ADPKD Overview

•
Cystic Kidney Diseases •
4th leading cause of ESRD
No race/gender favored
A Case‐Based Approach •
•
>3,000,000 worldwide
Cysts
― Kidneys
―Liver 
Mitchell Rosner, MD ―Pancreas
―Spleen
Mark Perazella, MD ―Brain
• Begin in utero
BRCU 2017 • Develop in tubules
• Separate from tubules
• Isolated sacs

Grantham JJ. N Engl J Med. 2008;359:1477-1485.

ADPKD Pathogenesis Cystic Phenotype
• In 85%‐90% of cases, ADPKD results from a mutation in the PKD1 gene,  Wild-type Polycystic
PC1/PC2
and the other 10%‐15% of cases are accounted for by mutations in PKD2.
• PKD1 and PKD2 encode for polycystin‐1 and polycystin‐2 proteins 
(polycystin signaling complex) which regulate different signals including 
3’,5’‐cyclic adenosine monophosphate (cAMP), mammalian target of
rapamycin (mTOR) and epidermal growth factor receptor pathways. 
• Abnormal activation of these signals causes an increased cell proliferation
which is an important component of this disease. 
• Cyst enlargement is thought to result from increased fluid secretion; and 
abnormal cell replication by the epithelium lining the cyst.  • Well differentiated • De-differentiated
• Polarized • Polarization defects
• The processes underlying the decline in renal function include disruption • Normal cell-cell/matrix interactions • ↑ integrin-α2β1, ↓ E-cadherin
of glomerular filtration and urine concentrating mechanisms, coupled with  • Low rate of division and apoptosis • High rate of division and apoptosis
• Branching tubules in collagen gels • Cysts in collagen gel
compression of adjacent nephrons in the cortex, medulla and papilla. Cyst‐ • Reabsorptive • Secretory phenotype
derived chemokines, cytokines and growth factors cause fibrosis that is  • Planar polarity • Loss of planar polarity
similar to development of other progressive ESRD
Torres Nat Clin Neph 2:40, 2006

Case #1 Question #1
• A 30 year‐old male is known to have a family • The patient wants to know whether he has
history of ADPKD on his paternal side with ADPKD.
multiple family members with ESRD at ages 59‐ • Which of the following is true?
72. Recently, a renal ultrasound performed for a. Molecular genotyping is required to answer his
symptoms of flank pain and hematuria revealed 3  question
cysts on the right kidney and 2 cysts on the left  b. The number of cysts at this time is too few to
kidney. make a determination
• The patient is otherwise healthy, takes no c. The patient most likely has ADPKD
medications and has a normal physical d. An MRI is required before conclusively
examination. answering his question
 Increased Detection Rate of Simple Renal Cysts with 
Current Ultrasound Diagnostic Criteria  MR Imaging
for ADPKD
% of the general population 
demonstrating any simple cyst by MRI
Family History No Family History
80
< 40 years:  5 cysts distributed  70
3 cysts bilaterally  bilaterally with a  60

40‐60 years: consistent phenotype 50
40 18‐29 years
4 cysts bilaterally Revised Pei 30 30‐44 years
Criteria 2009 45‐59 years
20
 60 years:
10
8 cysts bilaterally 0
0  1 cyst 2 3 ‐4 5‐10 > 10
cysts cysts cysts cysts cysts
High PPV but not effective at excluding diagnosis of ADPKD in 
young patients and those with mild disease (PKD2 mutations

Genotyping for ADPKD Genotyping: Examples
Recommendations: Other scenarios: • In a 20‐year‐old with no cysts detected by CT or MRI and with PKD1‐like 
disease in the family: ADPKD is unlikely and molecular testing is not
1. Potential kidney donor  1. Negative family history necessary
from affected family  ‐Atypical presentation • In a 20‐year‐old with no cysts detected by ultrasonography and with PKD2‐
‐Extrarenal manifestations  like disease in the family: ADPKD is still a possibility and molecular testing 
with cyst numbers  is appropriate
below diagnostic  atypical for ADPKD • In a 30‐year‐old with one cyst detected by CT or MRI and PKD1‐like 
threshold ‐Prognostic information disease in family: ADPKD is not likely but molecular testing may provide
2. Early‐onset ADPKD reassurance
2. Young individuals < 25,  • In a 40‐year‐old with three cysts detected by CT or MRI and PKD2‐like 
‐Identify variants  disease in family: ADPKD is a possibility and molecular testing is 
in whom no cysts are  associated with severe  appropriate
detected by US, CT, MRI  disease • In a 40‐year‐old with no renal cysts detected by CT or MRI and PKD2‐like 
and family disease is  3. For those wanting definitive disease in family: ADPKD is unlikely and molecular testing is not necessary
mild diagnosis • In a 60‐year‐old with two renal cysts detected by CT or MRI and PKD1‐like 
disease in family: ADPKD is unlikely and molecular testing is not necessary

Harris PC and Rossetti S. Nat Rev Nephrol 2010

Genotyping PKD Genes and Transcripts
3kb
1 5 10 15 20 25 30 35 40 46

• Linkage analysis: limited utility for those where PKD1 gene

PKD1gene
TSC2
1994
50 kb gene, 14 kb transcript
family mutation is known 1 4 5 6 7 8 910 11 15 16171819202122 23 2425262728 293031 33 363738 394041424344 45 46 > 275 mutations
32

23 12 1314 34 35

• Direct sequencing of exonic and intronic regions PKD1transcript 1kb Missense: 28%

from genomic DNA is most commonly used 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1112 13

3kb
14 15

method. 1996
PKD2 gene
PKD2gene 70 kb gene, 3 kb transcript
• However: 1kb
1 23 4 5 6 7 8 9101112 13 14 15 PKD2transcript > 75 mutations
Missense: 11%
– High degree of allelic heterogeneity in PKD1 and 2
– No single mutation accounts for more than 2% of
affected families 2002
472 kb gene, 13 kb transcript
– Diagnostic screening of a new family requires  PKHD1 gene

> 275 mutations

sequencing of all PKD1 and 2 exons and is expensive Missense: 60%

PKHD1 transcript

Harris PC and Rossetti S. Nat Rev Nephrol 2010 Any mutation that inactivates one of the two alleles is likely pathogenic

 Types and Numbers of Variants (a) and Mutations 
(b) Found in PKD1 (Top) and PKD2 (Bottom) Patients Genotyping
• There are scoring systems used to determine whether 
a mutation that is identified may be pathogenic
• Approximately 91% of patients with phenotypic ADPKD 
have mutations detected
– 65% have truncating mutations and are definitive
– 26% have nondefinitive mutations
• Mutations are collated in a database
• Various mutations are associated with distinct 
phenotypes
– Such as 3’ deletion of PKD1 may disrupt TSC gene with 
various signs of TSC as well as severe PKD

Harris PC, Rossetti S. Nat Rev Nephrol. 2010;6:197‐206. Harris PC and Rossetti S. Nat Rev Nephrol 2010

Other Pitfalls in Genotyping Question #2
• 9% of patients with no mutation in PKD1 or 2 • The patient is interested in understanding what 
features of ADPKD predict progression to ESRD
• Usually have milder disease and may have  • Which of the following is true?
negative family history a. Total kidney volume and its change over time is the 
best predictor
• May have uncharacterized intronic or  b. Age at which the patient’s relatives developed ESRD is 
promoter mutations the best predictor
c. The number of renal complications due to ADPKD is 
• May have mutations in the many other genes  the best predictor
associated with renal cystogenesis: d. There are no features that reliably predict progression 
to ESRD
– HNF1β, PRKCSH, SEC63, GANAB or PKHD1

Harris PC and Rossetti S. Nat Rev Nephrol 2010

Kidney and Cyst Volume are Determinants Characteristics of ADPKD That Associate 

of Renal Outcomes in ADPKD with ESRD
• Genotype: > 95% PKD1 individuals demonstrate 
• Renal cysts are the first verifiable primary manifestation
of ADPKD renal cysts by age 30
• Cyst formation ALWAYS precedes: • Hypertension:  occurs in 60% with intact renal 
– flank pain function by age 30
– hypertension
– gross hematuria • Proteinuria:  is not a common feature of this 
– reduced GFR
disease, but has important prognostic 
– nephrolithiasis
– kidney infections implications
• The inverse correlation between kidney volume and • Gross hematuria: > 50% will have had an episode 
function has been observed for over 30 years in
ADPKD1-6 by age 40
ALL CHARACTERISTICS HAVE NOW BEEN SHOWN TO 
1Thomsen Urol Rad 3:85, 1981; 2Chapman Kid Int 64:1035, 2003; 3Fick-Brosnahan AJKD 39:1127, 2002; 4Lee Nephron Clin Pract

103:c173, 2006; 5Tokiwa Clin Exp Neph March 2011; 6Meijer CJASN 5:1091, 2010; MEDIATE THEIR RISK THROUGH KIDNEY VOLUME
 Cumulative Survival of  Increased Kidney Volume is Due 
to Increased Cyst Volume
PKD1 vs PKD2
Total Kidney Volume Total Cyst Volume

Kidney growth is highly variable and 
each individual has their own growth curve
Measurement variability= Inter-observer 2.1%, Intra-observer 2.4%, Day-to-Day 2.4%
Grantham, NEJM CRISP 2006; Chapman Kidney Int 64; 1035–1045, 2003

Patterns of Individual Kidney Growth in 241 Patients 
With ADPKD 

Grantham JJ. N Engl J Med. 2008;359:1477-1485.

Lifetime model illustrating dynamic change in TKV from birth and 
how TKV can be used to judge prognosis
Question #3
• This patient is now 45 years of age and has
now developed stage 3 CKD.  He calls with
complaints of right flank pain and fevers
associated with mild nausea.
• On examination, he has a temperature of 38
degrees C and moderate right flank
tenderness
• Urinalysis reveals numerous white blood cells
 Question #3 Cyst Infections in ADPKD
• Which of the following is the next step in • Estimated that 30‐50% of patients with ADPKD may 
experience a kidney infection
management of this patient? • Determining that an infection is present vs. other etiologies
of flank pain (hemorrhage, nephrolithiasis, expanding cysts)
A. PET scan to determine site of infection is challenging
B. Ultrasound with aspiration and culture of any  • Urine cultures may be negative as the cyst are not
contiguous with the tubules
dominant cyst • Criteria for likely diagnosis of infection: fever, flank pain and 
elevated CRP
C. Empirical antibiotics with ciprofloxacin • Fluoroquinolones provide the most favorable treatment 
D. Empirical antibiotics with cefuroxime outcomes and more prolonged course are needed
• PET scans useful in unclear cases
• Cyst aspiration may be required for cure

Alam A, Perrone RD. Clin J Am Soc Nephrol 2009

ADPKD Patients Suffer Renal Complications  Cyst Burden and Patient

Prior to Loss of Kidney Function Complications in ADPKD
Healthy Tissue

Cyst Development
and Enlargement

Vasculature

Function

Age
Urinary
Concentrating Defects
Signs & Hypertension
Symptoms
Dull Pain & Discomfort
By age 30, over 50% have at least Proteinuria

one complication
NIH CRISP Studies; Rahbari-Oskoui, ASN
Renal Week, 2010.

Renal Events in ADPKD Result  Extra‐renal Manifestations of 
in Significant Pain ADPKD: Liver Cystic Disease
Cyst Infection Nephrolithiasis
- 20 Y Female - 35 Y Male
- Acute left - Acute left
flank pain flank pain
- eGFR 106

Left KV 890 ml Left KV 920 ml

Cyst Hemorrhage Nephrectomy for Pain
- 32 Y male - 52 Y Male
- Acute - Chronic pain
onset left - Kidney
flank pain Weight: 21.5
- eGFR 80 kg
Left KV 1170 ml

KV= Single Kidney Volume; Normal Single Kidney Volume ~ 150 ml; Normal Weight of 1 kidney ~ 0.15 kg
 Wide Range of Severity of Hepatic 
Cysts Massive Polycystic Liver Disease
• Most often in women (>90%)
• Familial aggregation is not apparent
• Renal involvement is often relatively spared
• Estrogen exposure not clearly a risk factor
for this form of PLD
• Ascites, portal hypertension and varices,
hepatic venous obstruction, liver cyst
infection

Features of Intracranial Aneurysms in 
Question #4 ADPKD individuals
• The patient has read about the risk of intracranial  • More often in the anterior circulation (84%)
aneurysms in those with ADPKD. He has no family
history of ICA but wants to know about screening • Mutations in the PKD1 gene tend to be closer to the
5’ end of the gene in families with ICA
• Which of the following would you tell him? • Repeat screening in negative individuals is low (2.4%
over 10 years) but tends to occur in those with 
A. Screening is not indicated existing ICA (10%)
B. Screening should occur in all patients at the time of 
diagnosis • Change in size of existing ICA is slow and uncommon
C. Screening should be performed with intracranial  with 8/65 showing an increase in diameter over 243 
angiography patient years of less than 0.5 mm
D. Screening can be performed with magnetic resonance 
angiography

Screening for ICA
• Very controversial and no consensus
• Aggressive: Screening all patients with ADPCKD by
noncontrast 3T TOF MRA at the time of initial diagnosis 
with follow‐up scans at intervals of, at most, 10 years 
and as short as 2 years, depending on patient‐specific 
risk factors, including the following: family history of IA
or SAH, prior SAH, neurologic symptoms, hypertension,
smoking, alcohol abuse, high‐risk professions (such as 
pilots), or those undergoing major elective surgery. 
• Conservative: screening patients with both ADPKD and
a family history of IA or SAH, a prior aneurysm rupture, 
high‐risk occupations, undergoing major elective 
surgery, or having a “warning headache” or severe 
anxiety regarding the issue.
Rozenfeld MN et al. Am J Neurorad 2014
 Review of Therapies for ADPKD
• mTOR inhibitors: smaller TKV but no change
in rate of decline in GFR and high incidence of
side effects
• Somatostatin analogues: slower increase in
TKV, higher rate of cholelithiasis
• Other therapies in development: bosutinib,
triptolide
He Q, et al. Am J Med Sci 2012
Hogan MC et al, J Am Soc Nephrol 2010
TEMPO Trial Results
Question #5
• The patient is now 45 years old and his blood
pressure on the current visit in 154/90 mmHg.
• His eGFR is 58 ml/min.
• Which of the following would be the agent of
choice to treat his hypertension?
a. Amlodipine
b. Hydrochlorothiazide
c. Lisinopril
d. Carvedilol
e. Lisinopril and telmisartan
Vasopressin 2 Receptor Antagonist
• Multicenter RCT in 1445 patients
• Age < 50 years; eGFR > 60 ml/min and TKV > 750
ml
• Effective in slowing TKV increase and fall in GFR
• Prolongs median age at ESRD onset by 6.5 yrs
• Increases life expectancy by 26 yrs
• Cost effectiveness has not been demonstrated
• Significant side effects: polyuria, nocturia,
elevated LFTs
• Future trials ongoing
Torres VE, et al. N Engl J Med 2012
Tolvaptan in ADPKD
Two Clinical Trials: HALT A and B
Study A
15‐49 years and healthy
baseline eGFR > 60 mls/min
Study B:
18‐65  years 
baseline eGFR > 25 and < 60 mls/min
 Hypotheses Primary and Secondary Endpoints
Primary
Study A: Low (95‐110/60‐75 mmHg) versus  Study A:  Percent change in TKV
standard (120‐130/70‐80 mmHg) BP control will  Study B:  Time to death, ESRD or 50% reduction in eGFR
reduce the rate of disease progression measured 
by change in TKV. Secondary 
• Slope of eGFR
• Urine albumin and aldosterone excretion
Study A and B: Dual blockade of the RAAS with  • LVMI, RBF and RVR (Study A only)
ACE‐I and ARB will reduce the rate of disease  • Frequency of all‐cause and cardiovascular hospitalizations
progression as compared to ACE‐I therapy alone.   • QOL, pain, PKD related symptoms

Study A: Annualized % Change in TKV  Study A: eGFR Slope  

Low
-3.1 ml/min/4 mo
Low
Standard
-3.1 ml/min/4 mo
+0.5 ml/min/4 mo
Standa
Ln(TKV) ml

p<0.001
+0.5 ml/min/4 mo
p<0.001

Low long term slope = -2.7 ml/min/yr

Standard long term slope = -3.1 ml/min/yr
Low slope=5.67%/year p=0.05
Standard slope=6.57%/year
Diff (95% CI)=-0.96 (-1.55, -0.24) Low overall slope = -2.9 ml/min/yr
P=0.006 Standard overall slope = -3.0 ml/min/yr
p=0.55

NEJM Nov 15, 2014 (online)

NEJM Nov 15, 2014 (online)

Lisinopril‐Telmisartan vs Lisinopril/Placebo Lisinopril‐Telmisartan vs Lisinopril/Placebo

Primary Endpoints Conclusions
Study A  Study B 
(annualized % TKV change) (time to death, ESRD or 50% • ACE inhibitor monotherapy is safe and achieves
eGFR decrease) excellent BP control in most patients with ADPKD
and CKD stages 1‐3.

• Addition of an ARB, although safe under the
conditions of HALT‐PKD, does not confer
Lisinopril/Telmisartan = 5.9% per year
additional benefit.
Lisinopril/Placebo = 6.2% per year op
 Conclusions: HALT Studies Case #2

Low blood pressure treatment in young healthy  • A 24 year‐old woman presents with right flank
pain, hematuria and anemia. Renal ultrasound
hypertensive ADPKD patients with RAAS  revealed 3 cysts in the right kidney and 3 cysts in
blockade is   the left kidney. CT scan is performed and reveals
Well tolerated and Safe cysts in both kidneys along with a 5 cm mass with
And results in a  hemorrhage in the right kidney.
• On exam, the patient has bilateral facial,
14.2% slower rate of TKV growth over 5 years 
erythematous skin lesions, hypopigmented skin
lesions on her legs, and sub‐ungual fingernail
lesions.

Question #1 Question #2
• Which of the following is the diagnosis in this • The 5 cm mass seen on CT scan is identified as an
angiomyolipoma.
patient?
a. Autosomal recessive medullary cystic kidney • In addition to packed RBC transfusion, which of the
disease following is the best option for therapy?
b. Tuberous sclerosis complex a. Administer DD‐AVP and observe the patients’
course
c. Von Hippel‐Lindau disease b. Consult a urologist for partial nephrectomy
d. Bardet‐Biedel syndrome c. Consult a urologist for total (radical) nephrectomy
d. Consult interventional radiology for embolization
therapy

Tuberous Sclerosis Complex  Tuberous Sclerosis Complex 
• Hereditary tumor syndrome
• Benign tumors in kidneys and several other organs  • TSC 1: localized on chromosome 9
brain, lungs, skin, and heart • TSC 2: localized on chromosome 16
– Neurologic involvement • Respectively code for Hamartin and tuberin
• Seizures
– Kidneys involvement • The H‐T complex inhibits mTOR (mammalian target of
• Angiomyolipoma (80%), cysts (50%) rapamycin) a kinase that regulates protein synthesis, 
– Pulmonary involvement cellular metabolism, differentiation, growth and 
• Lymphangioleiomyomatosis proliferation
• Autosomal dominant. Incidence 1: 6000 • The H‐T complex prevents unregulated cell growth and
– 2 genes: TSC1, TSC2 proliferation
– Spontaneous heterozygous mutation reported in up to 80%
Eckardt et al. KDIGO KI, 2015; Cramer et al. Advances in CKD, 2015; Eckardt et al. KDIGO KI, 2015; Cramer et al. Advances in CKD, 2015;
Kim et al. Abdominal Radiology, 2016 Kim et al.  Abdominal Radiology, 2016
 Tuberous Sclerosis Complex  Tuberous Sclerosis Complex 
Suspected diagnosis:
‐ 1 major feature 
or 
‐ 2 minor features

Definite diagnosis:
‐ 2 major features
or
‐ 1 major plus > 2 minor
features

Cramer et al. Advances in CKD, 2015

Tuberous Sclerosis Complex  Tuberous Sclerosis Complex 
Kidney manifestations:
‐ Multiple Cysts noted in 47%; Micro‐ or macro‐cysts; more 
common with TSC2 mutations (gene is next to PKD1) 
‐ Multiple bilateral angiomyolipomas (vascular/muscle/fat) 
observed in 49%‐80% of cases. Can behave locally invasive

Angiofibromas

Ungual Fibromas
Ash Leaf Mark Cramer et al. Advances in CKD, 2015

Tuberous Sclerosis Complex Tuberous Sclerosis Complex
Angiomyolipoma Angiomyolipoma Management 
Diagnosis and Surveillance • Surveillance:
• CT scan demonstrating fat within the mass (Hounsfield units) – CT/MRI every 1‐3 years
- Intra‐ and peri‐renal hemorrhage may be seen – Annual eGFR measurement
• MRI preferred diagnostic method for fat poor angiomyolipoma
• Treatment:
- Difficult to differentiate from malignant disease (oncocytomas, renal cell
carcinoma, etc) – No intervention if asymptomatic (< 3 cm)
– Asymptomatic but growing lesion (> 3 cm)
• 1st treatment option is an mTOR inhibitor
– Hemorrhagic/painful complications
• 1st treatment option is embolization followed by steroids
• 2nd treatment option would be kidney sparing resection

Halpenny D, et al. Clinical Radiology, 2010 Krueger et al. TSC consensus, Pediatrics Neurology, 2013

 Tuberous Sclerosis Complex Tuberous Sclerosis Complex
Angiomyolipoma Management  Angiomyolipoma Management 
mTOR inhibitors  Embolization for painful, bleeding angiomyolipoma
• Sirolimus: Reduction of angiomyolipoma size sustained up to 12 mo
after sirolimus was stopped (slight angiomyolipoma regrowth)
• Everolimus: Systematic review showed 50% reduction in 
angiomyolipoma, SEGA size, and improvement in skin lesions

Bissler et al. NEJM, 2008; Sasongko et al. Cochrane Review, 2016 Kiefer RM, et al. Curr Urol Rep, 2017

Case #3 Question #1
• Which of the following would you tell this patient 
• A 33 year‐old woman with known von Hippel‐ with VHL?
Lindau (VHL) syndrome undergoes imaging 
surveillance for renal cell carcinoma. In addition  a. Sirolimus has been used successfully to reduce 
renal cell carcinoma development
to surveillance, the patient wants to know if 
b. VEGF inhibition therapy reduces the development 
there are other measures that can be  of renal cell carcinoma
undertaken to prevent the development of renal  c. Partial or total nephrectomy are the only options 
cell carcinoma. for renal cell carcinoma
d. Percutaneous ablation with radio‐ or cryotherapy
are options to treat renal cell carcinoma 

Von Hippel‐Lindau Syndrome Von Hippel‐Lindau Syndrome
• Autosomal dominant cystic disease
• Incidence 1:35 000 births
• 6000‐7000 affected in the USA
• VHL is a tumor suppressor gene on chromosome 3
• Mutation leads to inactivation of the gene. 
• There is upregulation of HIF  promoting activation 
of VEGF, PDGF, TGF∝
– Uncontrolled cell growth with neoplastic transformation
– VEGF overexpression in malignant cells results in 
neoangiogenesis with hypervascular tumors
Kim et al, Abdominal Radiology, 2016; Katabathina et al, Radiographics.rsna.org, 2010 Kim et al, Abdominal Radiology, 2016; Katabathina et al, Radiographics.rsna.org, 2010
 Von Hippel‐Lindau Syndrome Von Hippel‐Lindau Syndrome
Clinical Manifestations Clinical Diagnostic Criteria
• Clinical manifestations: Danish VHL Coordination  group in 2013 
– Multiple cysts in both kidneys and pancreas
– Benign and malignant tumors in several organs (retinal 
hemangioma, cerebellar hemangioblastoma) 
– Neuroendocrine tumors, pheochromocytoma (7‐20%)
– Lifetime risk of RCC is > 70%; occurs at young age (mean 
age 35 years old)
• Diagnosis:
– 1 characteristic tumor + positive family history or 
identification of mutated gene
– 2 characteristic tumors in the absence of family history 
Kim et al, Abdominal Radiology 2016
Katabathina et al, Radiographics.rsna.org, 2010

Von Hippel‐Lindau Syndrome Von Hippel‐Lindau Syndrome

Clinical Classification Imaging
Danish VHL Coordination  group in 2013 

Von Hippel‐Lindau Syndrome
Management

• Supportive care with standard measures for CKD
• Gout: allopurinol/febuxostat, dietary modifications
• Blood pressure control
• Yearly imaging studies (CT scan or MRI)  
• Medical management 
– mTOR therapy?
– VEGF antagonists: ongoing investigation
• Nephrectomy (total vs. partial) for RCC
– Partial preferred when possible to preserve nephron mass

Jilg CA, et al. Familial Cancer, 2012