., 1977). Sin
embargo, otros estudios no encontró tal impedimento (Nugent y Pesanti, 1979) o
solo afecta la absorción de partículas de zimosán, pero no de bacterias (Wang et
al., 2012). A diferencia de la gripe, el RSV y el HRV no lo hacen o solo de forma
limitada infectar macrófagos (Franke-Ullmann et al., 1995; Gern et al., 1996), sin
embargo, pueden influir significativamente en el número y función de AM. Deterioro
de la capacidad fagocítica y / o secreción de citoquinas después de la estimulación
con productos bacterianos se ha informado de AM y macrófagos derivados de
monocitos después de la exposición a HRV y RSV (Arrevillaga et al., 2012; Franke-
Ullmann y otros, 1995; Oliver et al., 2008; Raza et al., 2000).
NEUTRÓFILOS
A diferencia de los AM, los neutrófilos no son tejidos. residente y necesita ser
reclutado del torrente sanguíneo para El sitio de infección (Werner y Steele, 2014).
Este reclutamiento requiere un reconocimiento adecuado de los patógenos y
secreción de quimiocinas por células epiteliales y macrófagos. UNA
desensibilización de AM a moléculas moleculares asociadas a patógenos patrones
(PAMP) después de una infección viral (discutido anteriormente) por lo tanto,
también podría reducir el reclutamiento de neutrófilos. Ratón modelos de
infecciones bacterianas secundarias, sin embargo, apuntan a un deterioro funcional
de los neutrófilos en lugar de únicamente falta de reclutamiento El deterioro del
aclaramiento bacteriano en ratones infectados con influenza o VRS parece estar
relacionado con disminución de la actividad de la enzima antimicrobiana
mieloperoxidasa y disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno
(LeVine et al., 2001; McNamee y Harmsen, 2006; Stark et al., 2006). Además,
mayores niveles de IL-10, como observado durante la neumonía neumocócica post
influenza, se cree que afectan negativamente la función de neutrófilos (van der Sluijs
et al., 2004). Además, se han observado mayores tasas de apoptosis de neutrófilos
después de la coinfección de neutrófilos con influenza y neumococos in vitro
(Colamussi et al., 1999; Engelich et al., 2001). Otra propiedad antimicrobiana de los
neutrófilos es su capacidad para secuestrar patógenos en trampas extracelulares
de neutrófilos. (NET), que consisten principalmente en histonas y ADN, pero
también contienen péptidos antimicrobianos (AMP) (Kaplan y Radic, 2012). Se
encontró que la infección de neutrófilos con VSR o influenza mejora la formación de
NET (Cortjens et al., 2016; Narasaraju et al., 2011). Pero mientras que la
superinfección de ratones infectados con influenza con S. pneumoniae ha sido
demostrado para aumentar aún más la formación de redes, estos hicieron no
confieren protección contra bacterias, debido a parcial degradación y pérdida de
actividad antibacteriana (Narayana Moorthy et al., 2013). Destacados patógenos
respiratorios como S. pneumoniae y S. aureus también se han desarrollado
estrategias para escapar de la función NET (Beiter et al., 2006; Berends et al.,
2010), y en el contexto de la coinfección, El aumento de la formación de NET podría
incluso contribuir a la vía aérea. obstrucción, obstaculizar mecanismos de despeje
y agravar daño tisular, empeorando en última instancia la progresión de infecciones
bacterianas secundarias.
Células NK.
Las células NK pueden reconocer estructuras virales en infectados células y
responden a las señales de estrés liberadas por los infectados anfitrión. Luego
contribuyen a la inmunidad antiviral al matar células huésped infectadas, que
regulan la función de las células T y secretan interferón (IFN-g) (Hesker y Krupnick,
2013). Células NK Contribuir adicionalmente a la eliminación de la infección
neumocócica a través de la interacción con macrófagos infectados y células
dendríticas (Elhaik-Goldman et al., 2011; Hesker & Krupnick, 2013; Mandelboim et
al., 2001). Disminución del número de células NK en el pulmón y deterioro de la
función de las células NK. después de que se haya demostrado que la infección por
influenza de ratones afecta respuestas innatas contra la infección por S. aureus al
contribuir a la falta de activación de AM (Small et al., 2010). Se ha observado
deterioro de la función de las células NK para muchos otros virus (Ma et al., 2016),
aunque no está claro en qué medida esto tiene consecuencias durante infecciones
secuenciales del tracto respiratorio.
Células dendríticas (DC).
Como presentador profesional de antígenos células, las células dendríticas (DC)
están en la interfaz entre inmunidad innata y adaptativa en el pulmón, donde
diferente Los subconjuntos de DC tienen funciones distintas (Guilliams et al., 2013;
Hasenberg et al., 2013). Se ha descubierto que la coinfección de ratones con virus
de la gripe y Mycobacterium bovis reduce la expresión de MHC clase I y II en DC
(Flórido et al., 2013). Esto a su vez, deteriorado la generación de CD4 + y CD8 +
Célula T respuestas contra la bacteria. Alternativamente, en humanos DC derivadas
de monocitos (moDC), el virus de la influenza ha sido se muestra que aumenta la
expresión de TLR3 (Spelmink et al., 2016). Aunque TLR3 se asocia clásicamente
con el reconocimiento de estructuras virales (dsRNA), los autores de este estudio
demostró que las DC también usan TLR3 para reconocer el neumococo ARN
Además, los autores informaron una mayor expresión de IL-12p70 (Spelmink et al.,
2016). Ya que IL-12 es un importante impulsor de la diferenciación celular T-helper
(TH1), sesgo de la población de células TH podría contribuir a la resultado de
coinfecciones. La interferencia con la función DC no es exclusiva de la infección.
con virus de la gripe. Se ha informado que el RSV rinde MoDCs menos eficientes
en inducir CD4 + Proliferación de células T y secreción de citoquinas al inducir la
liberación de un soluble mediador que aún no se ha identificado (de Graaff et al.,
2005). Aunque las coinfecciones no se estudiaron aquí, la secreción de un mediador
soluble que afecta las respuestas de células T podría tener implicaciones para las
infecciones heterólogas también.

Deterioro de la respuesta de células T.

Durante la infección viral, las células T tienen numerosas funciones, incluida la
muerte de células infectadas por virus por células T citotóxicas, y la activación y
control de varias células inmunes por las células TH. El papel de las células T
durante las infecciones respiratorias ha sido ampliamente revisado por Chiu y
Openshaw (2015). Varios subconjuntos de células T han sido implicados en
respuestas inmunes aberrantes durante la neumonía bacteriana post influenza.
Blevins y col. (2014) encontraron que la coinfección de ratones infectados con
influenza con S. pneumoniae afecta la respuesta continua de las células T a el virus
no solo al reducir la cantidad de virus específicos CD8 + Células T en los pulmones,
pero también reduciendo su producción de citoquinas. Del mismo modo, Wu et al.
(2015) mostró el CD4 + La población de células T se reducirá durante la infección
neumocócica posterior a la influenza. Por otra parte, el virus de la gripe Se ha
demostrado que la infección perjudica la liberación de IL17 por las células TH17 y
las células T gd productoras de IL-17 durante infección secundaria de ratones con
bacterias (Kudva et al., 2011; Li et al., 2012). Esta producción aberrante ha sido
atribuido a la deficiente producción de IL-23 por DC (Kudva et al., 2011) y a los
efectos supresores de los IFN tipo I liberado durante la infección viral primaria (Li et
al., 2012). CD4 + y CD8 + Las células T también pueden contribuir a deterioro de la
eliminación inicial de bacterias por AM al liberar IFN tipo II (IFN-g). Las AM
responden a IFN-g con disminución niveles del receptor de barrido MARCO, que se
requiere para la absorción de neumococos no opsonizados (Sun & Metzger, 2008).
Dado que IFN-g es una respuesta común a la infección viral, sus efectos inhibitorios
sobre las vías antibacterianas son probablemente no se limita a la infección por el
virus de la gripe, aunque la confirmación de otras combinaciones de virus y bacterias
es pendiente. Tomados en conjunto, existe evidencia convincente de las
alteraciones inducidas por virus del número y / o función del subconjuntos de células
inmunes más importantes en el pulmón. Estas las deficiencias tienen lugar en
múltiples niveles y abarcan células de tanto el sistema inmune innato y adaptativo,
como interacciones entre ambos.

Deterioro de la inmunidad mediada por anticuerpos

La implicación de la inmunidad mediada por anticuerpos durante infecciones
heterólogas del tracto respiratorio es en gran medida desconocido, y los resultados
de los estudios experimentales son divergentes. Mientras que Wolf et al. (2014)
describieron mayores niveles de IgG específica de virus en un modelo murino más
bien leve de neumonía bacteriana postinfluenza, otros encontraron una severa
deterioro de la producción de IgG, IgM e IgA en coinfectados ratones (Wu et al.,
2015). Estos hallazgos contrastantes tienen explicado principalmente con
diferencias en el experimental modelos (coinfección sub-letal versus letal). Las
discrepancias de estos estudios también destacan la influencia de la elección de
protocolos experimentales y la necesidad de una mayor investigación para dilucidar
la contribución precisa de la inmunidad mediada por anticuerpos.

Péptidos antimicrobianos
La mayoría de los péptidos antimicrobianos (AMP) pueden ser producidos tipos de
células de los pulmones, incluidas las células epiteliales, macrófagos y neutrófilos,
y son eficaces contra las bacterias, hongos y virus (Lecaille et al., 2016). Expresión
de algunos Los AMP pueden ser inducidos por estímulos infecciosos e inflamatorios,
lo que llevó a los investigadores a investigar su papel en infecciones secundarias
Infección experimental de EPOC. Los pacientes con rinovirus aumentaron
significativamente la incidencia de infecciones bacterianas (Mallia et al., 2012). En
esos Pacientes con EPOC que también desarrollaron una bacteria secundaria
infección, los niveles de esputo de los inhibidores de la proteasa SLPI (inhibidor de
la serina leucocito peptidasa) y elafin fueron disminuido Curiosamente, esta
disminución precedió a las cargas bacterianas máximas, lo que sugiere una
participación en la aparición de Infecciones bacterianas secundarias. Modelos de
coinfección de la tracto respiratorio superior e inferior con bacterias y, p. RSV o
influenza, apoyan un papel para la desregulación de Producción de AMP para
facilitar la infección bacteriana secundaria, pero la contribución relativa de diferentes
AMP y células los tipos pueden variar según el patógeno (Lee et al., 2015;
McGillivaryet al., 2009; Robinson et al., 2014).

Citoquinas y otros mediadores secretados

Durante la infección viral, la producción de IFN tipo I y III conduce a la expresión de
genes estimulados por IFN, que a su vez establecer un estado antiviral. Si bien es
crucial para la eliminación viral, la liberación de IFN (particularmente de tipo I)
parece mitigar varias respuestas antibacterianas al suprimir la expresión de AMP,
reclutamiento de macrófagos y / o neutrófilos y Respuestas TH17 (Kudva et al.,
2011; Lee et al., 2015; Nakamura et al., 2011; Shahangian et al., 2009). A diferencia
de, Se descubrió que el IFN-b exógeno inhibe la transmigración bacteriana y, por lo
tanto, protege a los ratones del desarrollo de bacteriemia después de la instilación
de S. pneumoniae, lo que sugiere una ambigüedad papel para los IFN tipo I durante
la infección bacteriana (secundaria) (LeMessurier et al., 2013). Aumento de la
liberación de la citocina antiinflamatoria IL-10 (junto con varias citocinas
proinflamatorias) durante coinfección de ratones con virus de la gripe y neumococos
se ha implicado en una mayor susceptibilidad a la neumonía neumocócica. La
neutralización de IL-10 redujo la letalidad en ratones coinfectados, lo que sugiere
un papel destacado para esta citocina en la modulación de respuestas
antineumocócicas (van der Sluijs et al., 2004). En ratones, el aumento de los niveles
de glucocorticoides después de la infección por influenza se ha relacionado con un
menor control de Listeria monocytogenes durante la infección bacteriana sistémica
(Jamieson et al., 2010). Aunque la extirpación quirúrgica de la la glándula
suprarrenal inicialmente podría revertir el aumento bacteriano carga en animales
coinfectados, estos ratones deficientes en glucocorticoides, en contraste con los
ratones tratados con simulación, finalmente sucumbieron a coinfecciones,
revelando un papel ambiguo para glucocorticoides durante las coinfecciones. En
general, las infecciones virales pueden influir en la respuesta inmune. a la posterior
infección bacteriana en prácticamente todas las etapas. Estos efectos
inmunomoduladores abarcan el reconocimiento de patógenos, las respuestas
inmunitarias innatas y adaptativas, y las funciones celulares y la secreción de
mediadores solubles por igual.

Otros mecanismos
Estrategias inmunosupresoras de patógenos. Muchos los patógenos han
desarrollado estrategias para evitar el reconocimiento y autorización por el sistema
inmune de su huésped. Tal inmune la evasión interfiere en gran medida con el
reconocimiento y el inicio, es decir inmune innata. Teniendo en cuenta que las
respuestas de señalización innatas a virus y bacterias se superponen, no es
sorprendente que las estrategias de evasión inmune no solo afecten inmunidad
contra el patógeno primario, pero también se extiende a secundarias.
Los supresores de la inmunidad innata conocidos son la proteína RSV G o las
proteínas no estructurales (NS) de influenza, RSV y otros virus respiratorios (Arnold
et al., 2004; Liu et al., 2016; Polack et al., 2005; Zheng et al., 2015).
In vitro, el La proteína RSV G suprime la respuesta inflamatoria de varios tipos de
células a componentes del virus en sí, pero también amortigua la liberación
monocítica de IL-6 e IL-1b tras la estimulación con endotoxina. La influenza NS1
suprime la caspasa-1 actividad, que se requiere para la liberación de IL-1b e IL-18
(Stasakova et al., 2005).

Disponibilidad de nutrientes y cambio del microambiente. Al inducir cambios en el

microambiente, Los virus pueden cambiar los patrones de crecimiento bacteriano.
La neuraminidasa de la gripe escinde el ácido siálico de las mucinas de las vías
respiratorias sialiladas permitiendo cepas neumocócicas que pueden metabolizar
estos azúcares para aumentar sus tasas de división (Siegel et al.,2014). Además,
temperatura elevada y ATP extracelular que ocurre durante la infección viral puede
desencadenar la liberación de neumococos de las biopelículas e inducir cambios en
la bacteria transcriptoma, asociado con estrés bacteriano mejorado respuestas,
metabolismo alterado y mayor virulencia (Marcas et al., 2013; Pettigrew et al., 2014).
Las infecciones virales tienen un impacto diferencial en la formación y
mantenimiento de P. aeruginosa biofilms: mientras que la liberación de hierro
extracelular y transferrina estimula la formación de biopelículas después de la
infección por VRS, la liberación de el peróxido de hidrógeno durante la infección por
HRV desencadena la liberación de P. aeruginosa y facilita la transmigración de
bacterias a través de la capa epitelial y, por lo tanto, podría contribuir a la
diseminación de la infección (Chattoraj et al., 2011b; Hendricks et al., 2016).
Influencia del microbioma bacteriano y exposiciones bacterianas a la infección viral
La presencia de bacterias en el LRT se consideró durante mucho tiempo como ser
una anormalidad asociada con el pulmón crónico subyacente enfermedades como
EPOC, asma o fibrosis quística (FQ). Como las técnicas moleculares evolucionaron,
quedó claro que las técnicas convencionales basadas en el cultivo perdieron una
parte sustancial de la imagen. Aunque las cargas bacterianas disminuyen
progresivamente del tracto respiratorio superior a inferior (Charlson et al., 2011),
también se ha recuperado material genético bacteriano de los pulmones de
individuos sanos, lo que lleva a una reevaluación del paradigma de los pulmones
"estériles".

EFECTOS BENEFICIOSOS DE UN MICROBIOMA RESPIRATORIO SALUDABLE

La noción de un microbioma bacteriano beneficioso y saludable es bien establecido
para la comunidad microbiana residente en el tracto gastrointestinal, donde las
bacterias residentes ayudan a establecer un fenotipo inmunológico equilibrado,
compiten con Microorganismos "invasores" (y [Capte la atención de los lectores
mediante una cita importante extraída del documento o utilice este espacio para
resaltar un punto clave. Para colocar el cuadro de texto en cualquier lugar de la
página, solo tiene que arrastrarlo.]
potencialmente dañinos) y sintetizar una variedad de biomoléculas beneficiosas,
como las vitaminas (revisado, por ejemplo, por Kamada et al., 2013).
Aunque la carga bacteriana y la diversidad de especies en el tracto respiratorio es
sustancialmente inferior, beneficioso similar se están investigando los efectos de un
microbioma pulmonar sano, y los primeros estudios sugieren un papel para las
bacterias colonizadoras en la configuración de la respuesta inmune a la infección
posterior. (Fig. 2).
Inflamación excesiva después de una infección viral significativamente contribuye a
la patología de las vías respiratorias, por lo que un microbioma inductor de tolerancia
podría ayudar a limitar el daño tisular.
Colonización del tracto respiratorio superior con bacterias comensales tiene se ha
demostrado que reduce drásticamente el pulmón agudo inducido por la gripe lesión
y mortalidad en ratones al reclutar un CCR2 + CD11b + subconjunto de monocitos
en los pulmones e induciendo un fenotipo de macrófagos M2 (Wang et al., 2013).
Sorprendentemente, un intacto también se ha demostrado que el microbioma es
necesario para formación de una respuesta adaptativa contra el virus de la gripe en
ratones (Ichinohe et al., 2011). Ratones tratados con antibióticos antes de que la
infección por el virus de la influenza mostrara anticuerpos más bajos y las
respuestas de las células T al virus, lo que perjudica la eliminación del virus. Es de
destacar que este efecto no se debió a una supresión inmune general, sino a
respuestas inmunes adaptativas específicamente dañadas que requieren cebado
por un inflamasoma, como aquellas para infección con virus de la gripe. Desde los
efectos del antibiótico el tratamiento en comunidades bacterianas es sistémico y no
restringido al tracto respiratorio, la contribución relativa de la microbiota respiratoria
a estos hallazgos no está clara.
 Exposición
bacteriana

Microbioma Bacteria
saludable patogénica

Promoción de
la generación
de anticuerpos

inducción de un
fenotipo m2 en
macrófagos
alveolares

PATÓGENOS BACTERIANOS QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA A

INFECCIÓN VIRAL
Sin embargo, los pocos estudios clínicos que investigaron la interacción entre la
colonización bacteriana con microorganismos potencialmente patógenos (PPM) y
las infecciones virales del tracto respiratorio, se basaron principalmente en muestras
de la nasofaringe para determinar la composición de la microbiota, que son no solo
es significativamente más fácil de obtener sino que también representa la ruta de
entrada principal para los virus respiratorios. Los estudios más completos sobre
colonización nasofaríngea y el riesgo y la gravedad de las infecciones virales se han
realizado en lactantes con infección por VSR (de Steenhuijsen Piters et al., 2016;
Su arez-Arrabal et al., 2015). Niños que sufren de Se descubrió que la bronquiolitis
por VSR es más probable que sea colonizada con PPMs. Además, el predominio
de ciertos grupos bacterianos podría estar relacionado con la gravedad de la
bronquiolitis por VRS y la respuesta del huésped, particularmente a la inflamación
caminos. Del mismo modo, el transporte nasal de S. pneumoniae, pero no se ha
informado que otras PPM se asocien positivamente con las tasas de seroconversión
a metapneumovirus humano en niños (Verkaik et al., 2011). Aunque sea causal
relación entre colonización nasofaríngea y la respuesta a la infección viral no puede
deducirse de estos estudios, sugieren que el fenotipo microbiológico podría ser
predictivo del riesgo y la respuesta a la infección viral. Si existe una causalidad, un
cambio en la nasofaringe microbiota causada por vacunas contra enfermedades
respiratorias los patógenos tendrían implicaciones para infecciones no relacionadas
también (Biesbroek et al., 2014; Tarabichi et al., 2015).
Varios estudios han informado una presencia persistente de PPM en el LRT de
individuos con enfermedad pulmonar crónica, EPOC más prominente (Cabello et
al., 1997; Monsó et al., 1999; Zalacain et al., 1999). Asimismo, los análisis de
microbiomas han revelado un cambio en las comunidades microbianas en el LRT
que incluye una reducción en la diversidad de microbiomas y un aumento de la
abundancia de PPM en sujetos con EPOC (ErbDownward et al., 2011; Garcia-
Nuñez et al., 2014). Clínico los estudios sugieren una asociación entre la presencia
de PPM en el estado estable de EPOC e inflamación crónica, una disminución más
rápida de la función pulmonar y un aumento riesgo de desarrollar exacerbaciones
agudas (revisado, por ejemplo, por Mohan y Sethi, 2015). Ya sea crónica la
inflamación es una consecuencia de un microbioma afectado o viceversa, queda
por investigar. Junto a la morbilidad asociada directamente con infecciones
bacterianas crónicas, la composición del microbioma también podría estar
relacionada con un riesgo alterado para (o resultado de) infecciones virales, que son
considerado desencadenantes importantes de exacerbaciones agudas (Fig. 2).
Exacerbaciones durante las cuales PPM y virus se detectaron simultáneamente se
encontró que en promedio más grave (MacDonald et al., 2013; Papi et al., 2006;
Wilkinson et al., 2006). Debido al diseño de estos estudios, no se puede decir con
certeza si estos eventos representan una superinfección viral además de la
colonización bacteriana de LRT, sin embargo, este escenario parece ser más
probable que un adquisición simultánea de dos infecciones agudas.
La co-patogénesis de bacteriana crónica y viral aguda las infecciones pueden
explicarse por (1) un subyacente común factor que hace que los pacientes sean
más susceptibles a ambos tipos de patógenos, p. funciones inmunes
comprometidas o mayor exposición, (2) un mayor riesgo de adquirir un virus
infección, p. debido a la regulación positiva de los receptores de entrada viral, o (3)
una respuesta alterada a los virus en pacientes con exposición crónica a bacterias
patógenas, p. por sinergista efectos sobre la inflamación o el daño tisular. Sin
embargo, mecánicamente, la cuestión de cómo la colonización bacteriana o
infección bacteriana crónica de los pulmones afecta la susceptibilidad a (y el
resultado de) infecciones virales posteriores rara vez se ha abordado. La interacción
entre bacterias asociadas clásicamente con enfermedades pulmonares crónicas,
como H. influenzae o P. aeruginosa y virus respiratorios por la presente sirvió como
modelos.
H. influenzae es la especie bacteriana más comúnmente encontrada en los
pulmones de pacientes con EPOC, siendo cultivados a partir de muestras de
aproximadamente el 25% de todos los pacientes durante la enfermedad estable
(Cabello et al., 1997; Monsó et al., 1999; Zalacain et al., 1999). Aumenta la
exposición de las células epiteliales respiratorias a H. influenzae la expresión de
ICAM-1, el principal receptor para mayor grupo HRV. Al hacerlo, las bacterias
aumentan la unión viral y la replicación de este tipo de virus in vitro (Gulraiz et al.,
2015; Sajjan et al., 2006). Por otra parte, hemos demostrado recientemente que H.
influenzae y RSV pueden sinergizar al inducir liberación de citocinas
proinflamatorias por las células epiteliales respiratorias (Bellinghausen et al., 2016).
Por otra parte, TLR3 expresión y, en consecuencia, el reconocimiento de viral
estructuras y producción de IFN antiviral tipo I / III, fue demostrado estar deteriorado
en las células epiteliales bronquiales expuestas a Moraxella catarrhalis, otro PPM
que se encuentra comúnmente en LRT de pacientes con EPOC (Heinrich et al.,
2016). Estas los hallazgos podrían, junto con otros factores, explicar la mayor
susceptibilidad de pacientes con EPOC a virus infecciones.
Los pacientes con FQ son colonizados frecuentemente con P. aeruginosa (Hector
et al., 2016) y, como los pacientes con EPOC, son propensos a desarrollar
exacerbaciones por infección viral. Chattoraj y col. (2011a) mostraron una
disminución en la producción de IFN tipo I y III en células CF expuestas a P.
aeruginosa y HRV comparadas con células expuestas a HRV solo. Esta atenuación
de la respuesta antiviral se reflejó en títulos virales más altos. La infección con P.
aeruginosa, sin embargo, no afectó el antiviral. Respuesta en células epiteliales
bronquiales sanas. Un análisis posterior reveló que la producción deteriorada de
mediadores antivirales estaba relacionada con niveles aumentados de estrés
oxidativo en el Células CF. En general, sin embargo, los efectos de la bacteria
precedente las exposiciones a infecciones virales posteriores siguen siendo
insuficientemente entendidas.

INTERACCIONES DIRECTAS DE BACTERIAS Y VIRUS: VIRULENCIA

ALTERADA Y ESTRUCTURAL MODIFICACIONES
Aunque evidencia significativa de una interacción directa entre bacterias y virus
fuera de las condiciones de laboratorio aún está pendiente, hay intrigantes
experimentos estudios que demuestran que la co-patogénesis de bacterias y los
virus pueden incluso comenzar antes de la infección (Fig. 3). Directo La unión de la
proteína RSV G a los neumococos induce cambios en el transcriptoma bacteriano
y renders cepas bacterianas más virulentas al aumentar la expresión de genes de
virulencia como la neumolisina (Smith et al., 2014b). Además, las modificaciones
estructurales pueden influir en la patogenicidad de las bacterias. Neuraminidasa del
virus de la influenza, generalmente requerida para escindir grupos de ácido siálico
en las glicoproteínas del huésped, puede alterar enzimáticamente la estructura de
cápsulas que contienen ácido siálico de ciertos meningococos serotipos (Rameix-
Welti et al., 2009). Estos estructurales las modificaciones conducen a una mayor
adherencia bacteriana, que puede contribuir a la invasividad.

POTENCIAL PARA APLICACIONES CLÍNICAS: INNATO IMPRESIÓN,

ACTIVACIÓN PROFILÁCTICA DE TLR SEÑALIZACIÓN Y MANIPULACIÓN DE
LA MICROBIOMA
Aunque el daño tisular asociado a la inflamación contribuye significativamente a la
patología de las infecciones, un efecto temporal aumento de la inflamación de las
vías respiratorias mediante la administración de se han sugerido productos
bacterianos en aerosol como posible tratamiento profiláctico durante las epidemias
de gripe. Los ratones pretratados con lisados bacterianos en aerosol fueron
demostrado para montar una respuesta inflamatoria más rápidamente después del
desafío de la influenza, mientras que en las etapas posteriores de la infección se
produjo inflamación local (y daño tisular asociado) disminuyó significativamente, al
igual que la mortalidad (Tuvim et al., 2009). En un enfoque similar, la activación de
TLR2 / 6 y TLR9 por pretratamiento con agonistas sintéticos reducido títulos de virus
parainfluenza en cobayas; sin embargo, este régimen no pudo prevenir la
hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por virus (Drake et al., 2013).
Similar al efecto inmunoestimulador de los agonistas TLR individuales, inmunes
innatos impresión por aplicación local de lábil al calor modificado se ha demostrado
que las toxinas de Escherichia coli confieren protección contra la infección viral
respiratoria en modelos murinos (Norton et al., 2010; Williams et al., 2004). La
necesidad de locales la aplicación podría incluso ser evitada por la ingesta dietética
de probióticos, específicamente aquellas cepas bacterianas que desencadenan
producción de IFN tipo I por DC plasmocitoides (Jounai et al., 2015). Finalmente, la
manipulación del microbioma pulmonar puede evolucionar como una alternativa a
la aplicación de estructuras microbianas aisladas. Sin embargo, para este enfoque
de tener éxito, una mejor comprensión de lo que constituye un Se necesita un
microbioma "saludable".

Interacciones
directas entre
virus y bacterias.

Proteínas virales
como agentes de
acoplamiento de
Modificación cambios en el
bacterias a la
estructural que mejora transcriptoma
superficie celular.
la unión bacteriana bacteriano inducidos
por la unión viral

Junto al uso de estructuras bacterianas o virales para evocar efectos beneficiosos

sobre la respuesta inmune a las posteriores infecciones, interacciones viral-
bacterianas también tienen implicaciones para el uso de enfoques de tratamiento,
p. vectores adenovirales, que pueden producir interacciones no deseadas entre
vector viral e infecciones posteriores (Brown et al., 2014).

OBSERVACIONES GENERALES
Para el propósito de esta revisión, distinguimos conceptualmente entre infección
bacteriana secundaria y infección viral secundaria. De hecho, varios estudios
apuntan a mecanismos distintos de copatogénesis según el orden de infección (Lee
et al., 2010; McCullers y Rehg, 2002). En el host, sin embargo, el el impacto de las
infecciones secuenciales probablemente no se detiene allí, como se ha demostrado
que las exposiciones agudas a los patógenos desencadenar alteraciones en el
microbioma bacteriano local (Molyneaux et al., 2013; Tarabichi et al., 2015), que
pueden afectar en "rondas" posteriores de infección. Además, el microbioma
pulmonar abarca no solo bacterias, sino también hongos y virus (Marsland y
Gollwitzer, 2014). Finalmente, no será suficiente estudiar comunidades microbianas
basadas en su composición de especies, sino más bien en el nivel de
caracterización funcional.
Restringimos esta revisión a las interacciones de bacterias y virus durante
infecciones mixtas, pero también se observa reactividad cruzada y copatogénesis
durante bacterias heterólogas infecciones (Ratner et al., 2005). Del mismo modo,
las infecciones secuenciales con varios virus pueden afectar negativamente al
huésped. respuesta inmune, mientras que la interferencia viral puede prevenir o
retrasar la infección con un segundo virus (Casalegno et al., 2010; Laurie et al.,
2015; Nie et al., 2010; Welsh y col. 2010). Además, las interacciones entre hongos
y virus en Se ha informado inmunidad epitelial de las vías aéreas, extendiéndose
este concepto aún más (Zhu et al., 2014). Finalmente, las interacciones no están
restringidas localmente, sino que pueden vincularse a un sistema o causas distales
[p. inmunosupresión general debido a virus de inmunodeficiencia humana (VIH) /
SIDA y susceptibilidad a la tuberculosis (Nunn et al., 2005), o efectos
inmunomoduladores de helmintos (Scheer et al., 2014)].
CONCLUSIONES
Las infecciones secundarias heterólogas pueden ser facilitadas por varios
mecanismos, incluida una violación de la función de barrera, profundas alteraciones
inmunológicas, interacciones directas de patógenos y cambios del microambiente.
Mientras algunos de estos mecanismos parecen aplicarse a clases enteras de
patógenos, otros son altamente patógenos específicos. Todos estos aspectos han
sido investigados principalmente por virus que facilitan infecciones bacterianas
secundarias, mientras que la influencia de el microbioma respiratorio en la infección
viral posterior es un concepto relativamente nuevo y hasta ahora descuidado.
Para revelar las consecuencias funcionales de una composición de microbioma
alterada durante las infecciones virales, se necesita una mejor comprensión de lo
que constituye un microbioma "saludable", que actualmente se ve obstaculizado por
la falta de grandes estudios longitudinales. En última instancia, estudios más
grandes también ser necesario para identificar interacciones entre diferentes
combinaciones de patógenos específicos y aclarar si es crónica exposiciones
bacterianas tienen efectos clínicamente significativos en el resultado de infecciones
virales.