Inflamación y Endotelio

Las últimas décadas han sido muy productivas en el conocimiento de la célula endotelial y
de su función durante el proceso inflamatorio; antes, al endotelio se le consideraba como
una simple barrera física que separaba la sangre de los tejidos subyacentes. No obstante
que su estructura es aparentemente sencilla, actualmente se sabe que es un órgano
altamente especializado y metabólicamente muy activo; desempeña un papel muy
importante no sólo en el mantenimiento del tono y de la permeabilidad vascular sino
también en el tráfico de los leucocitos y en la modulación de la homeostasis y trombosis.

La célula endotelial participa en todas las fases de la inflamación aguda o crónica; produce
mediadores de la vasodilatación como óxido nítrico y prostaciclina y expresa moléculas de
adhesión que facilitan la adherencia y transmigración de los leucocitos. El evento inicial en
la inflamación aguda es la vasodilatación con el subsecuente aumento de la permeabilidad
vascular y la exudación de neutrófilos; aunque los mediadores de la vasodilatación pueden
surgir del plasma, los leucocitos o las plaquetas, el endotelio como órgano regulador del
tono vascular contribuye en este proceso.

La célula endotelial, por su ubicación entre la sangre y los tejidos, desempeña un papel
crucial en la respuesta inflamatoria al controlar el ingreso de mediadores y de células
inflamatorias a los sitios de la inflamación; estas funciones son reguladas por cambios en
las propiedades adhesivas de las células. En reposo, la célula endotelial es muy adherente a
la lámina basal subyacente del tejido conectivo como colágeno, laminina y proteoglicanos;
esta adherencia es dependiente de las integrinas. Su unión lateral es más compleja, pero
las caderinas desempeñan un papel importante en el proceso inicial.

En la inflamación, el endotelio emite señales para que ocurra la migración extravascular de

los leucocitos; en condiciones normales, éstos tienen un contacto fortuito con las células
endoteliales, pero cuando los tejidos se deterioran por infecciones, injurias traumáticas o de
otra índole, sus células liberan citoquinas proinflamatorias (IL-1 y FNT ) y aminas
vasoactivas que ocasionan grandes cambios en las células endoteliales de los vasos
sanguíneos contiguos. Estas sustancias incrementan el flujo sanguíneo tisular y modifican
la permeabilidad endotelial causando eritema y edema local; las citoquinas modifican las
propiedades adhesivas de la célula endotelial, lo que permite la migración de los leucocitos
al sitio de la lesión.

Estos eventos son mediados en secuencia, por una serie de moléculas que discutiremos a
continuación.

Moléculas de adhesión

Se conocen dos mecanismos por los cuales las células se comunican entre sí para lograr una
buena respuesta inmune: las “citoquinas” y las “moléculas de adhesión” (interacción
“receptor-ligando”); su función coordinada es necesaria, pues algunas citoquinas inducen
y regulan las moléculas de adhesión.

En condiciones normales los leucocitos circulan libremente en la sangre debido a que sus
membranas y las de las células endoteliales tienen cargas eléctricas negativas y en
consecuencia se repelen entre sí.

Las moléculas de adhesión son proteínas de superficie celular que participan en la unión de
células, usualmente leucocitos (unos con otros), unión a células endoteliales o a matriz
extracelular.

Las interacciones y respuestas que se inician por la unión de estas moléculas con sus
receptores ligandos son esenciales en procesos de inflamación y reacciones inmunes,
fenómenos trascendentales en la defensa del organismo. La adhesión de leucocitos
polimorfonucleares a células endoteliales es un evento inicial en la inflamación aguda y
ocurre principalmente en las vénulas poscapilares adyacentes a los sitios de invasión
bacteriana o trauma tisular y varía con la naturaleza del estímulo inflamatorio.

Las interacciones adhesivas entre células y entre éstas y proteínas de la matriz extracelular
juegan un papel importante en la embriogénesis, el crecimiento celular y diferenciación, en
la defensa del huésped y en el mantenimiento de la integridad vascular y epitelial.

Existen dos tipos de interacciones: homotípica y heterotípica; la primera es la interacción

entre las moléculas de superficie de dos células idénticas (caderinas) como sucede en el
reclutamiento de las plaquetas en la formación del coágulo; la segunda ocurre entre dos
células diferentes o la adhesión celular a componentes de la matriz extracelular (integrinas)
como acontece en la interacción entre leucocitos y la célula endotelial (Figura 1).

Los principales grupos de moléculas son: las selectinas, la familia de las integrinas, la
superfamilia de las inmunoglobulinas y las caderinas (Figura 2). Existen otras proteínas
funcionalmente clasificadas como moléculas de adhesión que participan en la asociación de
las células T con las células presentadoras de antígeno y en la activación del linfocito T.

Selectinas

Son moléculas de adhesión de baja fuerza, dependientes de calcio, que tienen en común una
lectina aminoterminal por medio de la cual se unen a sus ligandos naturales tipo
carbohidratos o glicopéptidos no proteínas; estructuralmente contienen un dominio tipo
EGF, 2 a 9 repetidores reguladores del complemento y una cola citoplasmática corta.

Las selectinas median el primer paso en la adhesión de los leucocitos en los sitios de
inflamación o de injuria; facilitan el rodamiento de los leucocitos sobre la superficie
endotelial de las plaquetas o de otros leucocitos. En consecuencia, los leucocitos
circulantes se unen a las selectinas expresadas en las vénulas del endotelio activado y si
bien esta unión es relativamente baja, es suficiente para funcionar como un freno biológico
que desacelera y facilita el rodamiento de los leucocitos sobre la célula endotelial; las
selectinas interactúan con ligandos de carbohidratos en los leucocitos y en las células
endoteliales.

Se han identificado tres moléculas diferentes: L- (leucocito), E- (endotelio) y P-

(plaquetas) selectinas, las cuales participan en los sistemas vascular y hematopoyético. La
P- selectina se une a su ligando glicoproteína P-selectina (PSGL-1); la L-selectina
interactúa con el GLYCAM-1 y el CD34 y la E- selectina posiblemente con el ESL-1.

La P-selectina (PADGEM-GMP-140) se encuentra constitutivamente en etapa preformada

en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y en los gránulos alfa de las
plaquetas; se expresa en minutos en las células endoteliales luego de la estimulación con
trombina e histamina y se internaliza rápidamente; su expresión es por lo tanto transitoria
y puede unir polimorfonucleares al endotelio sin activación de las B2 integrinas . También
es sintetizada por los megacariocitos y por consiguiente media la adhesión entre leucocitos
y plaquetas. Se une a grupos carbohidratos presentes en glicoproteínas de leucocitos,
principalmente azúcares Lewis-x-sialilados. Esta selectina participa en la primera fase de
adherencia y en consecuencia, los leucocitos disminuyen su velocidad y se aproximan a las
células endoteliales iniciando el proceso de rodamiento; además, emite señales que hacen a
las B2 integrinas competentes para formar uniones de alta afinidad con sus ligandos.

La L-selectina (MEL-14 –LAM-1) se expresa constitutivamente en la superficie de los

leucocitos y es importante en la migración de los linfocitos dentro de los nódulos linfoides
periféricos y sitios de inflamación crónica. Las citoquinas inducen la expresión de
contrarreceptores de la L- selectina y por consiguiente median la adhesión de leucocitos al
endotelio; se libera de la superficie de los linfocitos por acción enzimática y en
consecuencia se pueden encontrar niveles altos de L-selectina soluble en fluidos biológicos
de sujetos con diversas condiciones patológicas.

La E-selectina (ELAM-1) se expresa en las células endoteliales después de su activación

por citoquinas, principalmente IL-1 y FNT; su expresión ocurre aproximadamente en una
hora, es máxima a las 4 a 8 horas y persiste durante 24 a 48 horas. Media la adhesión de
neutrófilos, monocitos, eosinófilos y LT al endotelio; se une a la molécula ácido siálico
antígeno Lewis que es su ligando. Es esencial en la cooperación de la homeostasis del
leucocito y en la regulación de su movimiento de la sangre a los tejidos; también es
importante en la patogénesis de la aterosclerosis.

Si ocurre un defecto en la función de las selectinas por falla en la síntesis de carbohidratos,

principalmente del ácido siálico Lewis-x (ligando de la selectina E), se presenta el síndrome
de deficiencia en la adhesión leucocitaria (LAD II). La expresión de la CD 18 es normal
pero existe un trastorno en la movilidad de los neutrófilos.

En resumen, el papel principal de las selectinas es facilitar la unión tenue de los leucocitos
al endotelio durante los eventos iniciales de la inflamación u otros procesos relacionados;
por lo tanto, esta adherencia leve y transitoria permite que las células rueden a lo largo de
la pared vascular endotelial. Luego de esta unión se separan totalmente o se unen más como
resultado de la acción de las integrinas u otros CAMS; los anticuerpos monoclonales
contra las selectinas o sus contrarreceptores pueden bloquear este proceso.

Integrinas

Son las moléculas de más amplia distribución; se expresan en casi todas las células
nucleadas, principalmente linfocitos T no activados y monocitos; se conocen más de 22.
Tienen un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la organogénesis,
el remodelamiento de tejidos, la trombosis y la migración de los leucocitos. Son
glicoproteínas de membrana con dos subunidades alfa y beta, asociadas no covalentemente;
son igualmente los principales receptores que median las interacciones de alta fuerza con
otras células y con la matriz extracelular. Se han identificado 16 cadenas diferentes; según
la cadena B se subdividen en 8 familias (B1–B8).

Las integrinas alfa unen secuencias R G D (arginina, glicina, aspartato) en los

ligandos; la subunidad beta confiere la especificidad a la integrina y con base en ella
se distinguen las siguientes tres subfamilias:

Las integrinas B1 o VLA (1-6) son moléculas de activación tardía, expresadas en la célula
T, dos a cuatro semanas después de su estimulación. Poseen receptores que se unen a
componentes de la matriz extracelular como fibronectina, laminina y colágeno; también son
importantes en la cicatrización de las heridas y en la migración celular durante la
embriogénesis. La VLA–4 media la unión de linfocitos a vénulas endoteliales altas de las
placas de Peyer y al endotelio en sitios de inflamación y es el ligando del receptor VCAM-
1, molécula de expresión endotelial.

Las B2 se expresan exclusivamente en los leucocitos y son críticas en la migración de los

leucocitos a los sitios de inflamación; son importantes en la adhesión de leucocitos a otras
células y al endotelio vascular. La B2 se conoce también como CD11/CD18; la CD11 se
refiere a una cadena alfa diferente y la CD18 a una subunidad beta común.
Las B3 comprenden las citoadhesinas que se han identificado principalmente en las
plaquetas y por lo tanto tienen un papel muy importante en la activación plaquetaria y en la
trombosis.

La LFA-1 conocida también como CD11a/CD18, se expresa en todos los leucocitos

maduros; es la más versátil de las moléculas de adhesión y participa en la adherencia de
leucocitos con ICAM-1 e ICAM-2, moléculas de expresión endotelial que pertenecen a
la superfamilia de las inmunoglobulinas.

La importancia de esta integrina se demuestra en el síndrome de deficiencia congénito de

adhesión leucocitaria (LAD-1), debido a un defecto funcional de la subunidad B2; por lo
tanto los neutrófilos no son orientados por los factores quimioatractantes, no pueden unirse
ni cruzar el endotelio y no hay formación de pus. Los pacientes se presentan con
infecciones recurrentes en la niñez con frecuencias fatales.

Otros miembros de esta familia son las moléculas CD11b/CD18 (Mac-1, CR3) que se
expresan en fagocitos (neutrófilos, monocitos, macrófagos); se une al fibrinógeno y a otras
proteínas no necesariamente presentes en células endoteliales. El CD11c/CD18 (p150-95)
también es importante en la adhesión de neutrófilos y monocitos.

Los principales ligandos de las integrinas pertenecen a la familia de las

superinmunoglobulinas y son los ICAM-1, ICAM-2 y el VCAM-1 que son principalmente
moléculas de expresión endotelial.

Una característica importante de las integrinas es que existen en estado activo e inactivo;
una célula activada puede transmitir una señal desde su citoplasma para modificar la
conformación de los dominios extracelulares de las integrinas en la membrana celular,
aumentando la afinidad de estas moléculas por sus ligandos. Esta señal “inside out” (de
adentro hacia afuera) ocurre, por ejemplo, cuando los leucocitos son estimulados por
péptidos bacterianos y así rápidamente aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias
por miembros de la familia de las superinmunoglobulinas. La señal “outside in” (de afuera
hacia adentro) permite la unión de una integrina a su ligando afectando muchos procesos
internos en la célula, incluyendo proliferación y apoptosis; la señal de activación ocurre
entonces a través de la unión de ésta.

En resumen, las integrinas son fundamentales en la segunda y en la tercera fase de la

adherencia de los leucocitos al endotelio; durante la segunda fase las B2 integrinas se
incrementan en los neutrófilos y se activan por acción de las quimoquinas como I-L8 que
causan cambios conformacionales en las integrinas leucocitarias (LFA-1,MAC-1
y VLA-4). Entonces cesa la fase de rodamiento; durante este proceso los leucocitos son
activados por quimioatractantes que ocasionan gran afinidad entre las B2 integrinas y el
endotelio activado. En la tercera fase se presenta la interacción de las integrinas activadas
con sus contrarreceptores endoteliales (ICAM-1, VCAM-1) ocasionando la adhesión firme
de los leucocitos al endotelio

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Llamadas así por su estructura similar a la de las inmunoglobulinas; son fundamentales en

la adhesión de los leucocitos con sus principales contrarreceptores, las integrinas.

Este grupo comprende un gran número de moléculas importantes en la respuesta inmune e

inflamatoria y en el desarrollo embriogénico y del sistema nervioso; algunas participan
directamente en el reconocimiento del antígeno y otras son las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad.

Los miembros de esta familia son cruciales en la adherencia celular; los más conocidos son:
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y el PECAM-1 que tienen un papel importante en la
adhesión entre la célula endotelial y los leucocitos.

El ICAM-1 tiene amplia distribución en las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas,

incluyendo LT, LB, fibroblastos y células endoteliales; los niveles de expresión de estas
moléculas se pueden aumentar y regular por varias citoquinas. Se encuentra aumentado en
la inflamación y en unión del ICAM-2 regula varias funciones de los linfocitos; una de sus
acciones en la enfermedad cardiovascular es facilitar el paso de leucocitos del espacio
vascular a través de los tejidos mediante su unión con la integrina B2; es el principal
ligando para la integrina CD11a/CD18 y su expresión endotelial se observa después de 4
 horas y es máxima a las 24 horas. También se encuentra en forma soluble en fluidos
biológicos en enfermedades como artritis reumatoidea, cáncer, malaria, etc. La expresión
de ICAM-2 es más restringida, se encuentra principalmente en células endoteliales
vasculares; también interactúa con CD11a/CD18 y a diferencia de ICAM-1 se expresa
constitutivamente y su expresión no se incrementa por citoquinas.

La molécula VCAM-1 se expresa en las células endoteliales activadas por mediadores de la

inflamación y su interacción con la integrina VLA-4 constituye un segundo mecanismo de
adhesión de los linfocitos con el endotelio.

El PECAM-1 aumenta la fuerza de unión de las integrinas leucocitarias con otros miembros
de la superfamilia de las inmunoglobulinas; además, regula la penetración de los leucocitos
a través de la membrana basal endotelial y asiste el paso de neutrófilos y otros leucocitos a
los tejidos extravasculares.

 Caderinas

Son moléculas de adherencia celular dependientes de calcio; a esta familia pertenecen las
caderinas “clásicas” y las subfamilias de proteínas estructuralmente relacionadas. Son
importantes en el desarrollo embriogénico, la formación de las capas epiteliales de la piel y
el intestino, y en la formación axonal del sistema nervioso. Además de mantener la
integridad de la capa epitelial, son fundamentales en la organización de su arquitectura.

Si bien median interacciones celulares homotípicas por unión a sus homólogas en células
adyacentes, se ha demostrado que algunas se pueden unir a miembros de otras familias;
forman una especie de cremallera con puntos de ensamblaje para las uniones laterales entre
las células. También, los dominios citoplasmáticos de las caderinas interactúan con las
placoglobinas y las cateninas que son proteínas citoplasmáticas unidas al citoesqueleto de
actina (Figura 3).

Aunque las clásicas fueron identificadas inicialmente (N, P, R, B y E), las más conocidas
son la E que se encuentra en las células epiteliales, la N en el tejido nervioso y la P en la
placenta.
 Un defecto de interacción entre las moléculas de adhesión es importante en cáncer; la falta
de expresión de las caderinas en algunas células tumorales facilita su desprendimiento
dando origen a metástasis a distancia.

 Quimoquinas

Son una superfamilia de proteínas pequeñas que juegan papel muy importante en las
respuestas inmune e inflamatoria y en las infecciones virales. La mayoría tienen
propiedades quimioatractantes sobre los leucocitos pero también afectan la angiogénesis, la
producción de colágeno y la proliferación de precursores hematopoyéticos. Incluyen
aproximadamente cincuenta proteínas diferentes que se dividen en cuatro familias según su
estructura: C, CC, CXC y CX3C.

Probablemente casi todo tipo de célula puede producir quimoquinas luego de condiciones
apropiadas, generalmente cuando está activada y casi siempre, debido al mismo estímulo,
produce muchas quimoquinas. Así, la célula endotelial activada por citoquinas
inflamatorias produce MCPs (proteínas quimioatractantes de monocitos), MIPs (proteínas
inflamatorias de macrófagos), RANTES (proteínas reguladoras expresadas y secretadas en
la activación normal del LT), CC, fractalquina (CX3C) y varias moléculas CXC.

La mayoría se subdividen en dos subfamilias: la A (CXC) activa principalmente neutrófilos

y linfocitos y la B (CC) actúa sobre muchos subgrupos de células mononucleares,
incluyendo monocitos, granulocitos, células NK y células dendríticas pero son inactivas
sobre neutrófilos. Las diferentes quimoquinas son específicas para determinado tipo de
leucocitos: la IL-8 atrae neutrófilos, las MIPs, monocitos y los RANTES, linfocitos de
memoria.

Cuando los leucocitos son activados por quimioatractantes o quimoquinas (MIPs, IL-8,
MCP, RANTES), el LFA-1 pasa a un estado de unión de alta afinidad por cambios en su
conformación y aumento en su afinidad por el ICAM-1.

Relación de la inflamación y las moléculas de adhesión con la aterosclerosis

Recientemente se ha demostrado que la inflamación puede ser importante en la iniciación y
progresión de la aterosclerosis; se han encontrado niveles aumentados de proteína-C
reactiva (PCR), citoquinas, expresión de moléculas de adhesión y evidencia de agentes
infecciosos. También células inflamatorias se encuentran en todos los estados de la placa
aterosclerótica y estas células promueven la disrupción de la placa al estimular la
degradación de la matriz inhibiendo la función de la célula muscular lisa y promoviendo la
trombosis al facilitar la producción del factor tisular.

Se sabe que el endotelio desempeña un papel muy importante en el proceso aterogénico; la

relación que existe entre la enfermedad coronaria y la disfunción endotelial ha demostrado
que la disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio es un disturbio funcional
temprano en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas.

Los altos niveles sanguíneos de PCR en pacientes con angina inestable son predictores de
efectos adversos, incluyendo muerte cardíaca e infarto, lo que sugiere la importancia del
evento inflamatorio y aunque la PCR es un marcador de inflamación, también induce la
producción del factor tisular de los monocitos, lo que determina su efecto trombótico en la
aterosclerosis.

Cuando la célula endotelial responde a una injuria de cualquier índole, también produce
factores de crecimiento que inducen la proliferación de las células musculares lisas y es
conocido que la aterosclerosis resulta de alguna injuria o disfunción endotelial.

El reclutamiento de los leucocitos es un evento temprano en la aterosclerosis; en sus

lesiones se han identificado al menos tres moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1 y E-
selectina). Si bien las causas que median la expresión de las moléculas de adhesión en las
placas ateroscleróticas no se conocen totalmente, se han sugerido las siguientes: factores
dietéticos como hipercolesterolemia, genéticos, citoquinas, lipoproteínas oxidadas y
radicales libres, hiperhomocisteinemia, tabaquismo e infecciones virales o bacterianas. Un
evento crítico en la inflamación es la llegada de los leucocitos al sitio de la inflamación; en
este proceso es crucial la adhesión de los leucocitos al endotelio, seguida por su
transmigración a través de él por sus uniones intercelulares y emigración hacia los
quimioatractantes que surgen del sitio que ha experimentado la injuria. Como se ha
mencionado, las citoquinas, quemoquinas y las moléculas de adhesión son señales muy
importantes en la inflamación.

La última década ha sido muy fructífera en el papel de la respuesta inflamatoria celular y

humoral en la formación de la placa aterosclerótica. En consecuencia, para inhibir ó
disminuir la progresión de la aterosclerosis es fundamental el conocimiento de los eventos
moleculares que ocurren en la vasculatura como consecuencia de la inflamación.

La localización de la respuesta inflamatoria celular y su regulación humoral son mediadas

por la interacción de la serie de moléculas anteriormente descritas, colectivamente llamadas
moléculas de adhesión celular.

La expresión en la superficie celular de estas moléculas como consecuencia de estímulos

patofisiológicos, determina la interacción de las células endoteliales y las sanguíneas,
aspecto fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis en todas sus fases de evolución.

En resumen, la secuencia de eventos por los cuales los leucocitos se adhieren al endotelio
es la siguiente (Figura 4).

La célula endotelial rápidamente responde a los mediadores inflamatorios y en

consecuencia la P-selectina migra de su almacenamiento interno a la superficie celular;
por lo tanto, la primera fase de rodamiento parece ser dependiente de las interacciones de la
P y E selectinas con ligandos de carbohidratos en los leucocitos. Además, el ligando para
la L-selectina se induce en la superficie endotelial ocasionando mayor estancamiento de los
leucocitos. Este fenómeno de rodamiento ocasiona cambios en la conformación de las
integrinas, lo que favorece la unión de alta afinidad con sus ligandos respectivos. La
adhesión firme es facilitada por la interacción entre VLA-4 y VCAM-1 y LFA-1 e ICAM-
1. La diapedesis y la transmigración dependen de un gradiente quimioatractante y de la
activación de PECAM-1, localizado en las uniones intercelulares.

También los monocitos activados tienen la capacidad de adherirse al endotelio inactivado

mediante la acción de la proteína -1 quimioatractante de monocitos (MCP-1) por la
regulación en la expresión de las integrinas independiente de la expresión de las selectinas.
 Las terapias actuales y futuras dirigidas a inhibir estas interacciones adhesivas pueden ser
útiles para suprimir el desarrollo de la placa ateromatosa, limitar su activación o atenuar la
respuesta trombótica que acompaña su activación; también son de utilidad en el tratamiento
de algunas enfermedades autoinmunes.

Lecturas recomendadas

 Frenette PS, Wagner DD. Adhesion Molecules – Part 1 N Engl J Med. 1996; 334: 1526-1529.

 Frenette PS, Wagner DD. Adhesion Molecules- Part II. Blood Vessels and Blood Cells. Nengl J Med 1996; 335: 43-45.

 Mejía MV, Molina J. Moléculas de Adhesión en Molina J, Molina JF, (eds.). Fundamentos de Medicina, Reumatología. 5 edición, Medellín,
CIB 1998.

 Petruzzelli L, Takami M, Humes DH. Structure and Function of Cell Adhesion Molecules. Am J Med 1999; 106: 467-475.

 Price DT, Loscalzo J. Cellular Adhesion Molecules and Atherogenesis. Am J Med 1999; 107: 85-97.

 Smith SJ. The Role of Integrin- Mediated Cell Adhesion in Health and Disease: Integrin- Based Therapy in Clinical Medicine. Ann Inter Med.
2000; 132: 333-336.

 Springer TA. Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The multistep Paradigm. Cell 1994; 76: 301-314