Enfermedad pulmonar granulomatosa: un enfoque para el diagnóstico diferencial

Paso 1: identificación de organismos

Dado que la infección es la causa más común de granulomas pulmonares, siempre es importante excluir
cuidadosamente una etiología infecciosa antes de diagnosticar una enfermedad pulmonar granulomatosa no
infecciosa.

Organismos en los granulomas pulmonares: qué esperar

Los organismos que se encuentran con mayor frecuencia en los granulomas de pulmón son las micobacterias
y los hongos. Mycobacterium tuberculosis es común en el mundo en desarrollo, mientras que las
micobacterias no tuberculosas (NTM) se cultivan frecuentemente a partir de granulomas en los Estados
Unidos. Las causas fúngicas más comunes de los granulomas pulmonares
son Histoplasma , Cryptococcus , Coccidioides y Blastomyces . La prevalencia de estos hongos varía según la
región geográfica. En los Estados Unidos, el histoplasma se observa principalmente en los estados central y
oriental, Coccidioides es endémico en el suroeste, Cryptococcus es ubicuo y Blastomyceses infrecuente.
Aspergillus rara vez causa enfermedad pulmonar granulomatosa. Otros hongos ( Chrysosporium y Sporothrix )
y bacterias ( Brucella y Burkholderia ) también raramente pueden causar enfermedad pulmonar
granulomatosa.

Usando la reacción del tejido como una pista .

Se deben buscar organismos tanto en los granulomas necrotizantes como en los no necrotizantes, ya que se
pueden encontrar en cualquier tipo. 2 , 9 Sin embargo, la búsqueda debe ser especialmente exhaustiva en los
granulomas necrotizantes, ya que es más probable que produzcan un organismo. Otras características de la
reacción del tejido a menudo proporcionan una pista sobre el tipo de organismo presente. Por ejemplo, la
presencia de neutrófilos en los granulomas debería impulsar la búsqueda de Blastomyces , mientras que la
asociación de eosinófilos con granulomas a menudo indica la presencia de Coccidioides . La necrosis "similar
a un infarto" puede verse en granulomas causados por histoplasma oM. tuberculosis , mientras que una
apariencia burbujeante del citoplasma de histiocitos y células gigantes multinucleadas es una pista de la
presencia de Cryptococcus . A pesar de estas asociaciones útiles, existe una superposición histológica
suficiente en las reacciones tisulares que ninguna característica es absolutamente específica para un
organismo en particular.

Examen de manchas especiales para organismos .

La búsqueda de organismos siempre debe comenzar con secciones teñidas con hematoxilina-eosina
(H&E). Muchos patólogos, suponiendo incorrectamente que los organismos no serán visibles en H&E, omiten
este paso vital y van directamente a las manchas especiales. Aunque esto es cierto para las micobacterias, la
mayoría de los hongos se identifican fácilmente mediante un examen cuidadoso de una tinción H&E. El
examen de las secciones teñidas con H y E también permite al patólogo discernir diferencias sutiles en la
morfología entre los organismos y ubicar al organismo en el contexto de la reacción tisular asociada. La
notable excepción a esta regla general es el histoplasma que es prácticamente imposible de detectar dentro
de los granulomas necrotizantes en secciones teñidas con H&E.

Las manchas histoquímicas que se usan con mayor frecuencia para la identificación de organismos son GMS
para hongos y ZN (a menudo coloquialmente llamado "AFB" para bacterias resistentes al ácido) para
micobacterias. Aunque algunos laboratorios también realizan una tinción periódica de ácido-Schiff para
hongos, es preferible la tinción GMS, principalmente porque el ácido periódico-Schiff proporciona menos
contraste entre los hongos y los desechos de fondo. Las técnicas inmunofluorescentes e inmunohistoquímicas
son más específicas pero tienen sus limitaciones, el más importante de los cuales es la falta de disponibilidad
generalizada. Para las micobacterias, una alternativa a la tinción de ZN es la técnica de fluorescencia de
auramina / auramina-rodamina, que se ha demostrado que es equivalente al cultivo y superior a las manchas
convencionales de resistencia rápida al ácido en sensibilidad. Cuando se han examinado las secciones
teñidas con H y E, recomendamos examinar las secciones teñidas con GMS antes de las secciones teñidas
con ZN que consumen más tiempo. El escaneo con un aumento relativamente bajo (× 10 ocular, × 20 objetivo)
es suficiente para detectar la mayoría de los organismos, aunque Histoplasmapuede perderse sin una
búsqueda cuidadosa con un objetivo × 40. Si los resultados con la tinción de GMS son negativos, el patólogo
debería pasar más tiempo examinando las secciones teñidas con ZN, cazando con un objetivo × 40 para
micobacterias, que a menudo son pocas y difíciles de encontrar.

Las características morfológicas de las causas fúngicas comunes de los granulomas pulmonares se comparan
en la Tabla 3 . Es importante recordar que el GMS no es una mancha específica para microorganismos, ya
que a menudo mancha la mucina, el tejido elástico y las partículas de polvo en el pulmón de fondo. Las
partículas de polvo y polen representan un desafío particular porque pueden imitar la aparición de levaduras
fúngicas. Sin embargo, estas partículas son de menor tamaño y carecen de las formas características y las
formas de gemación asociadas con las levaduras fúngicas. Los organismos micobacterianos pueden verse
ocasionalmente con manchas de GMS en ciertos casos y no deben descartarse como un artefacto. También
es importante tener en cuenta que, en ocasiones, una tinción de GMS mal realizada puede producir resultados
falsamente negativos; por lo tanto, es importante verificar los controles de tejido estándar en todos los
casos.Las levaduras de histoplasma en los granulomas necrotizantes plantean un problema particularmente
difícil porque pueden mancharse muy débilmente con GMS y pasarse por alto. Los hongos de cualquier tipo
también se pueden perder si son pocos.

Con respecto a la tinción de ZN, el punto más importante para recordar es que, en la mayoría de los casos,
las micobacterias son pocas y difíciles de encontrar, en parte debido al uso de xileno en el procesamiento de
rutina. 19 Por lo tanto, el escaneo superficial a bajo aumento no detectará la mayoría de las
micobacterias. Recomendamos pasar al menos unos minutos a gran aumento (lente ocular × 10, objetivo ×
40) buscando micobacterias en el área necrótica de cada granuloma necrotizante, ajustando constantemente
el enfoque fino para garantizar la detección de organismos que aparecen solo en ciertos planos. Otros autores
van más allá y utilizan un objetivo de inmersión en aceite de alta potencia. Los organismos son mucho más
comunes en el centro de la necrosis pero ocasionalmente se puede encontrar en la periferia de la necrosis o
incluso dentro del borde granulomatoso celular. No es raro examinar varios granulomas necrotizantes grandes
y encontrar solo unas pocas micobacterias. Cuando se identifican las micobacterias, el siguiente paso, con el
fin de elegir la terapia antibiótica adecuada, es diferenciar entre micobacterias tuberculosas y no
tuberculosas. Desafortunadamente, la apariencia morfológica de las micobacterias en secciones histológicas
no es confiable para la especiación. La literatura publicada sobre la especiación de micobacterias mediante el
uso de características morfológicas microscópicas de los organismos se basa principalmente en frotis hechos
de cultivos microbiológicos en lugar de material histológico fijado en formalina e incluido en parafina. y no
existen datos que muestren la precisión del subtipo micobacteriano por parte de los patólogos cegados a los
resultados del cultivo. Incluso en frotis hechos de material de cultivo microbiológico, las características
morfológicas como el cordel, el abalorio o el tamaño, aunque están asociadas con ciertas especies, no
permiten la especiación precisa o definitiva de micobacterias. Actualmente, los únicos métodos definitivos de
especiación micobacteriana son el cultivo microbiológico y los métodos moleculares, como la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) (ver más abajo). En la mayoría de los casos, la especiación no es un
problema porque los resultados de las pruebas de cultivo también son positivos. De hecho, las micobacterias
a menudo crecen en cultivos incluso cuando la tinción especial de material histológico muestra resultados
negativos. Cuando los resultados con tinciones histológicas especiales son positivos pero los de cultivos son
negativos, o cuando el tejido biopsiado no se envió al cultivo, la PCR es el único medio para determinar la
especie del organismo. Finalmente, si la PCR arroja un resultado negativo o no está disponible, el médico
puede optar por iniciar la terapia empírica.

Papel de la PCR y otros métodos moleculares para la detección y especiación de micobacterias

Los patólogos y los médicos a veces se enfrentan a la difícil situación por la cual las micobacterias se
identifican por métodos histológicos, pero la especiación no es posible porque no se envió ninguna muestra
para cultivo o los resultados del cultivo son negativos. En un intento por encontrar una solución a este
problema, el papel de la PCR y otros métodos moleculares en la detección y especiación de micobacterias en
tejido fijado en formalina e incluido en parafina ha sido objeto de una intensa investigación. En general, estos
estudios muestran que la PCR es tan sensible como los cultivos microbiológicos para la detección de
micobacterias en tejidos fijados con formalina y es más sensible que la tinción con ZN. 19También es posible
determinar las especies de organismos por este método. Actualmente, sin embargo, la PCR para la detección
y especiación de micobacterias en secciones fijadas con formalina e incrustadas en parafina no está en uso
de diagnóstico de rutina en la mayoría de los laboratorios y sigue restringida a unos pocos centros de
referencia.

Cómo informar la presencia de organismos

El subtipo de enfermedad micobacteriana o fúngica infecciosa (histoplasmosis aguda versus histoplasmoma,
tuberculosis primaria progresiva versus tuberculosis secundaria, etc.) a menudo requiere información clínica y
radiográfica que generalmente no está disponible para el patólogo. Por lo tanto, para los fines del informe de
patología, describir la reacción del tejido y establecer el organismo presente es suficiente en la mayoría de los
casos. Un diagnóstico patológico para un caso en el que las levaduras Histoplasma se identifican dentro de un
granuloma necrotizante se describiría como "granuloma necrotizante (se identifica Histoplasma )". Si hay más
información clínica disponible, se puede obtener un diagnóstico más específico. Por ejemplo,
si Histoplasma las levaduras se identifican en un granuloma necrotizante y el patólogo recibe la información
de que la lesión es un nódulo pulmonar solitario detectado incidentalmente, se puede hacer un diagnóstico de
histoplasmoma.

Paso 2: identificación de las características histológicas de las enfermedades pulmonares

granulomatosas no infecciosas

Las características diagnósticas clave de las enfermedades pulmonares granulomatosas no infecciosas

comunes se enumeran. Estas son las características principales que se requieren para un diagnóstico
patológico. En ausencia de estas características, generalmente no es posible un diagnóstico patológico
definitivo y un diagnóstico descriptivo debe ser suficiente. Tenga en cuenta que algunos diagnósticos
requieren aportes clínicos, mientras que otros pueden realizarse (o sugerirse) únicamente en función de sus
características histológicas. Recomendamos usar la para reducir rápidamente el diagnóstico diferencial. Los
detalles de los hallazgos patológicos y el diagnóstico diferencial se pueden obtener del texto (ver más abajo).

Paso 3: Revisión de manchas especiales y diagnósticos descriptivos

Qué hacer cuando no se encuentran organismos en un granuloma

A menudo, los organismos no se encuentran dentro de los granulomas a pesar de una búsqueda
meticulosa. Incluso en los granulomas necrotizantes, este es un escenario bastante frecuente. En tales casos,
el siguiente paso más productivo para el patólogo es reevaluar las manchas especiales: el reexamen de las
secciones teñidas con GMS, en particular, da como resultado la detección de varios casos de infección
por Histoplasma inicialmente ignorada (SM, datos no publicados) , Marzo de 2009). Si la porción necrótica del
granuloma no está representada en el portaobjetos con la mancha especial, puede ser productivo recortar el
bloqueo y repetir la mancha. En un estudio de Goodwin y Snell, 10 de 17 histoplasmomas fueron
diagnosticados solo después de que se hizo un esfuerzo para incluir el centro necrótico en un recut. Si
algunos bloques con necrosis no se tiñen inicialmente con manchas especiales, la tinción también puede ser
productiva. Ulbright y Katzenstein demostraron que examinar 2 bloques con necrosis es adecuado en la
mayoría de los casos, con la advertencia de que el examen de más secciones probablemente esté indicado
cuando el aspecto histológico es especialmente sugestivo de infección o cuando se está considerando un
diagnóstico no infeccioso específico.

A pesar de estos pasos, una proporción sustancial de granulomas necrotizantes permanece sin
explicación. Ulbright y Katzenstein sugirió que tales casos podrían representar granulomas infecciosos en los
que el organismo ha sido eliminado o eliminado por la reacción inflamatoria. En tales casos, recomendamos
emitir un diagnóstico descriptivo que incluya la presencia / ausencia de necrosis y la ausencia de organismos
identificables. En el caso de los granulomas necrotizantes, puede ser apropiado un comentario como "la
etiología es probablemente infecciosa a pesar de las manchas especiales negativas". En algunos casos en los
que no se pueden encontrar organismos mediante examen histológico, los resultados de los cultivos pueden
ser productivos. A partir de granulomas extirpados quirúrgicamente, las micobacterias (principalmente no
tuberculosas) a menudo crecen en cultivo a pesar de los resultados negativos de tinción de ZN y auramina-
rodamina en el material histológico. Finalmente, los médicos pueden clasificar un pequeño número de
granulomas necrotizantes inexplicables como histoplasmosis o vasculitis relacionadas con el anticuerpo
citoplasmático antineutrófilo (ANCA) en base a estudios serológicos.

Micobacterias
Tuberculosis

En todo el mundo, Mycobacterium tuberculosis supera en número a micobacterias y hongos no tuberculosos

como Histoplasma como la principal causa de enfermedad pulmonar granulomatosa. Teniendo en cuenta la
prevalencia de la enfermedad, sorprendentemente hay pocos documentos en la literatura actual sobre las
características histológicas de la tuberculosis pulmonar probada en cultivo. Los pocos estudios histológicos
disponibles son principalmente de los años en que la mera presencia de granulomas necrotizantes se
consideraba diagnóstica de tuberculosis. De hecho, antes de 1953, se suponía que todos los granulomas
redondeados del pulmón eran tuberculomas.

Los granulomas de la tuberculosis son típicamente necrotizantes pero pueden ser no necrotizantes o una
combinación de ambos tipos. Como se discutió en el paso 3 anterior, los organismos acidorresistentes
pueden ser pocos y difíciles de encontrar. Los granulomas de tuberculosis pueden localizarse al azar o ser
bronquiolocéntricos, aunque es importante recordar que los granulomas pueden involucrar bronquios y
bronquiolos en prácticamente cualquier infección , así como la sarcoidosis y la neumonitis por
hipersensibilidad. Los granulomas de la tuberculosis también pueden afectar los vasos sanguíneos, aunque
con menos frecuencia que en la sarcoidosis. Las características pueden parecerse remotamente a un
verdadero trastorno vasculítico primario, como la granulomatosis de Wegener. El aspecto histológico de los
granulomas tuberculosos puede ser indistinguible de los de la infección por micobacterias no
tuberculosas. Esto se demostró de manera más elegante en un estudio de 1963 realizado por Corpe y
Stergus en el que 27 patólogos con experiencia en enfermedades micobacterianas estaban cegados a los
resultados del cultivo y preguntaron si los cambios histológicos en 25 portaobjetos se debieron a M.
tuberculosis o al grupo III de Runyon. micobacterias no tuberculosas En la mayoría de los casos, los patólogos
no podían diferenciar entre las 2 infecciones, y cuando sentían que podían, a menudo se
equivocaban. Hongos comoHistoplasma y Coccidioides también pueden producir una respuesta tisular
idéntica a la tuberculosis. 7 Debido a que las características histológicas de la tuberculosis no son específicas
del organismo, el diagnóstico se basa en la detección (y posterior especiación) de micobacterias. Las
cuestiones relacionadas con la identificación y especiación de micobacterias se analizan en detalle en
"Examen de manchas especiales para organismos" (consulte la segunda página de este artículo).

Micobacterias no tuberculosas

En los Estados Unidos, NTM se reconoce cada vez más como una causa importante de enfermedad
pulmonar. En el pasado, se pensaba que la infección pulmonar por NTM ocurría principalmente en el contexto
de inmunodeficiencia o enfermedad pulmonar preexistente, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o
fibrosis quística. Ahora es bien sabido que la enfermedad pulmonar relacionada con NTM también ocurre en
individuos inmunocompetentes sin enfermedad pulmonar preexistente.

En pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),

la infección por NTM se caracteriza por colecciones de histiocitos espumosos cargados de micobacterias,
granulomas mal formados o la falta de una respuesta inflamatoria significativa. Las micobacterias en esta
forma de enfermedad NTM son numerosas y fáciles de encontrar, y los resultados del cultivo suelen ser
positivos.

En pacientes inmunocompetentes, la infección por NTM se ha asociado con una amplia variedad de hallazgos
histológicos, incluida la inflamación granulomatosa indistinguible de la tuberculosis. Al igual que la
tuberculosis, se pueden encontrar granulomas necrotizantes y no necrotizantes y los granulomas pueden ser
peribronquiolares. También se han descrito casos con inflamación no granulomatosa, pero dado que las NTM
son colonizadores frecuentes del tracto respiratorio, es discutible si la infección por NTM en estos casos es
etiológica o meramente casual. La infección por micobacterias no tuberculosas también puede estar asociada
con la enfermedad de las vías respiratorias, manifestada histológicamente como bronquiectasias o
bronquiolitis crónica. Se han aislado micobacterias no tuberculosas de casos del síndrome del lóbulo medio, lo
que sugiere una predilección por esta ubicación. El diagnóstico definitivo de la enfermedad de NTM se basa
en la identificación y especiación de micobacterias (consulte “Examen de manchas especiales para
organismos” en la segunda página de este artículo).

Finalmente, la exposición a NTM en aerosol puede causar una enfermedad similar a la neumonitis por
hipersensibilidad conocida como “pulmón de bañera de hidromasaje”. De acuerdo con los conceptos actuales
de la patogénesis de esta afección, esta entidad se discutirá en la sección sobre enfermedad pulmonar
granulomatosa no infecciosa (a continuación)
Hongos
La reacción tisular a los hongos pulmonares comunes discutidos en esta sección varía mucho, dependiendo
del tamaño del inóculo, la duración desde la exposición y el estado inmunológico del huésped. La secuencia
de eventos y la amplia variedad de respuestas y resultados inflamatorios son similares en muchos aspectos a
las infecciones por micobacterias. En la mayoría de las personas inmunocompetentes, la exposición a un
inóculo pequeño conduce a una infección autolimitada asintomática. Una exposición más intensa puede
conducir a una enfermedad aguda similar a la gripe o neumonía (histoplasmosis pulmonar aguda,
blastomicosis aguda o coccidioidomicosis aguda / fiebre del valle). 44 - 50Tales casos pueden diagnosticarse
clínicamente como influenza o neumonía adquirida en la comunidad. Cuando se realiza el diagnóstico
correcto, generalmente se basa en hallazgos serológicos más que histológicos. 49 , 51 Dado que rara vez se
realiza una biopsia en la enfermedad aguda, los hallazgos patológicos siguen siendo poco descritos. Tanto la
infección asintomática como la enfermedad sintomática aguda desaparecen por completo en la mayoría de los
casos.

En algunos individuos, la curación no se acompaña de una eliminación completa de los organismos. En

cambio, los organismos persisten en un nódulo amurallado caracterizado por un granuloma necrotizante bien
formado similar a un tuberculoma (p. Ej., Histoplasmoma, criptococcoma, coccidioidoma). 12 - Esta es la
forma más común de enfermedad fúngica granulomatosa encontrada por los patólogos quirúrgicos. Estas
lesiones se biopsian o resecan porque forman nódulos, que son difíciles de separar de los tumores malignos
por motivos clínicos y radiográficos.

En algunos pacientes, generalmente aquellos con una enfermedad predisponente subyacente, la infección
progresa en lugar de ser eliminada o contenida. Esto da como resultado una enfermedad pulmonar micótica
sintomática crónica (p. Ej., Histoplasmosis pulmonar crónica, blastomicosis crónica, neumonía coccidioidal
persistente). La manifestación patológica de esta forma de enfermedad pulmonar fúngica es compleja e
incluye granulomas necrotizantes en combinación con evidencia de la enfermedad predisponente subyacente
(como el enfisema) o complicaciones superpuestas (como las caries).

La pieza final en el espectro de la enfermedad pulmonar fúngica generalmente no involucra inflamación

granulomatosa, pero se menciona aquí para dar al lector una idea de la gama de respuestas de los tejidos a
los organismos fúngicos. Este tipo de enfermedad ocurre en individuos inmunocomprometidos, que a menudo
desarrollan una infección diseminada caracterizada por una proliferación no controlada de organismos
acompañada de poca o ninguna respuesta inflamatoria (p. Ej., Histoplasmosis diseminada, blastomicosis
diseminada, criptococosis diseminada, coccidioidomicosis diseminada). 55 , 56 Los granulomas están
ausentes y, si están presentes, están mal formados. Esta forma de enfermedad a menudo es generalizada,
con una predilección por el sistema linfohematopoyético, pero también puede afectar a los pulmones.

Histoplasma

La participación pulmonar en la infección por Histoplasma toma muchas formas, pero la reacción del tejido se
puede dividir ampliamente en 3 tipos principales. El primero es un infiltrado linfohistiocítico intraalveolar con
pequeños granulomas y necrosis variable, que se observa en la histoplasmosis pulmonar aguda. El segundo
es la inflamación granulomatosa necrotizante bien formada, ejemplificada por histoplasmomas pero también
vista en histoplasmosis pulmonar crónica. El tercer tipo de reacción tisular consiste en láminas de histiocitos
dentro del intersticio, repletas de numerosos organismos, como se ve en la histoplasmosis diseminada. Con
mucho, la forma más común de histoplasmaLa enfermedad pulmonar relacionada con los patólogos
quirúrgicos es un histoplasmoma. La lesión clásica es un nódulo grande con abundante necrosis central
rodeada por un borde delgado de histiocitos epitelioides y una cápsula fibrótica de espesor variable ( Figura 1,
E ). Pueden estar presentes pequeñas partículas calcificadas dentro de la necrosis o la calcificación puede ser
más irregular. En general, la apariencia histológica es idéntica a un tuberculoma o coccidioidoma. Los vasos
sanguíneos dentro y alrededor del granuloma pueden mostrar una vasculitis no necrosante prominente, como
se señaló anteriormente para la enfermedad micobacteriana. Es importante señalar que la "vasculitis" en la
histoplasmosis y otras infecciones granulomatosas es un fenómeno secundario relacionado con la inflamación
granulomatosa, en contraste con una vasculitis primaria verdadera como la granulomatosis de Wegener. Al
describir los casos con tales cambios vasculares, es aconsejable que los patólogos eviten el
término vasculitis en sus informes porque los médicos pueden interpretar esto erróneamente como una
verdadera vasculitis primaria. Los cambios vasculares en la infección por Histoplasma amenudo resultan en
necrosis parenquimatosa con calidad de infarto; es decir, los fantasmas de los alvéolos se pueden discernir
dentro de las áreas necróticas. Al igual que con otras infecciones, los satélites más pequeños, los granulomas
no necrotizantes y las áreas de neumonía organizada pueden estar dispersos en el parénquima pulmonar
alrededor del granuloma necrotizante principal. Con el tiempo, el centro necrótico se reemplaza
progresivamente por fibrosis y calcificación.

Un punto clave para recordar es que la visibilidad del histoplasma en las secciones teñidas con H y E depende
del contexto histológico. Mientras Histoplasma es fácilmente identificable dentro de los macrófagos en
histoplasmosis diseminada, es no visible en las secciones teñidas con H y E dentro de granulomas
necrotizantes (histoplasmomas). Aunque los organismos están presentes dentro de las áreas necróticas, no
pueden resolverse a partir de los desechos necróticos de fondo en las secciones teñidas con H y E .Las
estructuras que a primera vista parecen ser levaduras Histoplasma son microcalcificaciones invariablemente
pequeñas, que son comunes en los viejos granulomas necrotizantes de cualquier etiología. 10, 11 Se pueden
distinguir de las levaduras fúngicas porque generalmente son GMS negativos, basófilos y pleomórficos. La
demostración de Histoplasma en granulomas necrotizantes se logra mejor mediante la tinción con GMS. La
presencia de formas de levadura que no se aprecian en H&E, pero son visibles en GMS, es prácticamente
patognomónica de Histoplasma . Con una tinción GMS, las levaduras Histoplasma son pequeñas, uniformes y
ovales. Un rasgo característico es que algunos se reducen a un punto en un extremo o, a veces, en ambos
extremos. Están dispersos dentro del centro necrótico del granuloma y pueden estar presentes en grupos o
individualmente. La gemación de base estrecha, aunque a menudo se cita como un hallazgo característico, no
siempre es identificable, especialmente cuando los organismos son pocos. Las levaduras
de histoplasma tienden a ser una mezcla de formas de aspecto hueco ligeramente teñidas con contornos
delgados y delicados y formas sólidas más oscuras, con características de tinción que varían con la
resistencia de la mancha en un caso individual. También se han descrito formas raras de
hifas. Histoplasmarara vez crece en cultivo a partir de histoplasmomas, probablemente porque los
organismos no son viables en la mayoría de estas lesiones. Por lo tanto, el examen histopatológico es a
menudo el único medio para confirmar el diagnóstico.

Histoplasma puede confundirse con Cryptococcus , que puede asociarse con una respuesta granulomatosa
idéntica. Las formas pequeñas y deficientes en cápsulas de Cryptococcus representan un desafío
particular. Una característica morfológica útil en el diagnóstico diferencial es que no se puede
ver Histoplasma (en granulomas necrotizantes) en secciones teñidas con H y E, mientras que
las levaduras Cryptococcus sí. Ambos organismos se destacan por la tinción GMS, por lo que las principales
características diferenciadoras son el tamaño uniforme, la forma ovalada y las formas cónicas ocasionales
de Histoplasma en lugar del tamaño no uniforme, la forma redonda y la falta de disminución de Cryptococcus

Histoplasma también puede confundirse con Pneumocystis . Afortunadamente, este no es un problema común
porque, en la mayoría de los casos, la neumonía por Pneumocystis se caracteriza por un exudado espumoso
intraalveolar, mientras que la infección por Histoplasma se caracteriza por un granuloma necrotizante. Sin
embargo, en 5% a 17% de los casos, Pneumocystis puede provocar una respuesta granulomatosa. Tales
casos, denominados neumonía por Pneumocystis granulomatosa , pueden simular histoplasmosis pulmonar
aguda, ya que ambas afecciones presentan granulomas. Mientras que el exudado espumoso intraalveolar
de Pneumocystisdifiere del exudado fibrinoso intraalveolar de la histoplasmosis pulmonar aguda, no siempre
está presente. La apariencia morfológica de los organismos con GMS es la característica clave de
diferenciación. Aunque Histoplasma y Pneumocystis son de tamaño similar, los quistes de Pneumocystis son
redondos en lugar de ovales, a menudo tienen forma de media luna o de hoz y no brotan ni se estrechan. En
casos difíciles, los resultados de cultivos microbiológicos o manchas inmunohistoquímicas pueden ser útiles.

Criptococo

La criptococosis pulmonar incluye un amplio espectro de reacciones tisulares que dependen del estado
inmunológico del huésped. Los pacientes inmunocompetentes tienden a desarrollar granulomas, mientras que
la reacción es más variable en pacientes inmunocomprometidos. La reacción granulomatosa típica
al Cryptococcus es la inflamación granulomatosa confluente no necrotizante con numerosas células gigantes
multinucleadas y la inflamación crónica dispersa. Las células gigantes multinucleadas pueden predominar
sobre los granulomas. A bajo aumento, la presencia de Cryptococcus envueltoLas levaduras imparten una
apariencia burbujeante al citoplasma de los histiocitos y las células gigantes multinucleadas. A gran aumento,
las levaduras de Cryptococcus pueden identificarse mediante un examen cuidadoso dentro de células
gigantes multinucleadas y granulomas. Cryptococcus también se puede encontrar dentro de los granulomas
necrotizantes (cryptococcomas) similares a los observados con micobacterias u otras infecciones por
hongos. En este contexto, también, los organismos son identificables, tanto dentro de las áreas necróticas
como en el borde granulomatoso circundante. Finalmente, en pacientes inmunocomprometidos,
innumerables CryptococcusLas levaduras crecen en láminas dentro de espacios alveolares, septos alveolares
(intersticio) y capilares septales alveolares y bronquiolos, con poca o ninguna reacción inflamatoria. No es
sorprendente que los pacientes con SIDA ocasionalmente tengan infección por Pneumocystis concurrente.

En las secciones teñidas con H y E, las levaduras Cryptococcus son redondas con paredes bien definidas
pero de color gris azulado. Debido a los muros pálidos, los organismos pueden pasarse por alto fácilmente
con un bajo aumento. 7Característicamente, el organismo se retrae del citoplasma de la célula que lo
envuelve, lo que resulta en la formación de un halo alrededor del organismo. Grocott methenamine silver tiñe
bien los organismos y, como con otros hongos, a menudo resalta muchos más organismos de los que
inicialmente se apreciaron. La cápsula de Cryptococcus se tiñe de rojo intenso con mucicarmina y esta
característica puede usarse para respaldar el diagnóstico. Sin embargo, es importante recordar que la
ausencia de tinción de mucicarmina no excluye Cryptococcus porque el organismo puede carecer de una
cápsula (" Cryptococcusdeficiente en cápsula "). En tales casos, la tinción de Fontana-Masson es útil porque
tiñe la pared celular de Cryptococcus, incluida la de las formas deficientes en cápsulas.

El diagnóstico diferencial incluye Histoplasma y Blastomyces . Para obtener detalles sobre las características
útiles en el diagnóstico diferencial, consulte la y las secciones sobre Histoplasma y Blastomyces .

Coccidioides

La forma más común de infección por Coccidioides encontrada por el patólogo quirúrgico es el granuloma
necrotizante (coccidioidoma). Los eosinófilos pueden ser numerosos, escasos o ausentes y los neutrófilos
pueden ser prominentes. Al igual que con otras infecciones, los granulomas pueden ser peribronquiolares o
pueden comunicarse o destruir bronquiolos. Puede estar presente una vasculitis no necrosante acompañante,
como se señaló anteriormente con otras infecciones. Los satélites más pequeños, granulomas no
necrotizantes, se ven a menudo en muestras resecadas quirúrgicamente. El panorama general es
indistinguible de los granulomas causados por micobacterias u otros hongos. Por lo tanto, la demostración de
organismos es esencial para el diagnóstico.

Los organismos Coccidioides se encuentran con mayor frecuencia dentro de los centros necróticos de los
granulomas necrotizantes, aunque muestran una menor propensión al centro que Histoplasma y también se
pueden encontrar dentro de los granulomas no necrotizantes. Los organismos consisten en grandes
estructuras esféricas de paredes gruesas ("esférulas") rellenas con estructuras más pequeñas de levadura
("endosporas"). No es raro que las esférulas se encuentren en un estado roto, fragmentado, vaciado o
vacío. Las endosporas de varios tamaños pueden estar dispersas en los desechos necróticos, imitando otras
levaduras fúngicas. Ni las esférulas ni las endosporas muestran gemación. Aunque algunos autores han
reportado dificultades para detectar organismos en secciones teñidas con H y E, generalmente se encuentran
fácilmente. Al igual que con otros hongos, la tinción GMS revela más organismos de los que inicialmente se
aprecian en las secciones teñidas con H&E. Grocott methenamine silver destaca las esférulas y las
endosporas. También se puede encontrar una forma micelial del hongo, que consiste en hifas septadas con
artrosporas, si hay comunicación con la temperatura ambiente. Al igual que con Histoplasma , el organismo
puede no crecer en cultivos (especialmente de coccidioidomas) ; En tales casos, el examen histológico puede
ser el único medio para establecer el diagnóstico.

Si las esférulas y las endosporas están presentes el diagnóstico es sencillo. Sin embargo, en muchos casos
puede ser difícil encontrar estas estructuras fúngicas características. En ausencia de una u otra forma, la
diferenciación de Blastomycespuede ser difícil (ver Tabla 3 y " Blastomyces " a continuación). El tamaño del
organismo es una característica útil porque las esférulas de Coccidioides son generalmente más grandes que
las levaduras Blastomyces . La gemación de base amplia es una característica de Blastomyces pero no
de Coccidioides . En casos difíciles, la correlación con los resultados de los cultivos microbiológicos es
prudente.

Blastomyces

La infección por Blastomyces es poco común. Debe sospecharse cuando los granulomas o las células
gigantes multinucleadas se acompañan de inflamación aguda. Los casos clásicos muestran granulomas con
centros francamente supurativos, en contraste con la necrosis rosada o ligeramente "sucia" que se observa en
los granulomas debido a otros organismos. Al igual que con otras infecciones, los granulomas pueden ser
bronquiolocéntricos. 35 Las grandes formas de levadura de paredes gruesas de Blastomycespueden
identificarse en secciones teñidas con H&E, aunque pueden ser pocas y difíciles de encontrar. La gemación
de base amplia es bastante característica, pero no siempre está presente. En secciones teñidas con H y E, el
material nuclear (núcleos múltiples) a menudo se puede identificar dentro de las levaduras; Esto puede imitar
las esférulas llenas de endosporas de los Coccidioides.

Las levaduras Blastomyces son más grandes que las levaduras de Histoplasma y Cryptococcus y las
endosporas de Coccidioides,pero más pequeñas que las esférulas de Coccidioides ( Tabla 3 ); sin embargo,
existe suficiente superposición y variación de tamaño para causar una posible confusión entre estos
organismos. La tinción de mucicarmina, aunque es característica de Cryptococcus , también se puede ver
con Blastomyces , aunque tiende a ser más débil en los últimos y algunos autores lo han atribuido a la
mancha excesiva. La multinucleación y la gemación de base amplia son características de Blastomycesque
están ausentes en Cryptococcus . Blastomyces difiere de Histoplasma en que es visible en secciones teñidas
con H y E, tiene una pared gruesa, brotes de base amplia, múltiples núcleos y una reacción de tejido
supurativo. La diferenciación de Blastomyces de Coccidioides puede ser difícil. Para conocer las
características útiles para separar los dos, consulte la; y " Coccidioides " arriba.

Pneumocystis

La mayoría de los patólogos están familiarizados con la imagen habitual de la neumonía por Pneumocystis ,
que es un exudado espumoso, eosinófilo e intraalveolar acompañado de una inflamación crónica intersticial
leve. En 5% a 17% de los casos 61 , 62 se encuentra una reacción granulomatosa. En la mayoría, consiste en
granulomas intraalveolares mal formados caracterizados por histiocitos epitelioides que se empalman
libremente alrededor de un exudado eosinófilo. Algunos casos pueden mostrar granulomas intraneveolares no
necrotizantes sin exudado, 75 células gigantes multinucleadas dispersas, neumonía granulomatosa
organizada, 60 o granulomas bien formados con o sin necrosis central.

En pacientes inmunocomprometidos, el aspecto histológico anterior es altamente sugestivo

de neumonía granulomatosa por Pneumocystis y requiere un escrutinio especialmente cuidadoso de la
sección teñida con GMS. Un exudado espumoso intraalveolar también debería aumentar la posibilidad
de Pneumocystis , aunque no siempre está presente. Los organismos pueden ser escasos y difíciles de
encontrar. Consisten en quistes pequeños, redondos, en forma de hoz o en forma de media luna ( Figura 2,
F ). La diferenciación de la histoplasmosis pulmonar aguda se discute en la sección sobre Histoplasma .

Aspergilo

Aspergillus puede causar enfermedad pulmonar invasiva, saprofítica o alérgica, 76 dependiendo

principalmente del estado inmune del huésped. Las 2 formas más comunes de afectación pulmonar
por Aspergillus (aspergiloma y aspergilosis invasiva) no presentan granulomas. Sin embargo, los granulomas
son una característica destacada de 2 formas menos comunes de aspergilosis pulmonar (aspergilosis
pulmonar necrotizante crónica y aspergilosis broncopulmonar alérgica).

En la rara condición conocida como aspergilosis pulmonar necrotizante crónica, la infección

por Aspergillus produce una enfermedad cavitaria semiinvasiva, crónica, indolente y cavitaria en pacientes con
enfermedad pulmonar crónica preexistente o levemente inmunocomprometidos. 77 El cuadro histológico se
caracteriza por granulomas necrotizantes que contienen hifas de Aspergillus . 78La presencia de granulomas
es indicativa de invasión tisular limitada. Los granulomas pueden causar una consolidación parenquimatosa
extensa, pueden conducir a cavidades bronquiectasicas o pueden ser exclusivamente broncocéntricos. Los
casos broncocéntricos pueden estar acompañados de granulomas no necrotizantes en una distribución
linfangítica. Puede producirse una vasculitis no necrosante. Los eosinófilos no son prominentes.

La aspergilosis pulmonar necrotizante crónica debe diferenciarse de otras formas de enfermedad pulmonar
relacionada con Aspergillus . En los micelomas (aspergilomas), los organismos fúngicos no invaden el
parénquima circundante ni provocan una respuesta granulomatosa. La enfermedad fúngica broncopulmonar
alérgica (ver más abajo) ocurre en personas con asma y se diferencia fácilmente de la aspergilosis pulmonar
necrotizante crónica por la prominencia de los eosinófilos de los tejidos (ver más abajo). La aspergilosis
invasiva difiere de la aspergilosis pulmonar necrotizante crónica porque presenta invasión vascular por hifas
fúngicas y necrosis parenquimatosa extensa sin formación de granuloma.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una forma no invasiva de enfermedad pulmonar
por Aspergillus caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus , que
ocurre principalmente en pacientes asmáticos. 79 - 81 Con menos frecuencia, otros hongos
como Curvularia y Candida pueden causar cambios morfológicos similares. 82 La hipersensibilidad al hongo
produce una reacción tisular distintiva caracterizada por la tríada de impactación mucoide de bronquios,
granulomatosis broncocéntrica y neumonía eosinofílica ( Figura 4, A a D) La impactación mucoide de los
bronquios se caracteriza por la obstrucción de los bronquios proximales por tapones de moco gelatinosos
grandes, laminados y llenos de eosinófilos, neutrófilos, fibrina y desechos necróticos viables y necróticos
( Figura 4, A ). Los cristales de Charcot-Leyden a menudo están presentes, lo que refleja el infiltrado rico en
eosinófilos ( Figura 4, B ). Las hifas de Aspergillus se pueden encontrar dentro del moco ( Figura 4,
B [recuadro]). La granulomatosis broncocéntrica se caracteriza por granulomas necrotizantes centrados
exclusivamente en bronquios y bronquiolos distales a los bronquios afectados por impactación mucoide
( Figura 4, C ). Los centros necróticos de los granulomas son ricos en eosinófilos y restos necróticos ( Figura
4, D) La neumonía eosinofílica suele ser un hallazgo focal en la aspergilosis broncopulmonar alérgica. La
característica histológica principal es el llenado de los espacios alveolares con eosinófilos. Los histiocitos a
menudo acompañan al infiltrado rico en eosinófilos. El intersticio generalmente está engrosado por una
combinación de eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas. Puede presentarse una vasculitis leve no
necrosante. El diagnóstico patológico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica se confirma mediante la
identificación de hifas de Aspergillus dispersas dentro de las luces de bronquios o bronquiolos ( Figura 4,
B[recuadro]). Los organismos pueden ser escasos, fragmentados y difíciles de demostrar, incluso con una
tinción GMS. Incluso en ausencia de hongos demostrables, la tríada de características histológicas descritas
anteriormente sugiere fuertemente el diagnóstico. El diagnóstico diferencial es más amplio cuando los
componentes individuales de la tríada están presentes de forma aislada.

Varias entidades ingresan al diagnóstico diferencial, incluidas (1) otras formas de enfermedad pulmonar
por Aspergillus ; (2) impactación mucoide de bronquios, granulomatosis broncocéntrica o neumonía
eosinofílica, que ocurre de forma aislada; y (3) enfermedades debidas a otros hongos con hifas septadas. La
diferenciación de otras formas de enfermedad pulmonar por Aspergillusse discute en la sección anterior sobre
la aspergilosis pulmonar necrotizante crónica. Cada una de las características de la tríada histológica de la
aspergilosis broncopulmonar alérgica puede ocurrir de forma aislada en otros entornos. La impactación
mucoide de los bronquios puede ocurrir en fibrosis quística o bronquitis crónica. 83 La granulomatosis
broncocéntrica puede ocurrir en otras infecciones. 35La neumonía eosinofílica se produce en varios otros
entornos, incluidas las reacciones a los medicamentos, la infección parasitaria y coccidioidal, el síndrome de
Churg-Strauss y la enfermedad idiopática. Por lo tanto, es una combinación de características, más que
cualquier hallazgo individual, lo que aumenta la posibilidad de aspergilosis broncopulmonar alérgica. El
diagnóstico definitivo requiere la identificación de hifas fúngicas. La apariencia clásica de Aspergillus (hifas
septadas con ramificación de ángulo estrecho) es bien conocida por la mayoría de los patólogos, pero debe
destacarse que esta apariencia no es específica para Aspergillus. 7 Puede verse ocasionalmente en otros
hongos como Pseudallescheria 84 , 85 y Fusarium. Se requieren cultivos para la identificación definitiva.

Parásitos
Dirofilaria

Dirofilaria (el gusano del corazón del perro) es el parásito más común asociado con una reacción
granulomatosa en el pulmón. El organismo es un nematodo filarial que típicamente infecta a los perros, pero
rara vez infecta a los humanos a través de un vector mosquito. La dirofilariasis pulmonar humana es rara. Casi
todos los casos reportados en los Estados Unidos han sido de la mitad oriental del país y de Texas. El gusano
reside en el lado derecho del corazón, desde donde se emboliza hasta el pulmón; allí, se encuentra con mayor
frecuencia dentro de una arteria pulmonar trombosada rodeada de necrosis similar a un infarto. Se observa
una reacción granulomatosa en el tejido adyacente en aproximadamente un tercio de los casos, los eosinófilos
están presentes en alrededor de dos tercios y se observa una vasculitis no necrosante en aproximadamente la
mitad. El diagnóstico se basa en la identificación del organismo, que a menudo está fragmentado, degenerado
y calcificado. Por lo general, es grande, eosinófilo y ovalado, con una estructura interna compleja y una
cutícula lisa, de varias capas y más clara.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA NO INFECCIOSA DEL PULMÓN
Sarcoidosis

En los Estados Unidos, la sarcoidosis es la causa no infecciosa más común de granulomas pulmonares que
encuentran los patólogos quirúrgicos. Sin embargo, es importante enfatizar desde el principio que los
granulomas no necrotizantes se producen en el pulmón en varias afecciones además de la sarcoidosis y que
ninguna de las características histológicas enumeradas a continuación son absolutamente patognomónicas
para la sarcoidosis. Histológicamente, la sarcoidosis se caracteriza por granulomas discretos, bien formados,
intersticiales no necrotizantes. Aunque predominan los granulomas no necrotizantes, ocasionalmente se
encuentran pequeños focos de necrosis rosa. Una característica poco apreciada de la sarcoidosis es la
distribución linfangítica ("siguiendo a los linfáticos") de los granulomas. En el pulmón, los linfáticos corren en la
pleura, los tabiques interlobulares y los haces broncovasculares (bronquios / bronquiolos y arterias); Es en
estos lugares donde se encuentran los granulomas de la sarcoidosis. Esta distribución también explica por
qué las biopsias transbronquiales son tan efectivas en la detección de granulomas sarcoides. No hace falta
decir que una distribución linfangítica solo puede apreciarse en una biopsia quirúrgica (o muestra más
grande), no en una biopsia transbronquial. Un hallazgo frecuente en la sarcoidosis es la presencia de
inclusiones intracitoplasmáticas), que se cree que representan productos (endógenos) del metabolismo de los
macrófagos. Estos incluyen estructuras en forma de araña rosa (cuerpos de asteroides), calcificaciones
concéntricas basófilas (cuerpos de Schaumann) y cristales de oxalato de calcio. Los cristales de oxalato de
calcio y los cuerpos de Schaumann son birrefringentes y no deben confundirse con materiales extraños
(exógenos). Aunque estas inclusiones son más frecuentes y numerosas en la sarcoidosis, también se
encuentran en otras enfermedades granulomatosas como la neumonitis por hipersensibilidad enfermedad
crónica por berilio, tuberculosis, histoplasmosis, infección por micobacterias no tuberculosas, y granulomatosis
de talco. En un caso individual, por lo tanto, no pueden usarse como un indicador específico de sarcoidosis.

Otros hallazgos frecuentes en la sarcoidosis son la fibrosis concéntrica laminada alrededor de los
granulomas, la hialinización de y dentro de los granulomas, la vasculitis granulomatosa, ausencia de
granulomas dentro de los espacios aéreos, la ausencia de neumonía organizada y la ausencia de inflamación
intersticial alejada de los granulomas.

El diagnóstico diferencial incluye infección, neumonitis por hipersensibilidad, pulmón de bañera de

hidromasaje y enfermedad crónica por berilio. Como se discutió anteriormente, los granulomas infecciosos
pueden ser no necrotizantes, bien formados (sarcoides) y peribronquiolares. Por lo tanto, una búsqueda
cuidadosa de organismos es obligatoria antes de sugerir un diagnóstico de sarcoidosis. Los organismos
especialmente propensos a causar una imagen histológica similar incluyen micobacterias
y Cryptococcus. Aunque la presencia de necrosis no excluye la sarcoidosis, debería impulsar una búsqueda
más vigorosa de organismos. Otras características comunes en la infección pero ausentes en la sarcoidosis
son la neumonía organizada y la necrosis o supuración extensa. La neumonitis por hipersensibilidad ingresa
al diagnóstico diferencial debido a la presencia de granulomas no necrotizantes y frecuentes inclusiones
intracitoplasmáticas. Por lo general, se diferencia fácilmente de la sarcoidosis porque la imagen está
dominada por inflamación crónica intersticial en lugar de granulomas. La inflamación intersticial también
implica septos alveolares alejados de los granulomas en la neumonitis por hipersensibilidad, mientras que se
limita a los focos granulomatosos en la sarcoidosis. Una distribución linfangítica, granulomas bien formados
y vasculitis granulomatosa ocurren en la sarcoidosis pero no en la neumonitis por hipersensibilidad. El
pulmón de la bañera de hidromasaje puede ser un problema más difícil porque los granulomas son más
prominentes que en la neumonitis por hipersensibilidad y, por lo tanto, tienen un aspecto más cercano a la
sarcoidosis. La principal característica histológica discriminante es que los granulomas del pulmón de la
bañera de hidromasaje ocurren predominantemente dentro de los espacios aéreos (principalmente los
lúmenes de los bronquiolos pequeños), mientras que los de la sarcoidosis son intersticiales. Los granulomas
linfangíticos y la vasculitis granulomatosa favorecen la sarcoidosis, mientras que la identificación de
micobacterias y un historial de uso de la bañera de hidromasaje respaldan el diagnóstico del pulmón de la
bañera de hidromasaje.
El papel principal del patólogo en el diagnóstico de sarcoidosis es excluir otras etiologías. Primero, el
espécimen debe examinarse cuidadosamente para detectar organismos. En segundo lugar, se debe intentar
identificar las características que no son consistentes con la sarcoidosis. 99 Tales características (utilizadas
para abogar por un diagnóstico alternativo) incluyen granulomas dentro de los espacios aéreos alveolares o
bronquiolares, neumonía organizada, inflamación intersticial en septos alveolares alejados de los
granulomas, necrosis o supuración extensa, numerosos eosinófilos o material vegetal. Si estas características
están presentes, la sarcoidosis es poco probable, y esto debe comunicarse claramente al médico.

En una biopsia quirúrgica (o muestra más grande) con granulomas no necrotizantes bien formados
distribuidos a lo largo de las vías linfáticas, en ausencia de características que puedan argumentar contra la
sarcoidosis, es razonable que un patólogo afirme que las características son "consistentes con la
sarcoidosis". La mayoría de las muestras de biopsia transbronquial, sin embargo, muchas de las
características anteriores no se pueden evaluar y, por lo tanto, se debe tener más precaución. Es aceptable
con estas muestras diagnosticar simplemente "granulomas no necrotizantes" e indicar en un comentario
que no se identifican organismos. También se puede describir el diagnóstico diferencial o comentar que las
características son consistentes con la sarcoidosis en el contexto clínico apropiado, mientras se da cuenta de
que el diagnóstico final de la sarcoidosis recae en el médico, quien tiene acceso a los resultados de las
culturas y el conocimiento de los entornos clínicos y radiológicos. Incluso armado con esta información, el
diagnóstico de sarcoidosis puede ser difícil debido a la ausencia de un estándar de oro clínico o morfológico
uniformemente aceptado.

Enfermedad Crónica De Berilio

La enfermedad crónica por berilio se caracteriza por una reacción granulomatosa en el pulmón al berilio
inhalado. El cuadro histológico se caracteriza por granulomas no necrotizantes. Se cree que la apariencia
imita la sarcoidosis en casi todos los aspectos, incluida la distribución linfangítica y la afectación de los
ganglios linfáticos hiliares. 100 Sin embargo, las ilustraciones de la enfermedad crónica de berilio en la
literatura muestran inflamación intersticial y granulomas mal formados, siendo el cuadro general más
similar a la neumonitis por hipersensibilidad que a la sarcoidosis. 101 , 102 En una gran serie histológica, la
mayoría de los casos mostraron inflamación intersticial crónica con granulomas mal formados o bien
formados. 101Se describió que una fracción más pequeña de los casos tenía granulomas bien formados que
se asemejan a la sarcoidosis, pero las ilustraciones de estos casos "sarcoides" muestran más inflamación
intersticial que la que se encuentra generalmente en la sarcoidosis. Al igual que la sarcoidosis (y la
neumonitis por hipersensibilidad), se han documentado inclusiones de diversos tipos (cuerpos de
Schaumann, cuerpos de asteroides, cristales).

Los granulomas pulmonares son parte de los criterios de diagnóstico para la enfermedad crónica por
berilio. 100 Sin embargo, para obtener un diagnóstico definitivo, dado que los cambios histológicos no son
específicos, el médico debe considerar la posibilidad de exposición al berilio, obtener un historial
ocupacional y documentar la sensibilización al berilio mediante una prueba de proliferación de linfocitos de
berilio en sangre o líquido de lavado broncoalveolar. . 103 La exposición al berilio ocurre en ocupaciones que
generan polvo de berilio, como la producción primaria de berilio, el mecanizado de metales y la
recuperación de aleaciones de chatarra; También se han documentado casos de personas que viven cerca
de las instalaciones de berilio. 104 Dado que el diagnóstico necesita información clínica y de laboratorio, el
papel principal del patólogo es la identificación de granulomas no necrotizantes.

Neumonitis por hipersensibilidad

La neumonitis por hipersensibilidad es una reacción de hipersensibilidad tipo IV del pulmón a los antígenos
orgánicos inhalados, como las proteínas en las plumas de las aves o las bacterias termofílicas en el heno
mohoso. El término "hipersensibilidad" (o la palabra alérgica en el equivalente británico "alveolitis alérgica
extrínseca") a menudo evoca imágenes de eosinófilos, pero en realidad los eosinófilos son escasos o
ausentes 105 ; más bien, los linfocitos son las células inflamatorias predominantes en la neumonitis por
hipersensibilidad. Las células plasmáticas también suelen estar presentes. Los hallazgos patológicos de la
neumonitis por hipersensibilidad son inflamación crónica intersticial (septo alveolar) con acentuación
peribronquiolar, granulomas intersticiales mal formados y focos de neumonía organizada. 106 , 107Esta
tríada histológica es lo suficientemente característica como para que el patólogo pueda sugerir el
diagnóstico únicamente sobre la base de un examen microscópico. La inflamación crónica intersticial es el
hallazgo más consistente y generalmente domina la imagen histológica ( Figura 5, C ). A menudo se acentúa
alrededor de los bronquiolos y puede asociarse con bronquiolitis aguda o crónica. Los pequeños granulomas
mal formados o las células gigantes multinucleadas se dispersan aleatoriamente dentro de la inflamación
intersticial y / o las paredes bronquiolares. Los granulomas pueden ser pequeños y difíciles de identificar y, a
menudo, consisten solo en unos pocos histiocitos agregados libremente 108 ( Figura 5, D ). En algunos casos,
solo hay células gigantes multinucleadas raras en el intersticio sin granulomas francos (Figura 6, C y D ). Las
inclusiones citoplasmáticas (como los cuerpos de asteroides, los cuerpos de Schaumann o las hendiduras de
colesterol) a menudo son prominentes dentro de los granulomas o las células gigantes multinucleadas
( Figura 6, C y D ). Representan productos del metabolismo de los macrófagos (endógenos) y no deben
confundirse con materiales extraños (exógenos) ( Figura 6, G y H ). La birrefringencia ocasional de las
inclusiones endógenas observadas en la neumonitis por hipersensibilidad también puede conducir a una
mala interpretación como material extraño. Los macrófagos espumosos a menudo se acumulan dentro de
los espacios alveolares en la neumonitis por hipersensibilidad y son una manifestación de obstrucción
bronquiolar.

La presencia de granulomas no necrotizantes puede aumentar la posibilidad de sarcoidosis. A diferencia de

la neumonitis por hipersensibilidad, los granulomas sarcoides están bien formados y tienen una distribución
linfangítica. Además, el pulmón alejado de los granulomas en la sarcoidosis es normal, mientras que en la
neumonitis por hipersensibilidad hay una inflamación intersticial significativa incluso en áreas donde no hay
granulomas ( Figura 5, A a D ). La vasculitis granulomatosa puede estar presente en la sarcoidosis pero no en
la neumonitis por hipersensibilidad. Finalmente, pequeños focos de neumonía organizada son comunes en
la neumonitis por hipersensibilidad pero no en la sarcoidosis.

La diferenciación del pulmón de la bañera de hidromasaje (una enfermedad similar a la neumonitis por
hipersensibilidad; ver más abajo) es más difícil y puede ser imposible por motivos histológicos. Muchas de
las características morfológicas de la neumonitis por hipersensibilidad y la superposición pulmonar de la
bañera de hidromasaje, incluida la participación mixta intersticial y del espacio aéreo, la inflamación crónica
intersticial y la neumonía organizada. Sin embargo, en los casos clásicos, el pulmón de la bañera de
hidromasaje se caracteriza por granulomas bastante grandes y bien formados, ubicados
predominantemente dentro de las luces bronquiolares, en oposición a los pequeños granulomas
intersticiales mal formados de neumonitis por hipersensibilidad ( Figura 5, C a F) En casos difíciles, una
determinación final del diagnóstico puede requerir una historia clínica del uso de la bañera de hidromasaje y
la identificación de organismos micobacterianos (pulmón de la bañera de hidromasaje) o una historia de
otra exposición antigénica como pájaros o un hogar mohoso (para neumonitis por hipersensibilidad). Ambas
condiciones pueden resolverse con el cese de la exposición al agente causal.

La neumonía intersticial linfoide puede ser difícil de diferenciar de la neumonitis por hipersensibilidad
porque presenta un infiltrado linfoide intersticial con granulomas sueltos. Los hallazgos que diferencian la
neumonía intersticial linfoide de la neumonitis por hipersensibilidad incluyen la falta de acentuación
peribronquiolar y neumonía organizada y la presencia frecuente de una afección subyacente como el
síndrome de Sjögren o la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Finalmente, la
neumonitis por hipersensibilidad también debe diferenciarse de otras causas no granulomatosas de
inflamación intersticial crónica, como la neumonía intersticial inespecífica o la neumonía intersticial
habitual.

Pulmón de bañera de hidromasaje

El pulmón de la bañera de hidromasaje es una entidad recientemente descrita que se caracteriza por una
respuesta similar a la neumonitis por hipersensibilidad a las micobacterias no tuberculosas
(específicamente, el complejo Mycobacterium avium , abreviado como MAC) inhalado en forma de aerosol
de las bañeras de hidromasaje. 39 , 109 - 124 bañeras proporcionan una temperatura ideal para el
crecimiento de los organismos y un medio para su aerosolización. Sin embargo, dado que otras fuentes,
como las duchas y las piscinas de terapia, pueden proporcionar condiciones similares, 125 se ha utilizado
el término más inclusivo, enfermedad similar a la hipersensibilidad MAC . 39 M de aviumLos organismos
complejos se cultivan a partir del esputo, el tejido pulmonar y / o los jacuzzis en la mayoría de los casos,
pero no en todos. El tratamiento óptimo (interrupción del uso de la bañera de hidromasaje y / o
corticosteroides o terapia antimicobacteriana) no está claro, pero existe un consenso de expertos de que los
pacientes deben evitar por completo la exposición a las bañeras de hidromasaje en interiores. 39 La
condición se resuelve en la mayoría de los pacientes, independientemente de la modalidad de tratamiento.

El hallazgo patológico más característico del pulmón de la bañera de hidromasaje es la presencia de

granulomas dentro de los espacios aéreos (generalmente las luces de los bronquiolos pequeños) ( Figura 5, E
y F ). Todos los demás hallazgos son variables: los granulomas también pueden ubicarse aleatoriamente
dentro de los espacios alveolares o las paredes bronquiolares, por lo general no son necrotizantes, pero
ocasionalmente hay granulomas necrotizantes y están mejor definidos que los observados en la neumonitis
por hipersensibilidad, pero no tan bien formados como los de la sarcoidosis. La neumonía organizada a
menudo está presente. Las micobacterias pueden o no ser identificables con manchas ácido-rápidas. La
inflamación intersticial puede estar presente pero es de extensión variable. El diagnóstico definitivo requiere
un historial de uso de la bañera de hidromasaje o, más raramente, la exposición al agua en aerosol
contaminada con organismos micobacterianos.122 , 125 En resumen, se puede sospechar el pulmón de la
bañera de hidromasaje, pero no se puede diagnosticar definitivamente, únicamente sobre la base de los
hallazgos histológicos.

Las principales consideraciones diagnósticas diferenciales ( Figura 5, A a F ) son la neumonitis por

hipersensibilidad (debido a causas distintas a MAC), infección por MAC (en pacientes sin bañeras de
hidromasaje) y sarcoidosis. El diagnóstico diferencial con neumonitis por hipersensibilidad debida a otras
causas se discute en la sección sobre esta última entidad. M aviumLa infección compleja en pacientes sin
bañeras de hidromasaje puede causar una neumonía granulomatosa organizada. Los organismos ácidos
rápidos pueden estar presentes (o ausentes) en ambas entidades. En ausencia de un historial de uso de la
bañera de hidromasaje, por lo tanto, es imposible diferenciar la infección pulmonar de la bañera de
hidromasaje y la infección por MAC. La sarcoidosis es más fácil de distinguir del pulmón de la bañera de
hidromasaje: se caracteriza por granulomas intersticiales exclusivamente mejor definidos, una distribución
linfangítica y vasculitis granulomatosa, ninguna de las cuales son características del pulmón de la bañera de
hidromasaje. Las características que favorecen el pulmón de la bañera de hidromasaje sobre la sarcoidosis
incluyen la identificación de micobacterias, granulomas del espacio aéreo, inflamación intersticial lejos de
los granulomas y neumonía organizada.

Neumonía intersticial linfoide

La neumonía intersticial linfoide (LIP) es una forma poco común de enfermedad pulmonar intersticial,
generalmente diagnosticada en el contexto del virus de la inmunodeficiencia humana / SIDA, síndrome de
Sjögren u otras enfermedades que implican desregulación inmune. 126 - 128 linfoide neumonía intersticial
generalmente no se considera una enfermedad granulomatosa, pero se menciona aquí porque los pequeños
granulomas son comúnmente parte del cuadro histológico. Histológicamente, la LIP se caracteriza por una
inflamación crónica linfoplasmocítica septal alveolar (intersticial) densa y difusa e histiocitos dispersos. Los
centros germinales pueden ser prominentes. A menudo se encuentran pequeños granulomas no
necrotizantes de forma suelta. 4 , 129Las manchas inmunohistoquímicas muestran que el infiltrado
inflamatorio contiene más linfocitos T que linfocitos B. Los estudios de reordenamiento genético
demuestran que los linfocitos B son policlonales. 128
 El diagnóstico diferencial incluye neumonitis por hipersensibilidad y linfomas de células B de bajo grado de
tipo de tejido linfoide asociado a mucosa / zona marginal extranodal, los cuales pueden estar asociados con
granulomas mal formados. Las principales características histológicas que diferencian la LIP de la neumonitis
por hipersensibilidad son la mayor densidad del infiltrado septal alveolar y la presencia de centros
germinales en la LIP versus acentuación peribronquiolar de inflamación intersticial y focos de neumonía
organizada en la neumonitis por hipersensibilidad. La neumonía intersticial linfoide también debe
diferenciarse de los linfomas de células B de bajo grado. El predominio de las células T sobre las células B, la
policlonalidad de las células B y la ausencia de una distribución linfangítica son características que favorecen
la LIP.

Granulomatosis de Wegener

Idealmente, la granulomatosis de Wegener se diagnostica en pacientes con síntomas del tracto respiratorio
superior, afectación pulmonar multifocal, enfermedad renal, 130 anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos
(ANCA), 131 y granulomas necrotizantes con vasculitis necrotizante. Sin embargo, este no es siempre el caso
en la práctica. La afectación renal puede estar ausente en la presentación, 130 , 132 las características
clínicas puede solaparse con las enfermedades infecciosas, las enfermedades pueden estar limitados a los
pulmones, 133 - 137 y las lesiones pulmonares pueden ser solitario. 134 Los resultados de la prueba con
ANCA pueden ser negativos 130 , 131 , 137 , 138o falsamente positivo. 139 Los casos enviados para biopsia
son a menudo aquellos con características clínicas atípicas y no pocas veces tienen presentaciones
patológicas atípicas. Desde la perspectiva del patólogo quirúrgico, la historia clínica relevante y los resultados
de las pruebas ANCA a menudo no están disponibles en el momento de la biopsia. 137 El papel del examen
patológico es crucial en tales casos y a menudo ayuda al clínico a iniciar la terapia de manera
oportuna. Cuando las características histológicas clásicas están presentes, la granulomatosis de Wegener se
puede diagnosticar incluso en un entorno clínico inusual. 134

Por otro lado, si los hallazgos histológicos no son clásicos, el aporte clínico y los resultados de ANCA
adquieren mayor importancia 138 ; los casos sin vasculitis necrotizante, en particular, no deben diagnosticarse
como granulomatosis de Wegener solo por los hallazgos patológicos. En el entorno apropiado, el diagnóstico
puede hacerse ocasionalmente con biopsias transbronquiales.

La imagen histológica clásica de la granulomatosis de Wegener consiste en inflamación granulomatosa

necrotizante acompañada de vasculitis necrotizante. Los granulomas son supurativos (ricos en neutrófilos) y
se asemejan a abscesos con bajo aumento. Las áreas necróticas (supurativas) suelen ser irregulares en el
contorno, con una apariencia profundamente basófila, "sucia" debido a la presencia de neutrófilos y desechos
nucleares. Los histiocitos palidos, la inflamación aguda y crónica y el tejido de granulación rodean la necrosis
supurativa. Las células gigantes multinucleadas, cuando están presentes, son distintivas pero no
patognomónicas para la granulomatosis de Wegener. Destacan con un bajo aumento debido a la presencia de
múltiples núcleos hipercromáticos, muy juntos. Por el contrario, los granulomas compactos, "sarcoides", no
necrotizantes son excepcionales en la granulomatosis de Wegener. Los eosinófilos pueden estar ausentes o
presentes en pequeñas cantidades; rara vez son numerosos. Los ganglios linfáticos hiliares no muestran
granulomas.

La vasculitis necrotizante es la característica más importante en el diagnóstico histológico de la

granulomatosis de Wegener, pero se ha definido mal en la literatura. Hay que destacar varios puntos con
respecto a su identificación.

1. La vasculitis necrotizante a veces puede ser muy difícil de identificar porque los vasos afectados pueden
estar completamente necróticos. Dado que los neutrófilos en la granulomatosis de Wegener son
comúnmente necróticos y cariotréticos, la presencia de neutrófilos necróticos en la pared del vaso es un
sustituto aceptable para la necrosis de la pared misma. Por lo tanto, el infiltrado vascular destructivo de los
vasos que define la vasculitis necrotizante puede consistir en neutrófilos necróticos, 4 una mezcla de
neutrófilos e histiocitos necróticos ( Figura 7, E ), necrosis supurativa, 132 granulomas supurativos, 136 o
necrosis fibrinoide. 132 , 142
2. Aunque una vasculitis que comprende linfocitos o una mezcla de linfocitos e histiocitos es muy común en la
granulomatosis de Wegener, 132 , 136 este hallazgo por sí solo no constituye vasculitis necrotizante. Este
tipo de vasculitis no necrotizante es común en los granulomas infecciosos 10 ( Figura 7, F ). La vasculitis
granulomatosa sin necrosis también es común en la sarcoidosis. 36 , 98
3. La vasculitis necrotizante generalmente se encuentra dentro del área inflamada, pero no necrótica de la
lesión, y aquí es donde debe buscarse. La vasculitis, necrotizante o no, es poco común en el pulmón
normal que rodea el área inflamada. 10 , 136 , 142Dentro del área inflamada, es importante identificar la
vasculitis necrotizante en el parénquima viable. Dichas áreas viables se encuentran adyacentes a la
necrosis , pero no dentro de ella . Los vasos completamente necróticos dentro de las áreas de necrosis
parenquimatosa no constituyen evidencia aceptable de vasculitis necrotizante, 4 ya que es imposible
determinar si simplemente están incluidos en la necrosis como "espectadores inocentes".
4. La vasculitis necrotizante se identifica más fácilmente cuando es "excéntrica", afectando el vaso focalmente
y dejando el resto de la pared no involucrado. 4 , 134 , 137 , 142 Dado que el vaso afectado no es
completamente necrótico, se facilita el reconocimiento de vasculitis necrotizante. Este tipo de afectación es
común en la granulomatosis de Wegener.
5. La vasculitis en la granulomatosis de Wegener afecta tanto a las arterias como a las
venas; ocasionalmente, los capilares pueden estar involucrados en un proceso conocido como capilarritis
necrotizante 132 , 138 , 143 - 145 (ver más abajo). La capilaritis necrotizante produce hemorragia
intraalveolar, que puede ser masiva y potencialmente mortal.

Otras características histológicas que pueden estar presentes en la granulomatosis de Wegener incluyen
pequeños microabscesos, pequeños granulomas supurativos, necrosis de colágeno y neumonía organizada
en la periferia de la lesión principal.

Se han descrito varias variantes histológicas poco frecuentes de la granulomatosis de Wegener. Estos se
caracterizan por la prominencia inusual de 1 característica histológica, a menudo a expensas de las otras
características clásicas descritas anteriormente. Estos incluyen la variante broncocéntrica, 146 bronquiolitis
obliterante, como una variante similar a la neumonía organizada, 137variante eosinofílica, 141 y la variante de
hemorragia alveolar y capilaritis. 134 , 144 , 145 , 147

El diagnóstico diferencial principal es con infecciones, que pueden mostrar granulomas necrotizantes, necrosis
"sucia" y cambios similares a vasculitis. Las lesiones solitarias, en particular, son mucho más propensas a ser
infecciones. Por lo tanto, una búsqueda cuidadosa de organismos es obligatoria antes de que se haga un
diagnóstico de granulomatosis de Wegener. La ausencia de organismos y la presencia de
una vasculitis necrotizante son las características clave requeridas para un diagnóstico patológico de
granulomatosis de Wegener. Las pistas histológicas que favorecen los granulomas infecciosos incluyen
granulomas compactos, parecidos a los sarcoides y no necrotizantes mezclados y compromiso de los ganglios
linfáticos, ambos ausentes en la granulomatosis de Wegener. El cuadro clínico puede ayudar si hay
antecedentes de afectación renal o del tracto respiratorio superior o positividad de ANCA (especialmente
citoplasmática [c] -ANCA). Sin embargo, la excesiva dependencia de los resultados de estos estudios puede
ser peligrosa, ya que un número cada vez mayor de infecciones y otras enfermedades pueden dar resultados
falsos positivos para las pruebas ANCA. Como se señaló anteriormente, la afectación pulmonar aislada ocurre
en la granulomatosis de Wegener, y estos casos son con mayor frecuencia negativos a ANCA que aquellos
con enfermedad multisistémica grave y activa. En el contexto de la afectación pulmonar aislada, se podría
argumentar por errar del lado del conservadurismo en lugar de sobrediagnosticar la granulomatosis de
Wegener. Un diagnóstico descriptivo de "inflamación granulomatosa necrotizante" es apropiado en tales
casos. La diferenciación de la granulomatosis de Wegener del síndrome de Churg-Strauss se analiza en la
siguiente sección.

Síndrome de Churg-Strauss

El síndrome de Churg-Strauss es una condición rara que generalmente se diagnostica sobre la base de
criterios clínicos. El apoyo histológico para el diagnóstico puede provenir de biopsias del pulmón, pero otros
sitios se biopsian con mayor frecuencia. El cuadro histológico clásico en el pulmón consiste en granulomas
necrotizantes, vasculitis necrotizante y neumonía eosinofílica , pero esta tríada característica solo está
presente con poca frecuencia. Por lo tanto, el diagnóstico rara vez se realiza sobre la base de hallazgos
patológicos solos. Los granulomas del síndrome de Churg-Strauss están bien formados, con necrosis central
rica en eosinófilos. Implican vasos sanguíneos y bronquiolos. La vasculitis necrotizante acompañante es rica
en células gigantes multinucleadas y eosinófilos. Los espacios alveolares circundantes están llenos de
eosinófilos (neumonía eosinofílica) y pueden mostrar evidencia de organización. Dado que la tríada clásica de
hallazgos rara vez se encuentra en la biopsia pulmonar, el papel del patólogo en la mayoría de los casos es
reconocer y documentar la presencia de eosinofilia tisular y / o vasculitis necrotizante y comunicar la
importancia de estos hallazgos de manera efectiva al clínico. Un diagnóstico patológico de neumonía
eosinofílica sola (sin vasculitis necrosante) puede ser suficiente para un diagnóstico clínico del síndrome de
Churg-Strauss en el contexto apropiado. El diagnóstico definitivo requiere información clínica y pruebas
ANCA; Los criterios de diagnóstico clínico varían ampliamente.

Las principales entidades a considerar en el diagnóstico diferencial histológico son infección, neumonía
eosinofílica y granulomatosis de Wegener. La combinación de eosinófilos prominentes y cambios similares a
la vasculitis se puede encontrar en la infección debido a parásitos como Dirofilaria y hongos
como Aspergillus o Coccidioides . La enfermedad fúngica broncopulmonar alérgica (ver arriba) puede simular
el síndrome de Churg-Strauss porque ambos ocurren en pacientes asmáticos y presentan neumonía
eosinofílica junto con inflamación granulomatosa rica en eosinófilos. La impactación mucoide de los bronquios
es una pista de la enfermedad alérgica broncopulmonar fúngica; Las secciones teñidas con GMS deben
examinarse cuidadosamente para detectar hifas de Aspergilluscuando se identifica este
hallazgo.La vasculitis necrotizante no es una característica de la enfermedad fúngica broncopulmonar
alérgica. La neumonía eosinofílica es mucho más común en entornos distintos del síndrome de Churg-Strauss
o como una condición idiopática. Las características clínicas de la neumonía eosinofílica en estos entornos
pueden ser difíciles, y a veces imposibles, de separar del síndrome de Churg-Strauss. 151 En la neumonía
eosinofílica, los eosinófilos llenan los espacios de aire y la inflamación perivascular puede ser prominente. Las
características histológicas que favorecen el síndrome de Churg-Strauss sobre la neumonía eosinofílica (que
ocurre en otros entornos) incluyen granulomas necrotizantes, vasculitis necrotizante y necrosis tisular sin
eosinófilos. En ausencia de estas características (especialmente necrosantevasculitis), puede ser imposible
diferenciar el síndrome de Churg-Strauss de la neumonía eosinofílica por razones histológicas. Las
características clínicas (positividad perinuclear [p] -ANCA y compromiso extrapulmonar en el síndrome de
Churg-Strauss) pueden ser útiles en casos difíciles. La granulomatosis de Wegener generalmente no es difícil
de diferenciar del síndrome de Churg-Strauss. Aunque las 2 afecciones comparten una combinación de
granulomas necrotizantes y vasculitis necrotizante, los neutrófilos predominan en el primero, mientras que los
eosinófilos son el sello distintivo de este último. Aunque los eosinófilos pueden estar presentes en la
granulomatosis de Wegener, rara vez están presentes en cantidades suficientes para crear problemas de
diagnóstico. En tales casos, el entorno clínico es útil. A diferencia del síndrome de Churg-Strauss,

Neumonía por aspiración (debido a la aspiración de material particulado)

Se puede aspirar a los pulmones una variedad de sustancias, incluidas bacterias orofaríngeas, cuerpos
extraños, leche, bario, lípidos exógenos y contenido gástrico, lo que conduce a una amplia variedad de
reacciones tisulares y consecuencias clínicas. La aspiración de la flora orofaríngea conduce a la clásica
bronconeumonía necrotizante aguda conocida por los médicos como "neumonía por aspiración". La aspiración
de ácido gástrico conduce al síndrome de dificultad respiratoria aguda, que ocurre de manera clásica en
pacientes anestesiados y se caracteriza histológicamente por daño alveolar difuso.

En contraste con estas condiciones bien caracterizadas, la aspiración de los contenidos gástricos en
partículas (alimentos y / o fragmentos de píldoras) no se reconoce suficientemente. Esta entidad es
particularmente relevante para los patólogos porque generalmente no se sospecha clínicamente y porque la
identificación histológica del material aspirado dentro de los pulmones es el único medio para confirmar un
diagnóstico patológico definitivo de aspiración. La respuesta del tejido al material en partículas es bastante
característica. El primer evento es la bronconeumonía aguda asociada con una reacción de células gigantes
de cuerpo extraño, seguida más tarde por la neumonía organizada. En las biopsias quirúrgicas, la neumonía
organizada suele ser el hallazgo predominante. En los casos más clásicos, se asocia con inflamación aguda y
/ o granulomas de cuerpo extraño o células gigantes multinucleadas que contienen material extraño aspirado.
La presencia de partículas extrañas es el hallazgo diagnóstico clave. Generalmente consiste en fragmentos
vegetales en varias etapas de degeneración. Otras formas de partículas extrañas aspiradas son menos
comunes e incluyen excipientes derivados de píldoras orales (talco, celulosa microcristalina, crospovidona) o
sulfonato de poliestireno sódico.

El diagnóstico diferencial incluye infección, granulomatosis de Wegener y granulomatosis de talco. Tanto la

infección como la granulomatosis de Wegener pueden mostrar una combinación de granulomas
broncocéntricos, inflamación aguda y neumonía organizada, imitando la apariencia de aspiración. Los
hallazgos diagnósticos clave que separan estas afecciones son la vasculitis necrotizante (granulomatosis de
Wegener), organismos (infección) y material particulado vegetal u otro material aspirado (aspiración). La
neumonía por aspiración debido a la aspiración de fragmentos de píldoras que contienen talco puede
aumentar la posibilidad de granulomatosis de talco. La ubicación de los granulomas es importante. Los
granulomas de la neumonía por aspiración ocurren en el parénquima peribronquiolar, mientras que los de la
granulomatosis de talco ocurren dentro de los tabiques alveolares. Fragmentos de vegetales, organizando
neumonía,

Granulomatosis de talco

La entidad de la granulomatosis de talco estuvo recientemente en el centro de atención debido a un caso

controvertido reportado en The New Yorker en septiembre de 2008. El talco (silicato de magnesio hidratado),
como la celulosa microcristalina y la crospovidona, es un excipiente. Los excipientes son sustancias inactivas
que se utilizan como portadores de los ingredientes activos de los medicamentos. En las píldoras / tabletas
orales, proporcionan volumen ("rellenos"), mantienen unidos los ingredientes ("aglutinantes") y hacen que las
píldoras se disuelvan cuando están húmedas ("desintegrantes"). La granulomatosis de talco es el resultado de
la inyección intravenosa de suspensiones acuosas de medicamentos orales triturados como metadona,
metilfenidato, tripelenamina y pentazocina. El material inyectado viaja a través de las venas y el lado derecho
del corazón a los pulmones. Allí, queda atrapado dentro de las arteriolas y capilares pulmonares, provocando
una respuesta granulomatosa de tipo cuerpo extraño alrededor de estos vasos. La ubicación perivascular de
los granulomas no siempre es evidente, pero se puede inferir de la distribución septal alveolar. La obstrucción
del flujo sanguíneo por el material extraño y la respuesta granulomatosa asociada pueden conducir a cambios
hipertensivos pulmonares. Los trombos intravasculares y la dilatación vascular pueden acompañar estos
cambios. El talco (y / o celulosa microcristalina o crospovidona) se identifica histológicamente dentro de los
granulomas. Dado que el talco es el material más común encontrado y comprende la mayor parte del material
en la mayoría de los casos, el término general granulomatosis de talco , aunque no del todo exacto, se usa
ampliamente. También pueden estar presentes otros materiales de carga, como la celulosa microcristalina y la
crospovidona. En ocasiones, el material extraño es escaso y la respuesta granulomatosa sutil; En tales casos,
el diagnóstico se pasa por alto fácilmente. Una lente polarizadora es útil en esta situación, ya que el talco y la
celulosa microcristalina (pero no la crospovidona) son fuertemente birrefringentes y se destacan con un bajo
aumento. A menudo, mucho más material extraño se hace evidente en la polarización de lo que era evidente
en H&E.

La presencia de granulomas intersticiales con material birrefringente puede aumentar la posibilidad de

sarcoidosis. Los granulomas de la sarcoidosis son grandes, redondos y discretos, y su distribución es
linfangítica (ver "Sarcoidosis") en lugar de septal puramente alveolar. La cantidad de material birrefringente es
mayor en la granulomatosis de talco que en la sarcoidosis. Sin embargo, los casos ocasionales de sarcoidosis
pueden mostrar abundante material birrefringente, y estos pueden ser particularmente difíciles de distinguir de
la granulomatosis de talco. El material extraño en la granulomatosis de talco es grande, en forma de lámina /
platel (talco), fibra / en forma de varilla (celulosa microcristalina), o azul profundo y coral (crospovidona). En
contraste, las inclusiones de sarcoidosis son pequeñas y cristalinas. En casos difíciles, la digestión ácida
puede ser una técnica histoquímica útil porque elimina el calcio pero no el talco. La inhalación (a diferencia de
la inyección intravenosa) de talco conduce a una afección conocida como talcosis por inhalación o
neumoconiosis de talco. Los hallazgos patológicos de la neumoconiosis de talco están poco descritos pero
incluyen fibrosis intersticial y cicatrización. La condición puede ser difícil de distinguir de la granulomatosis de
talco. Como informó el caso en el New Yorkerilustra, un historial de abuso de drogas puede no estar
disponible y un historial de exposición ocupacional puede no siempre resolver el problema. La medición del
tamaño de partícula puede ser útil porque las partículas de talco inhalado tienden a ser más pequeñas que el
talco inyectado. La aspiración de fragmentos de píldoras también puede confundirse con la granulomatosis de
talco. Afortunadamente, esta última ocurrencia es bastante infrecuente ; se puede diferenciar de la
granulomatosis de talco por la localización peribronquiolar de los granulomas y la frecuente asociación con
neumonía organizada e inflamación aguda (ambas ausentes en la granulomatosis de talco).

Nódulo reumatoide

Se debe considerar la posibilidad de un nódulo reumatoide cuando se encuentra un granuloma necrotizante

en el pulmón de un paciente con artritis reumatoide. El contexto clínico es útil, ya que la mayoría de los
nódulos reumatoides son múltiples y subpleurales y ocurren en pacientes seropositivos con enfermedad
articular activa. En ausencia de esta información, el diagnóstico debe hacerse con precaución. El aspecto
histológico es el de un granuloma necrotizante con abundante necrosis central y un borde de histiocitos
epitelioides en empalizada. A menudo hay restos carioretéticos basófilos en la interfaz entre la necrosis y el
borde granulomatoso. Puede haber vasculitis asociada pero necrotizanteno se encuentra vasculitis Los
cambios descritos anteriormente son indistinguibles histológicamente de los granulomas necrotizantes
infecciosos, que, por supuesto, pueden ocurrir en pacientes con artritis reumatoide; los granulomas
infecciosos también pueden ser múltiples, bilaterales y subpleurales. Por lo tanto, el diagnóstico de un nódulo
reumatoide es esencialmente de exclusión. Los resultados de las pruebas con tinciones especiales para
organismos y cultivos microbiológicos deben ser negativos antes de que se presuma que un granuloma
necrotizante en el pulmón es un nódulo reumatoide.

Granulomatosis Broncocéntrica

La granulomatosis broncocéntrica se refiere a la presencia de granulomas necrotizantes

centrados exclusivamente en bronquios y bronquiolos. Esta definición excluye la mayoría de las
enfermedades granulomatosas comunes, que no se limitan a los bronquios y bronquiolos, sino que también
involucran otros componentes del parénquima pulmonar. Algunos casos que se ajustan a esta definición se
encuentran en pacientes asmáticos como parte del espectro de la enfermedad alérgica broncopulmonar
alérgica (ver Figura 4 y " Aspergillus" encima). En tales casos, los eosinófilos son numerosos en las áreas
necróticas. Los casos restantes ocurren en pacientes sin antecedentes de asma y probablemente representan
infecciones no diagnosticadas. La eosinofilia tisular está menos marcada o ausente en este grupo. En raras
ocasiones, se puede encontrar un patrón de tipo granulomatosis broncocéntrico en la granulomatosis de
Wegener

En resumen, la granulomatosis broncocéntrica se considera mejor como una reacción tisular inusual y
distintiva vista predominantemente en la enfermedad alérgica broncopulmonar alérgica y otras infecciones, en
lugar de ser la entidad discreta que Liebow había previsto originalmente. Cuando los granulomas
broncocéntricos se asocian con eosinófilos prominentes, se debe examinar cuidadosamente una sección
teñida con GMS y se debe comunicar al médico la posibilidad de enfermedad fúngica broncopulmonar
alérgica. En casos sin eosinófilos y sin antecedentes de asma, se debe comunicar la naturaleza infecciosa
probable del proceso, incluso si no se detectan organismos.