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Dr. P Guerra
DEFINICION
• Interacción:
– Modificación de la acción de un fármaco en
magnitud o en duración debido a la administración
previa o concomitante de otra sustancia.
• Clinicamente relevante:
– Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco
cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la
dosis o intervención médica.
– Cuando el uso concomitante de dos fármacos que
interactúan puede ocurrir cuando ambos son
utilizados según las recomendaciones terapéuticas.
Relevancia de las interacciones en
la práctica clínica
– Interacciones farmacocinéticas
6 (alteraciones del proceso LADME)
– Interacciones farmacodinámicas
6 (alteraciones a nivel del mecanismo de acción)
Mecanismos de interacción
farmacocinética
– Absorción: Alteraciones de pH, adsorción,
formación de quelatos, alteraciones
del peristaltismo
– Distribución: Desplazamiento de fármacos
unidos a proteínas
– Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción
enzimática
– Eliminación: Alteración circulación enterohepática,
alteración reabsorción tubular,
alteración secreción tubular
Interacciones a nivel de la
absorción
•Inhibición de la absorción por:
– Farmacos con gran área superficial (antiacidos)
– Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina)
– Quelantes (cationes)
•Alteración de la motilidad GI
– Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida)
– Disminución de la motilidad (anticolinérgicos,
opiaceos)
800
Concentration (ng/ml)
600
A: Diclofenac
400 B: Dosmalfate+Diclofenac
200
0
0 2 4 6 8 10 12 Time (hours)
I II III IV
IIIA4
IIB7 IIC9 IID7
IIIA5
IIB8 IIC10 IID8
Sistema CYP450
• Substrato
– Fármaco que se metaboliza por un sistema
enzimático.
– Más del 50% de los fármacos metabolizados son
substratos de la isoenzima 3A4
• Representa el 60% del total de CYP450 del hígado y el
70% en el intestino
• Un extenso metabolismo en el tracto gastrointestinal
contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos
fármacos.
Sistema CYP450
• Inhibidores
– Fármacos o sustancias que inhiben el
metabolismo de un sustrato de un isoenzima del
CYP450
– Proceso competitivo y reversible
– El tiempo para el inicio y final depende de la vida
media del inhibidor.
– Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo
regresa a la situación basal
– Hay inhibidores potentes, moderados o débiles
– No es necesario que un inhibidor sea sustrato del
isoenzima, ejemplo fluconazol
Farmacocinética:
interacción con ritonavir
Sistema CYP450
• Inductores
– Fármacos o sustancias que incrementan la
cantidad de enzima mediante el incremento de la
transcripción del gen de la isoenzima, por lo que
incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la
producción de proteina.
– Persiste varios días después de retirado el
fármaco inductor.
– Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.
Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la
glucuroniltransferasa.
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
1A2 Aminas Fluvoxamina Carne a la brasa Cafeina
aromáticas Furafilina Tabaco
Cafeina Paroxetina Vegetales
Fenacetina Eritromicina Ritonavir
Teofilina Claritromicina Carbamazepina
Paracetamol Fenitoina
2A6 Cumarina Dietilditiocarbamato Barbituratos Cumarina
Nicotina 8-metoxipsoraleno
trancilpromina
2C9 AINEs Sulfafenazona Rifampicina S-warfarina
Fenitoina Sulfinpirazona Barbituratos Tolbutamida
Tolbutamida
S-warfarina
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
2C19 Citalopram Trancilpromina Rifampicina Mefenitoina
Diazepam Fluconazol Barbituratos Omeprazol
Hexobarbital Fluoxetina
Imipramina
Omeprazol
Proguanil
Propanolol
2D6 Antidepresivos Ajmalina Ninguno Debrisoquina
Neurolépticos Fluoxetina conocido Dextrometorfano
Beta-bloqueantes Paroxetina
Codeina Quinidina
Dextrometorfan Ritonavir
Etilmorfina
Nicotina
2E1 Alcoholes Dietilditiocarbamato Etanol Cafeina
Cafeina Dimetilsulfoxido Isoniazida Cloroxazona
Dapsona Disulfiram
Enflurano
Paracetamol
Teofilina
Ejemplos
CYP450 SUBSTRATO INHIBIDOR INDUCTOR MARCADOR
3A4 Astemizol Amiodarona Carbamazepina Dapsona
Amlodipino Cotrimazol Dexametasona Eritromicina
Atorvastatina Cimetidina Efavirenz Ketoconaozol
Carbamazepina Claritromicina Fenitoina Lidocaina
Cerivastatina Diltiazem Fenobarbital
Cicloporina Efavirenz Nevirapina
Cisaprida Eritromicina Rifampicina
Claritromicina Fluconazol Rifabutina
Dapsona Fluoxetina Ritonavir
Digitoxina Itraconazol Troglitazona
Diazepam Ketoconazol Troleandomicina
Eritromicina Nelfinavir
Esteroides Ritonavir
Felodipina Saquinavir
Fluoxetina Troleandomicina
Inhibidores Zumo de uva
de la proteasa
Nifedipina
Paracetamol
Quinidina
Sertralina
Simvastatina
Terfenadina
Triazolam
Verapamil
Warfarina
Transportador transmembrana
• En las células intestinales y otras membranas existen
tranportadores de fármacos como la glicoproteina P.
• Es el producto del gen mdr1, asociado con la resistencia a
agentes quimioterápicos.
• Es inducible y responsable de la eliminación de ciertas
sustancias de la célula. Se cree que contribuye a la pobre
biodisponibilidad de ciertos fármacos.
• Varios de los inhibidores de la proteasa son sustratos e
inhibidores de esta proteina (ritonavir).
• Existe coordinación con la CYP3A4 .
Quinidina
Nifedipino
Mibefradil
Amiodarona
Propranolol
Ketoconazol
Claritromicina
Interacción CyA e Hipericum Perforatum
¿ Cómo se producen las
interacciones y de qué
depende su relevancia
clínica?
Cómo se produce una interacción
metabólica entre fármacos
Enzimas
AGENTES INHIBIDORES hepaticas
DE CYP 450 CYP 450
CP450
Se puede producir
3A4 un cambio en
Compiten, las concentraciones
SUSTRATOS DE Inhiben, CP450 plasmáticas de uno
CYP 450 Estimulan 2C9 de los
fármacos
CP450 interactuantes
2D6
AGENTES ESTIMULANTES
DE CYP 450
CP450
1A2
Otras
Factores que influyen en el desenlace
de una interacción.
FACTORES
FACTORES
del
FARMACOLOGICOS
PACIENTE
Dosis
Genéticos RESULTADO
CLINICO DE UNA Duración
Enfermedades INTERACCION
ENTRE Pauta
Dieta FARMACOS
Secuencia
Medio ambiente
Vía adm.
Tabaco
Forma de dosif.
Alcohol
GRAN VARIABILIDAD Adaptado de Hansten.
Science & Medicine. 1998;5:16-25
¿De qué depende la relevancia clínica de una
interacción metabólica entre fármacos?
Ambos se
2 fármacos, uno de Enzimas hepáticas metabolizan,
ellos tiene mayor CYP 450 no hay interferencia
afinidad pero no
satura el sistema
Ambos se acumulan,
hay interacción,
2 fármacos produciendose o no
con igual afinidad efecto clínico
se satura el sistema
Se acumula el fármaco
2 fármacos, uno de con menor afinidad,
ellos y tendrá o no efecto
tiene mayor afinidad clínico.
y se satura el sistema
Consecuencias de una interacción
metabólica por competición de sustrato
• Alteraciones en la eliminación
– Bloqueo de la secreción en el túbulo renal:
• Probenecid disminuye la eliminación de penicilina.
– Alteración del pH urinario.
• La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de
metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de
asa, antidepresivos, barbitúricos,... (ácidos).
• La acidificación de la orina incrementa la eliminación de
anfetaminas, metformina, meperidina, morfina...(bases)
Qué debemos conocer para evaluar la
seguridad del uso concomitante de
fármacos (I)
• Conocer las caracérísticas PK y PD para tratar
de identificar los fármacos con potencial de
interacción.
• Considerar la enfermedad
• Considerar el paciente
Fármacos
• Los que requieren un control preciso de las
concentraciones plasmáticas y por tanto índice
terapéutico estrecho..
• Fármacos con una curva dosis respuesta muy
pendiente.
• Inductores o inhibidores enzimáticos.
• Con metabolismo saturable (cinética de orden
cero).
• Tratamientos crónicos.
Pacientes
• Múltiples patologías.
• Patologías que requieren multiples
fármacos para su control.
• Pacientes gravemente enfermos.
• Alteraciones de la función renal o
hepática.
• Ancianos.
La enfermedad