ARTIGO DE REVISÃO

43

Mara Morelo
Rocha Felix1, Alergia à penicilina: aspectos atuais
Fábio Chigres
Kuschnir2
Penicillin allergy: current aspects

> RESUMO
Objetivo: Revisar os principais mecanismos imunopatológicos e apresentar uma abordagem prática para o diagnóstico
e conduta da alergia à penicilina. Métodos: Revisão não sistemática de artigos originais e revisões indexadas nas bases
MEDLINE e LILACS, além de textos clássicos que tratam do tema. Os seguintes descritores foram utilizados: hipersensibilidade
a drogas, agentes antibacterianos, penicilina, febre reumática, adolescentes. Resultados: A penicilina é um antibiótico
amplamente utilizado na prática clínica com uma incidência de reações alérgicas estimada em 2% por curso de tratamento.
Entretanto, a percepção geral de alergia a este medicamento é de 10 a 15%. Convém ressaltar sua importância na prevenção
da febre reumática e no tratamento da sífilis congênita, doenças ainda bastante prevalentes no nosso país e que constituem
importante problema de saúde pública. A penicilina pode causar reações através de todos os mecanismos imunológicos
descritos por Gell & Coombs. Além da história clínica, os testes diagnósticos in vivo e in vitro são úteis para esclarecimento
dos casos suspeitos de alergia à droga. Conclusão: Muitos indivíduos são falsamente rotulados como alérgicos à penicilina.
A utilização das ferramentas disponíveis para o diagnóstico correto permitirá o uso seguro deste medicamento de elevada
eficácia e baixo custo.

> PALAVRAS-CHAVE
Penicilina, alergia, hipersensibilidade a drogas.

> ABSTRACT
Objective: To review the main immuno-pathological mechanisms and present a practical approach to the diagnosis and
treatment of penicillin allergies. Methods: non-systematic review of original articles and reviews indexed in the MEDLINE
and LILACS databases, in addition to classical texts on this subject. The descriptors used were: drug hypersensitivity, anti-
bacterial agents, penicillin, rheumatic fever and adolescents. Results: Penicillin is widely used in clinical practice, with
an incidence of allergic reactions estimated at 2% per course of treatment. However, the general perception of allergy
to this medicine is between 10% and 15%. Its importance must be stressed for preventing rheumatic fever and treating
congenital syphilis, which are diseases still quite prevalent in Brazil, constituting major public health problems. Penicillin can
cause reactions through all the immunological mechanisms described by Gell & Coombs. In addition to clinical history, in
vivo and in vitro diagnostic tests are useful for exploring suspected cases of allergy to this drug. Conclusion: Many people
are wrongly labeled as allergic to penicillin. Using the tools available for correct diagnosis will allow the safe use of this
medication of high efficacy and low cost.
>
KEY WORDS
Penicillin, allergy, drug hypersensitivity.

1
Mestre em Clínica Médica, Setor de Saúde da Criança e Adolescente da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Médica do Setor
de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital Federal dos Servidores do Estado – RJ.
2
Doutor, Professor da Disciplina de Pediatria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e do Programa de Pós-Graduação em
Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

Mara Morelo Rocha Felix (maramorelo@gmail.com) – Av. Maracanã, 1523/104, Tijuca – CEP: 20511-000 – Rio de Janeiro – RJ
Recebido em 15/08/2011 - Aprovado em 10/09/2011

Adolescência & Saúde Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
 44 ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS
> INTRODUÇÃO
A penicilina é um antibiótico amplamente
utilizado na prática clínica e a incidência de re-
ações alérgicas com seu uso é estimada em 2%
por curso de tratamento. As reações anafiláticas
ocorrem em apenas 0,01% a 0,05% dos pacien-
tes tratados. Entretanto, a percepção geral de
alergia à penicilina na população é de 10 a 15%1.
Vários indivíduos são falsamente rotulados
como alérgicos à penicilina. O relato de reações
pode estar associado a distúrbios neurovege-
tativos, erupções cutâneas desencadeadas por
infecções virais, ou ainda provocadas por outros
medicamentos usados concomitantemente com
o antibiótico, como os anti-inflamatórios não hor-
monais. Além disso, a sensibilização à penicilina
pode desaparecer com o decorrer do tempo2.
A penicilina é considerada a primeira esco-
lha nas profilaxias primária e secundária da febre
reumática e no tratamento da sífilis. Também está
indicada para tratamento das infecções do trato
respiratório superior e de tecidos moles, pneumo-
nia por Streptococcus pneumoniae, na glomerulo-
nefrite pós-estreptocócica, difteria, entre outras
afecções infecciosas3. O diagnóstico incorreto de
alergia à penicilina exclui uma opção terapêutica
de elevada eficácia e baixo custo, aumentando as
despesas do tratamento e possibilitando o surgi-
mento de cepas de bactérias resistentes4.
> EPIDEMIOLOGIA DAS
REAÇÕES À PENICILINA
As reações adversas a drogas (RAD) atin-
gem cerca de 15% dos pacientes hospitalizados.
Já as reações alérgicas, também denominadas
reações de hipersensibilidade, constituem 6 a
10% de todas as RAD5.
Entre os antibióticos, o grupo dos beta-lactâ-
micos é o mais prescrito, representando também
a causa mais comum de reações adversas às dro-
gas mediadas por mecanismos imunológicos6,7.
As reações alérgicas a antibióticos estão
associadas à alta morbimortalidade e custos
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
Felix e Kuschnir
elevados para o sistema de saúde5, 8. Qualquer
órgão do corpo pode ser afetado, porém o en-
volvimento cutâneo é o mais comum. Estudo de
Bigby et al. compreendendo o período de 1975
a 1982 mostrou uma frequência de 2,2% de re-
ações alérgicas cutâneas a drogas em pacientes
hospitalizados, sendo a amoxicilina o agente
mais frequentemente envolvido8.
Em relação às reações anafiláticas, um estu-
do prospectivo multicêntrico avaliou a incidência
de reações alérgicas à penicilina em pacientes
com febre reumática em uso de penicilina ben-
zatina para profilaxia secundária. Dos 1.790 pa-
cientes incluídos, houve quatro episódios de ana-
filaxia, representando uma incidência de 0,2%,
e apenas um óbito, com incidência de 0,05%9.
O padrão de consumo de antibióticos tem
mudado ao longo do tempo e estudos recentes
têm mostrado que a penicilina não é mais o be-
ta-lactâmico mais prescrito em países da Europa
e EUA, sendo substituída pela amoxicilina. Além
disso, o consumo de cefalosporinas também
vem aumentando. Esta mudança de padrão se
reflete nas reações alérgicas, com aumento na
frequência de reações alérgicas às aminopenici-
linas e cefalosporinas6.
REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS >
As reações adversas às drogas (RAD) são
definidas, de acordo com a Organização Mun-
dial da Saúde (OMS), como todas as consequên-
cias não terapêuticas do uso de uma medicação,
exceto falência terapêutica, envenenamento
acidental ou intencional e abuso de drogas. Tais
reações são didaticamente classificadas em: rea-
ções previsíveis e não previsíveis10.
As reações previsíveis constituem cerca de
80% das reações adversas, e baseiam-se nas
propriedades farmacológicas da droga. A super-
dosagem ou toxicidade é definida como efeito
tóxico da droga relacionado à concentração sis-
têmica ou local da droga. Pode ser resultante de
uma dose em excesso, tomada acidentalmente
ou deliberadamente, como por exemplo, necro-
Adolescência & Saúde
 Felix e Kuschnir
se hepática por acetaminofeno. Efeitos colaterais
são as reações adversas mais comuns. Ocorrem
em doses usuais e são decorrentes das ações far-
macológicas da droga diferindo do efeito tera-
pêutico desejado, como por exemplo sedação
com anti-histamínicos de primeira geração. Os
efeitos secundários são consequências indiretas
da ação farmacológica primária da droga, como
por exemplo clindamicina levando à colite pseu-
domembranosa por Clostridium difficile. A intera-
ção medicamentosa é definida como a modifica-
ção do efeito de uma droga pelo uso anterior ou
concomitante de outra medicação, por exem-
plo, eritromicina e fluconazol3,10.
As reações não previsíveis correspondem a
20-25% das reações adversas a drogas. Hiper-
sensibilidade (alergia) é definida como uma re-
ação imunologicamente mediada no paciente
previamente sensibilizado. A idiossincrasia é ca-
racterizada como um efeito não esperado e não
relacionado à ação farmacológica do medica-
mento, por exemplo, dapsona causando anemia
hemolítica em um paciente com deficiência de
G6PD. A intolerância é o efeito indesejado que
ocorre com doses pequenas ou terapêuticas de
um medicamento, por exemplo, tinnitus induzi-
do pela aspirina. As reações pseudo-alérgicas ou
anafilactoides são reações sistêmicas imediatas,
com quadro clínico semelhante ao da anafila-
xia, porém não são mediadas por IgE, como por
exemplo, reações por contraste iodado3,10. Atu-
almente, o termo anafilactoide está em desuso,
pois a reação requer tratamento semelhante ao
da anafilaxia mediada por IgE.
> MECANISMOS IMUNOLÓGICOS
DAS REAÇÕES À PENICILINA
As reações alérgicas podem ocorrer através
de todos os mecanismos descritos por Gell &
Coombs. Entretanto, algumas não são classificá-
veis devido ao desconhecimento do mecanismo
imunológico envolvido11.
Segundo a classificação original de Gell &
Coombs, o mecanismo de hipersensibilidade do
Adolescência & Saúde
ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS 45
tipo I é mediado por anticorpos do tipo IgE. São
as reações imediatas, do tipo anafilático como,
por exemplo, a urticária, o angioedema e a ana-
filaxia. As reações de hipersensibilidade do tipo II
são mediadas por anticorpos IgG e IgM, e tam-
bém por complemento. São as chamadas reações
citotóxicas, como, por exemplo, as citopenias
imunes (anemia hemolítica, trombocitopenia) e
algumas inflamações de órgãos. As reações de
hipersensibilidade do tipo III são mediadas por
imunocomplexos, com a participação do sistema
complemento. Exemplos deste mecanismo são as
vasculites e a doença do soro. Por último, o me-
canismo de hipersensibilidade do tipo IV é me-
diado por células. São as reações tardias, como a
dermatite de contato e alguns exantemas10.
Pichler e colaboradores propuseram uma
subclassificação das reações do tipo IV de Gell &
Coombs. O tipo IVa seria determinado por um pa-
drão Th1, semelhante ao que ocorre em resposta
à tuberculina. O tipo IVb seria constituído por um
padrão Th2, com níveis elevados de IL-5 e eosinofi-
lia. O tipo IVc seria constituído por células T CD4+
citotóxicas, que contêm citolisinas, e estão presen-
tes no exantema maculopapular, e por células T
CD8+ que, além de conter citolisinas, expressam
Fas-Ligante (mediador de apoptose) quando ati-
vadas, como ocorre no exantema bolhoso. O tipo
IVd seria determinado por células produtoras de
IL-8 (fator quimiotático de neutrófilos), levando ao
acúmulo de neutrófilos nas lesões12.
A penicilina pode causar reações através de
todos mecanismos descritos acima10.
ANTIGENICIDADE DA PENICILINA >
A penicilina é uma substância de baixo
peso molecular e precisa se ligar covalentemen-
te a macromoléculas para produzir complexos
hapteno-proteína e induzir uma resposta imu-
ne2,3,13. Seus determinantes antigênicos são:
a) Determinante antigênico principal: corres-
ponde a 95% dos antígenos penicilínicos e
é constituído pelo benzilpeniciloil (BPO),
resultante da rotura do anel beta-lactâmico
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
 46 ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS
e da ligação com proteínas plasmáticas e
teciduais13. Para a utilização deste reagente
na realização de testes alérgicos, o deter-
minante peniciloil é ligado em laboratório
a um carreador fracamente imunogênico,
a polilisina, para formar a peniciloil polili-
sina (PPL), disponível comercialmente em
alguns países3. Os anticorpos contra o gru-
po BPO podem ser detectados pelo teste
cutâneo e por testes in vitro13.
b) Determinantes antigênicos secundários: cor-
respondem a 5% dos antígenos derivados
da benzilpenicilina e incluem a própria pe-
nicilina e mais de 10 metabólitos (benzilpe-
niciloato, benzilpeniloato, ácido benzilpeni-
ciloico, etc). Uma mistura de determinantes
menores (MDM), disponível comercialmen-
te, é utilizada em testes cutâneos13.
> FATORES DE RISCO PARA
ALERGIA À PENICILINA
As reações à penicilina ocorrem mais fre-
quentemente em mulheres entre 20 e 49 anos de
idade e naqueles pacientes com reação prévia ao
antibiótico quando submetidos a novos tratamen-
tos. A via de administração e a frequência de uso
da droga também são variáveis importantes, sen-
do encontrada uma frequência maior de reações
anafiláticas na administração parenteral e entre os
pacientes com exposições intermitentes e repeti-
das à penicilina. A presença de atopia não predis-
põe o indivíduo ao desenvolvimento de alergia à
penicilina, porém, os atópicos sensíveis apresen-
tam risco aumentado de reações anafiláticas gra-
ves ou fatais. A infecção pelos vírus HIV, Epstein-
Baar (EBV) e Citomegalovírus (CMV) e a leucemia
linfoide aguda aumentam o risco de erupção
máculo-papular induzida pela penicilina10.
> REAÇÕES CRUZADAS À PENICILINA
A reatividade cruzada é definida como
uma resposta imune a um medicamento em
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
Felix e Kuschnir
um indivíduo previamente sensibilizado com
outro fármaco de estrutura similar14.
As penicilinas têm o anel beta-lactâmico
fundido à tiazolidina (ácido amino 6-penicilâni-
co). Nas cefalosporinas, o anel está fundido à es-
trutura 1,3-tiazina. Algumas reações anafiláticas
às cefalosporinas são decorrentes de anticorpos
direcionados contra as cadeias laterais específicas
nessas moléculas mais do que ao anel beta-lactâ-
mico2. As cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações pare-
cem estar mais envolvidas em reações IgE-media-
das específicas para estas cadeias e, geralmente,
não apresentam reatividade cruzada com os de-
terminantes tradicionais da benzilpenicilina15.
Uma revisão de vários estudos sobre o uso
de cefalosporinas em pacientes com história de
alergia à penicilina mostrou reações à cefalospo-
rina em 4,4% dos pacientes com teste cutâneo
positivo para penicilina16. O teste cutâneo com
penicilina não é indicador de sensibilização para
cefalosporina, a menos que a cadeia lateral da
penicilina seja similar à cadeia lateral da cefalos-
porina sob investigação17.
Os estudos sobre reatividade cruzada entre
penicilina e carbapenêmicos, imipenem e mero-
penem, indicam um baixo grau de reatividade
cruzada nas reações IgE-mediadas. Os pacien-
tes com história de alergia à penicilina e testes
cutâneos positivos para penicilina geralmente
apresentam testes cutâneos negativos para estes
carbapenêmicos e, quando provocados, toleram
bem estes compostos17. Portanto, os carbapenê-
micos podem ser usados na maioria dos pacien-
tes alérgicos à penicilina18.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS >
REAÇÕES ALÉRGICAS À PENICILINA
A) IMEDIATAS
As reações de hipersensibilidade à penicilina
podem ser classificadas de acordo com o tempo
em que ocorrem após a administração da droga2,3.
As reações imediatas geralmente ocorrem
em até 1h após a administração da droga e se
traduzem clinicamente por urticária com ou
Adolescência & Saúde
Felix e Kuschnir
sem angioedema, e anafilaxia. A urticária carac-
teriza-se por pápulas pruriginosas transitórias
disseminadas pelo corpo6, 7. A anafilaxia é defi-
nida como sendo uma reação alérgica grave, de
início rápido e que pode levar ao óbito. O pa-
ciente pode apresentar sintomas como prurido
nas palmas e plantas que se torna generalizado,
eritema, urticária, dispneia, hipotensão, taqui-
cardia e perda da consciência6.
As reações imediatas são geralmente IgE-
mediadas, e frequentemente direcionadas con-
tra os determinantes antigênicos secundários da
penicilina2, 3. Entretanto, é importante lembrar
que algumas reações IgE-mediadas podem ocor-
rer após 1 hora da administração da droga18.
B) TARDIAS
As reações tardias ou não imediatas ocor-
rem após 1 hora da administração, e envolvem
um amplo espectro de patologias. São as rea-
ções mais comuns, sendo frequentemente me-
diadas por células T18.
O tipo mais frequente é a erupção macu-
lopapular ou morbiliforme, caracterizada por
máculas e pápulas eritematosas, afetando prin-
cipalmente tronco e extremidades proximais. É
observada em cerca de 2% dos pacientes hospi-
talizados, e geralmente aparece após 2 a 9 dias
da introdução da droga18.
Uma doença rara que pode ser causada por
aminopenicilinas é a chamada PEGA (Pustulose
Exantemática Generalizada Aguda). Caracteriza-
se por pústulas cutâneas estéreis, de 1 a 3 mm
de diâmetro, que aparecem após 3 a 5 dias de
tratamento. Os pacientes apresentam febre e leu-
cocitose importante, algumas vezes com eosino-
filia. A taxa de letalidade está em torno de 4%18.
Outras duas patologias extremamente gra-
ves que podem ser causadas por drogas são as
síndromes de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise
epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Lyell.
São caracterizadas por exantema macular erite-
matoso ou purpúrico que evolui para formação
de bolhas. As mucosas, mais comumente labial,
genital e a conjuntiva ocular, estão envolvidas.
A extensão da pele afetada é < 10% na SJS e >
Adolescência & Saúde
ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS 47
30% na NET, com uma sobreposição SJS/NET
quando o destacamento cutâneo está entre 10 e
30%. A taxa de letalidade é cerca de 10% na SJS
e maior que 30% na NET18.
A síndrome de hipersensibilidade a drogas
ou DRESS (drug rash with eosinophilia and syste-
mic symptoms) é uma doença sistêmica grave
caracterizada por exantema macular, edema
centrofacial eritematoso, mal-estar, febre, linfa-
denomegalia e envolvimento de outros órgãos,
incluindo hepatite e nefrite, respectivamente em
50% e 10% dos casos e, mais raramente, pneu-
monite, colite e pancreatite. A eosinofilia é um
achado importante (> 1,5 x 109 eosinófilos/L). A
taxa de letalidade é de aproximadamente 10%.
É interessante notar que a DRESS é causada por
um número limitado de drogas, como os anti-
convulsivantes, alopurinol e as sulfonamidas. Os
beta-lactâmicos não são comumente relatados
como causa desta reação, porém já existem rela-
tos de casos após o uso deste grupo de antibióti-
cos, principalmente as cefalosporinas19.
Outras reações de hipersensibilidade de
aparecimento tardio são a nefrite intersticial, as
citopenias e a doença do soro-símile. A doença
do soro apresenta manifestações como febre, ar-
tralgias, exantema macular e urticariforme, e lin-
fadenopatia. Anteriormente, com o uso de soro
heterólogo, era comum o seu aparecimento 1 a
3 semanas após a administração deste compos-
to imunobiológico. Atualmente, as penicilinas e
as cefalosporinas são as causas mais comuns de
doença do soro-símile, com um período de la-
tência de 6 a 8 horas. Esta apresentação clínica
geralmente é autolimitada, com duração média
de 1 a 2 semanas18.
DIAGNÓSTICO DE >
ALERGIA À PENICILINA
O diagnóstico de alergia à penicilina deve
ser avaliado, primeiramente, através de uma his-
tória clínica detalhada. Assim, pode-se classificar
as reações de hipersensibilidade em imediatas
ou não imediatas.
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
 48 ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS
A reatividade cutânea IgE-mediada diminui
com o tempo e os testes cutâneos diagnósticos
podem se tornar negativos. Por esta razão, é im-
portante avaliar o tempo entre a ocorrência da re-
ação clínica e a avaliação pelo especialista. Outros
dados relevantes são: idade; sexo; história pessoal
de atopia e hipersensibilidade documentada a ou-
tras drogas; história familiar de alergia a drogas;
outras drogas usadas no momento da reação; a
patologia para a qual o paciente estava tomando
a medicação; a última vez que o paciente tolerou
qualquer tipo de beta-lactâmico; quantos dias de
tratamento e qual a dose que o paciente estava
tomando antes da reação; qual foi o tratamento
da reação e a ocorrência de episódios prévios de
reação à penicilina e outros beta-lactâmicos6.
> TESTES PARA AVALIAÇÃO DE
ALERGIA À PENICILINA
A hipersensibilidade IgE-mediada é avalia-
da, além da história clínica, por testes diagnós-
ticos in vivo, que são os testes cutâneos de leitu-
ra imediata (puntura e intradérmico) e in vitro
(dosagem de IgE específica sérica e o Teste de
Ativação Basofílica). Alguns exames laboratoriais
como o Teste de Ativação Basofílica (baseado na
quantificação por citometria de fluxo da expres-
são de CD63 ou CD203c induzida por drogas)
estão disponíveis apenas em centros especiali-
zados. Em casos selecionados, como etapa final
no processo diagnóstico, o teste de provocação
oral pode ser necessário. Mais frequentemente,
estes testes são realizados para estabelecer uma
alternativa segura de tratamento18.
A) TESTES CUTÂNEOS DE LEITURA IMEDIATA
Os testes cutâneos de leitura imediata são
rápidos, de fácil execução, baixo custo e segu-
ros. Para avaliação de alergia à penicilina é o mé-
todo mais conveniente e adequado13. De qual-
quer modo, é essencial que estes testes sejam
realizados por pessoal treinado e em ambiente
com suporte adequado para reversão de uma
eventual reação anafilática. A incidência de rea-
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
Felix e Kuschnir
ção sistêmica adversa durante o teste com peni-
cilina é menor que 1%20.
Estes testes não têm valor e não devem
ser realizados em pacientes com história de re-
ação não IgE-mediada grave à penicilina, como
por exemplo: hepatite, nefrite, síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e
dermatite exfoliativa grave13.
Os consensos sobre a realização dos tes-
tes aconselham a realização dos mesmos entre
6 semanas e 6 meses após a reação aguda de
hipersensibilidade, pois o intervalo após a rea-
ção permite a resolução dos sintomas clínicos e
o clearance da droga suspeita17.
Algumas medicações devem ser descon-
tinuadas antes da realização dos testes, como
por exemplo: anti-histamínicos, cinco dias, e
β-bloqueadores, 48 horas. Os glicocorticoides,
se utilizados em longo prazo, devem ser evita-
dos por 3 semanas antes dos testes e, se utiliza-
dos por curto prazo, em altas doses, devem ser
evitados por 1 semana. Os pacientes devem es-
tar sem febre e sem qualquer doença infecciosa
ou inflamatória ativa6, 17.
Os testes cutâneos podem ter resultados
falso-positivos, ou seja, a resposta ao teste é in-
terpretada como positiva, mas o paciente não
desenvolve sintomas se reexposto à droga. Entre
as possibilidades para ocorrência deste achado
temos: (1) o paciente é sensibilizado e pode ter
anticorpos IgE específicos de baixa afinidade,
que não levam à reação clínica; (2) a droga pode
causar degranulação mastocitária espontânea
(ex. opiáceos ou quinolonas); (3) o reagente do
teste está muito concentrado; (4) o paciente pos-
sui dermografismo; (5) interpretação errônea do
teste, com leitura do eritema e não da pápula; (6)
ausência de controles negativos e positivos17.
Os testes também podem ter resultados fal-
so-negativos. As causas podem ser as seguintes:
(1) aplicação de pequena quantidade de antíge-
no, seja por diluição inapropriada ou perda de
potência; (2) técnica inapropriada, ex: introdu-
ção inadequada de antígeno; (3) efeitos de medi-
cações que bloqueiam a resposta, como os anti-
histamínicos; (4) leitura inadequada do teste17.
Adolescência & Saúde
Felix e Kuschnir ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS 49

É importante lembrar que alguns dos cofa-
tores presentes no momento da reação, como,
por exemplo, infecções virais ou interações com
outras drogas, podem não mais estar presentes
no momento do teste17.
Atualmente, em nível mundial, somen-
te dois laboratórios comercializam os reagen-
tes para investigação de hipersensibilidade à
penicilina21,22. O Ministério da Saúde do Brasil
(MS) recomenda como alternativa diagnóstica
a utilização do teste com penicilina G potássi-
ca (benzilpenicilina) na concentração 10.000
UI/ml, uma vez que os reagentes PPL e MDM
não estão disponíveis comercialmente em nosso
meio. Outra solução sugerida pelo MS é a mistu-
ra de determinantes menores, realizada através
da mistura de benzilpenicilina e benzilpenicilo-
ato de sódio. Entretanto, os autores propõem
na prática a realização do teste com penicilina
G 10.000 UI/ml, pois o preparo desta solução é
disponível mesmo em serviços de menor com-
plexidade, diferentemente do preparo da MDM
que necessita de manipulação em laboratório13.
A sensibilidade do teste cutâneo é estima-
da em 22% para o PPL e 21% para o MDM,
43% para a amoxicilina, e 33% para a ampi-
cilina. A combinação destes quatro reagentes
eleva a sensibilidade para 70%. Por outro lado,
a especificidade individual de cada reagente é
estimada em 98-99%, e de 97% quando utili-
zados em conjunto6.
Estima-se que a penicilina G ou benzilpe-
nicilina, utilizada como reagente único, é capaz
de identificar em torno de 15% dos indivíduos
sensíveis, sendo estes pacientes mais propensos a
desenvolver reações anafiláticas graves à penicili-
na13. Embora apresente baixa sensibilidade, como
os demais reagentes utilizados, a especificidade
dos testes cutâneos com penicilina G potássica
é alta, em torno de 95-97%, sendo de grande
utilidade na exclusão do diagnóstico de alergia
à penicilina23. Assim, na indisponibilidade do PPL
e MDM, o teste com penicilina G (10.000 UI/ml)
pode ser considerado um teste compensatório24.
Os testes devem ser realizados na superfície
volar do antebraço, iniciando-se com o teste de
puntura. Aplica-se uma gota de cada reagente
com distância mínima de 2 cm. O preparo da so-
lução de penicilina G potássica 10.000 UI/ml está
descrito nos quadros 1 e 2. Utilizam-se ainda con-
troles negativo (soro fisiológico) e positivo (clori-
drato de histamina - 10 mg/ml). A puntura deve
ser feita com lancetas descartáveis e individuais
para cada extrato e leitura após 15-20 minutos.

Quadros 1 e 2. PREPARO DO REAGENTE: SOLUÇÃO DE PENICILINA G POTÁSSICA 10.000 UI/ML

1 – Frasco de penicilina G com 1.000.000 UI
Frasco de Penicilina G potássica com 1 milhão de unidades
Solução Estoque Reconstituir 1 frasco de 1.000.000 UI com 9,6 ml de soro fisiológico 0,9%. A
(validade 7 dias) solução estoque conterá 100.000 U/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fisiológico. A solução
Final (validade 24h) final conterá 10.000 UI/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade à Penicilina - MS.

2 – Frasco de penicilina G com 5.000.000 UI

Frasco de Penicilina G potássica com 5 milhões de unidades
Injetar 8 ml de soro fisiológico 0,9% no frasco. Cada 1 ml conterá 500.000 UI
Solução Estoque
de penicilina G. Aspirar 2 ml do frasco e diluir em 8 ml de soro fisiológico. A
(validade 7 dias)
solução estoque conterá 100.000 U/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fisiológico. A solução
Final (validade 24h) final conterá 10.000 UI/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade à Penicilina - MS.

Adolescência & Saúde Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
 50 ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS
São considerados positivos aqueles com pápulas
≥ 3 mm, na presença de controle negativo igual
a zero. Nos casos em que a puntura é negativa,
realiza-se teste intradérmico (TID) com 0,02 ml
de soro fisiológico e a penicilina G na mesma
concentração do teste de puntura. O TID é con-
siderado positivo se o tamanho da pápula inicial
aumenta ≥ 3 mm após 15-20 minutos6,13.
B) DOSAGEM DE IgE ESPECÍFICA SÉRICA
No diagnóstico de reações de hipersensibi-
lidade imediata à penicilina, dispomos ainda dos
testes in vitro, como a dosagem de IgE específica
para penicilina G e V. Os métodos mais utiliza-
dos são os imunoensaios: ELISA (Enzyme Linked
Immunosorbent Assay), RIA (Radio Immunoassay)
ou FEIA (Fluorometric Enzyme Immunoassay),
e os mais validados são o RIA, principalmente
por RAST (Radio Allergosorbent Test), e o FEIA.
Todos são baseados na detecção do complexo
hapteno-carreador-anticorpo. A desvantagem
do RIA é a utilização de um isótopo que necessi-
ta de equipamentos laboratoriais especiais6.
O método FEIA é disponível mundialmente e
baseia-se no seguinte: a droga de interesse é aco-
plada covalentemente ao ImmunoCAP® e reage
com a IgE específica do soro do paciente. A con-
centração da IgE varia de 0,35 a 100 kUA/l, com
valor de corte ≥ 0,35 kUA/l para resultados posi-
tivos e < 0,35 kUA/l para resultados negativos6. A
sensibilidade deste método varia de 37,9% a 54%
e a especificidade de 86,7 a 100%7.
A maioria dos pesquisadores concorda que
os testes in vivo superam os testes in vitro, pois
têm maior sensibilidade, menor custo e maior
disponibilidade25.
C) TESTES DE PROVOCAÇÃO
O teste de provocação a droga (TPD) é de-
finido como a administração controlada de uma
droga para diagnosticar reações àquela droga,
seja de natureza imunológica ou não. A vanta-
gem é que o TPD permite testar um paciente
com seu metabolismo individual e respectivos
fatores imunogenéticos. Pode reproduzir sinto-
mas alérgicos e outras reações adversas. É con-
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
Felix e Kuschnir
siderado o “padrão-ouro” diagnóstico, porém
seu uso é limitado pela possibilidade de reações
graves e incontroláveis26.
Todo TPD deve ser precedido de uma ava-
liação risco versus benefício individualizado. Não
deve ser realizado em pacientes de alto risco,
por exemplo: infecção aguda; asma não contro-
lada; comorbidades cardíaca, renal, hepática ou
outras; ou em gestantes. Exceção deve ser dada
para pacientes cuja droga suspeita é indispen-
sável para o tratamento, como é o caso da sus-
peita de alergia à penicilina em pacientes com
neurossífilis ou sífilis gestacional26.
As cinco principais indicações para realiza-
ção de TPD incluem: (1) excluir hipersensibilida-
de na presença de história não sugestiva e em
pacientes com sintomas inespecíficos; (2) esta-
belecer diagnóstico conclusivo na presença de
história sugestiva, porém com testes diagnós-
ticos negativos, inconclusivos ou indisponíveis,
por exemplo, erupção maculopapular durante
tratamento com aminopenicilina; (3) excluir re-
ação alérgica imediata, exemplo: paciente com
exantema após aminopenicilina e testes cutâne-
os e in vitro negativos; (4) fornecer uma alterna-
tiva segura farmacologicamente ou droga não
relacionada na presença de hipersensibilidade
confirmada, como por exemplo, possibilitar o
uso de outros antibióticos nos pacientes alérgi-
cos aos beta-lactâmicos; (5) excluir reatividade
cruzada de drogas relacionadas na presença de
hipersensibilidade confirmada, por exemplo, ex-
cluir reatividade à cefalosporina num paciente
alérgico à penicilina26.
O TPD nunca deve ser realizado em pacien-
tes que tiveram reações graves a drogas, como
por exemplo: síndrome de Stevens-Johnson, ne-
crólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersen-
sibilidade induzida por droga (DRESS), vasculite,
nefrite, hepatite, entre outras26.
Apenas em casos selecionados, como os
citados anteriormente, haverá necessidade do
TPD. O paciente deve estar sob observação ri-
gorosa e a equipe médica e o local devem estar
preparados para o tratamento de uma eventual
reação durante a realização do TPD26.
Adolescência & Saúde
 Felix e Kuschnir
Por último, é importante ressaltar a diferen-
ça entre o TPD, que é um método diagnóstico,
e a dessensibilização. A dessensibilização é um
procedimento terapêutico realizado em um pa-
ciente sensibilizado que necessita de uma me-
dicação, sem alternativas disponíveis para seu
tratamento26.
> TRATAMENTO DAS REAÇÕES
ALÉRGICAS À PENICILINA
Qualquer unidade de atenção básica à saú-
de deve dispor de pessoal capacitado para o
diagnóstico e tratamento de reações alérgicas,
assim como de material necessário à sua abor-
dagem. Toda reação leve ou moderada pode ser
manejada na própria unidade. No caso de uma
reação grave, como a anafilaxia, as medidas
iniciais devem ser feitas na unidade de atenção
básica, após as quais o paciente deverá ser enca-
minhado para um serviço de referência3, 13.
> TRATAMENTO DAS REAÇÕES
ANAFILÁTICAS
A anafilaxia após a administração de penici-
lina é um evento raro. Entretanto, constitui uma
emergência médica, pois é uma reação alérgica
grave e que pode levar à morte. O mais impor-
tante diante de um quadro de anafilaxia é a ins-
tituição de um tratamento adequado e rápido.
A epinefrina é a droga de escolha para tra-
tamento da anafilaxia. Deve ser administrada por
via intramuscular, preferencialmente na face late-
ral da coxa, na concentração de 1:1.000, dose de
0,01 ml/kg até o máximo de 0,3 ml em crianças e
0,3 a 0,5 ml em adultos. Podem ser feitas até três
doses com intervalos de 15 a 20 minutos27.
Outros medicamentos podem auxiliar
no manejo da anafilaxia. Os anti-histamínicos
anti-H1, como a prometazina, são importantes
quando estão presentes urticária, angioedema,
obstrução de vias aéreas superiores, hipersecre-
Adolescência & Saúde
ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS 51
ção brônquica e hipotensão. Os corticosteroides
agem em 4 a 6 horas, e atuam na fase tardia da
anafilaxia, inibindo a progressão da urticária e o
angioedema3, 13.
Caso o paciente apresente hipotensão, deve-
se colocá-lo em posição supina com as pernas ele-
vadas e administrar fluidos intravenosos imedia-
tamente. Em situação de dificuldade respiratória,
o paciente deverá ficar em decúbito dorsal com
o pescoço em extensão, e ser oferecida oxigenio-
terapia. Se houver sibilância, iniciar nebulização
com beta-agonistas. Se o paciente mantiver hipo-
tensão, administrar fluidos intravenosos3,13.
DESSENSIBILIZAÇÃO >
A dessensibilização para alergia a medica-
mentos é definida como a indução temporária
de uma ausência de resposta clínica a antígenos
de drogas. A reintrodução gradual de pequenas
doses da droga a intervalos fixos permite a ad-
ministração de doses terapêuticas plenas, prote-
gendo os pacientes da anafilaxia28,29.
As primeiras dessensibilizações realizadas
para reações de hipersensibilidade tipo I em pa-
cientes alérgicos à penicilina foram desenvolvidas
há cerca de 50 anos. De um modo geral, a con-
duta inicial em pacientes com história de hiper-
sensibilidade IgE-mediada e testes cutâneos po-
sitivos para reagentes de penicilina é evitar o uso
de beta-lactâmicos como penicilina, amoxicilina,
ampicilina, e cefalosporinas28. Entretanto, alguns
pacientes necessitam deste grupo de antibióti-
cos e não possuem alternativa terapêutica com a
mesma eficácia. Para estes casos selecionados, a
dessensibilização está indicada. É importante res-
saltar que a dessensibilização é um procedimento
de risco e somente deve ser realizada com con-
sentimento e em ambiente hospitalar13.
Acredita-se que a dessensibilização oral seja
mais segura, simples e fácil que a endovenosa13.
Existem protocolos específicos de dessensibili-
zação oral para pacientes alérgicos à penicilina,
como o descrito por Wendel e colaboradores30.
Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011
 52 ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS Felix e Kuschnir

> CONCLUSÃO As reações anafiláticas verdadeiras à peni-

As penicilinas são antibióticos de extrema
utilidade na prática clínica. Convém ressaltar sua
importância na prevenção da febre reumática e
no tratamento da sífilis, doenças ainda bastan-
te prevalentes no nosso meio e que constituem
grandes problemas de saúde pública.
cilina são eventos raros. O benefício da utiliza-
ção da penicilina supera, em muito, os riscos de
reações alérgicas.
O diagnóstico correto de alergia à penicili-
na, através de uma história clínica detalhada e
dos testes in vivo e in vitro disponíveis no nosso
meio, poderá permitir o uso seguro deste medi-
camento de elevada eficácia e baixo custo.

> REFERÊNCIAS

1. Apter AJ, Kinman JL, Bilker WB, Herlim M, Margolis DJ, Lautenbach E, et al. Represcription of penicillin after
allergic-like events. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:764-70.
2. Rosário NA, Grumach AS. Allergy to beta-lactams in pediatrics: a practical approach. J Pediatr (Rio J.).
2006; 82(Supl 5):S181-8.
3. Grumach AS, Ferraroni NR. O papel da penicilina na medicina moderna. DST J Bras Doenças Sex Transm.
2006; 18(1):7-13.
4. Sade K, Holtzer I, Levo Y, Kivity S. The economic burden of antibiotic treatment of penicillin-allergic patients
in internal medicine wards of a general tertiary care hospital. Clin Exp Allergy. 2003; 33:501-6.
5. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA.
1998; 279(15):1200-5.
6. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, Romano A, Weck A, Aberer W, et al. Diagnosis of immediate allergic
reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2003; 58:961-72.
7. Blanca M, Romano A, Torres MJ, Fernandez J, Mayorga C, Rodriguez J, et al. Update on the evaluation of
hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy. 2009; 64:183-93.
8. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions: a report from the Boston Collaborative
Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA. 1986; 256(24):3358-63.
9. International Rheumatic Fever Study Group. Allergic reactions to long-term benzathine penicillin
prophylaxis for rheumatic fever. Lancet. 1991; 337:1308-10.
10. Ditto AM. Drug allergy. Part A: Introduction, epidemiology, classification of adverse reactions,
immunochemical basis, risk factors, evaluation of patients with suspected drug allergy, patient management
considerations. In: Grammer LC, Greenberger PA, eds. Patterson’s Allergic Diseases. 7th ed. Lippincott
Williams & Wilkins; 2009. p. 238-75.
11. Solensky R. Drug desensitization. Immunol Allergy Clin North Am. 2004; 24(3):425-43.
12. Pichler WJ, Adam J, Daubner B, Gentinetta T, Keller M, Yerly D. Drug hypersensitivity reactions:
pathomecanism and clinical symptoms. Med Clin North Am. 2010; 94:645-64.
13. Ministério da Saúde (Brasil). Coordenação Nacional de DST / AIDS. Testes de sensibilidade à penicilina:
Manual. Brasília: Ministério da Saúde; 1999.
14. Nagao-Dias AT, Barros-Nunes P, Coelho HLL, Solé D. Reações alérgicas a medicamentos. J Pediatr. (Rio J.).
2004; 80(4):259-66.
15. Perez-Inestrosa E, Suau R, Montañez MI, Rodrigez R, Mayorga C, Torres MJ, Blanca M. Cephalosporin
chemical reactivity and its immunological implications. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 323-30.
16. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl j med. 2001; 345:804-9.
17. Kränke B, Aberer W. Skin testing for IgE-mediated drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;
29(3):503-16.
18. Schnyder B. Approach to the patient with drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2009; 29(3):405-18.
19. Kano Y, Shiohara T. The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome / drug rash
with eosinophilia and systemic symptons in relation to the eliciting drug. Immunol Allergy Clin North Am.
2009; 29(3):481-501.

Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011 Adolescência & Saúde
Felix e Kuschnir ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS 53

20. Fox S, Park MA. Penicillin skin testing in the evaluation and management of penicillin allergy. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2011; 106(1):1-7.
21. Torres MJ, Blanca M; European Network for Drug Allergy (ENDA), EAACI interest group on drug
hypersensitivity. Importance of skin testing with major and minor determinants of benzylpenicillin in the
diagnosis of allergy to betalactams. Statement from the European Network for Drug Allergy concerning
AllergoPen withdrawal. Allergy. 2006; 61(8):910-1.
22. Allerquest. [acesso em 06 jan 2009]. Pre-Pen update. Disponível em: http://www.allerquest.com/availability.html
23. Thethi AK, Van Dellen RG. Dilemmas and controversies in penicillin allergy. Immunol Allergy Clin North
Am. 2004; 24:445-61.
24. Romano A, Bousquet-Rouanet L, Viola M, Gaeta F, Demoly P, Bousquet PJ. Benzylpenicillin skin testing is
still important in diagnosing immediate hypersensitivity reactions to penicillins. Allergy. 2009; 64:249-53.
25. Romano A, Demoly P. Recent advances in the diagnosis of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol.
2007; 7:299-303.
26. Aberer W, Kränke B. Provocation tests in drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;
29(3):567-84.
27. Simmons FER. Anaphylaxis: Recent advances in assessment and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2009;
124:625-36.
28. Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6:476-81.
29. Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to medications. Immunol Allergy Clin North
Am. 2009; 29(3):585-606.
30. Wendel GD, Stark BJ, Jamison RB, et al. Penicillin allergy and desensitization in serious infectious during
pregnancy. N Engl J Med. 1985; 312:1229-32.

Adolescência & Saúde Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set 2011