Bioorgánica & Química Medicinal Letras 12 (2002) 1185–1187

Síntesis y Estructura– Relaciones de actividad de una nueva serie de

inhibidores de la proteasa del VIH-1 que abarcan ABT-378
(Lopinavir)
Hing L. Sham,* David A. Betebenner, Xiaoqi Chen, Ayda Saldivar, Sudthida
Vasavanonda, Dale J. Kempf, Jacob J. Plattner and Daniel W. Norbeck
Descubrimiento Farmacéutico, D47B, Edificio AP-10, L a b o r a t o r i o s A b b o t , Parque Abbott, IL
60064-6101, EE.UU.
Recibido 11 Enero 2002; aceptado 6 Febrero 2002

Resumen— El inhibidor de la proteasa del VIH ABT-378 (Lopinavir) tiene un grupo 2,6-dimetilfenoxiacetilo en la posición P-
20. Se sintetizaron los análogos en los que este grupo se reemplaza con varios grupos fenilo o heteroarilo sustituidos y se
exploraron las relaciones estructura-actividad. # 2002 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados.

El inhibidor de la proteasa del VIH ABT-3781 (Lopinavir) es
el componente antiviral de KaletraTM (aprobado por la FDA
en septiembre de 2000), el último inhibidor de la proteasa
del VIH aprobado para el tratamiento de la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). ABT-378 (1a)
posee una alta potencia contra la proteasa del VIH de tipo
salvaje y mutante (Ki = 1.3–28 pM) .1,2 Se ha informado la
síntesis de ABT-3783 y sus principales metabolitos4. En la
posición P-20 de ABT-378 está el grupo 2,6-
dimetilfenoxiacetilo, que es bastante lipófilo. Para explorar
la relación estructura-actividad en esta posición, se
sintetizaron varios análogos de ABT-378. Estas analógicas
poseen diferentes sustituciones en el anillo arilo o
heteroarilo o el átomo de oxígeno del enlace fenoxi se varía
a azufre y carbono. Después de la síntesis, estos compuestos
se probaron para determinar sus potencias inhibitorias contra
la proteasa del VIH-1 y sus actividades antivirales.
El análisis retrosintético para la síntesis de ABT-378.
se muestra en el Esquema 1. Acoplamiento del intermediario
de reacción Ácido-2,6-dimetilfenoxiacético (2a) con amina
3 usando

Esquema 1. Esquema retrosintético para ABT-378 e intermediarios de reacción.

*Autor correspondiente. Fax: +1-847-935-5165; e-mail: hing.l.sham@abbott.com

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Tabla 1. Inhibición de la proteasa del VIH y actividades

antivirales en células MT-4
Compd Ar X Antivira

%inhibición @ 0.5 nM l
@ 0.5 nM EC50 aa (mM)
Ec (mM)
50
Esquema 2. Síntesis de ácido 2a–l.
1a (ABT-378)
O 93 0.10

1b Phenyl O 67 1.3

1c O 84 0.43

1d O 85
Esquema 3.Síntesis de ácido 0.39
2m.

EDAC / HOBt, proporcionó ABT-378 (1a). Por lo tanto, la

síntesis de varios análogos de ABT-378 (1b-m) requirió la 1e O 38
síntesis de ácidos 2a-m. La síntesis de ácidos. 2a – 1 se 14
muestra en el Esquema 2. Los fenoles y tiofenol 6a – i están
disponibles comercialmente y los fenoles 6j – l se
sintetizaron de acuerdo con los procedimientos de la 1f O 87
literatura.5 7.El tratamiento de 6a – l con hidruro de sodio 2.8
seguido de la adición de 2-bromoacetato de etilo
proporcionó los ésteres etílicos correspondientes 7a – l (68–
85%). La hidrólisis de los ésteres con hidróxido de litio en 1g O 86
THF acuoso dieron ácidos 2a – l. La síntesis de ácido 2m se 0.16
muestra en el Esquema 3. Horner – Wadsworth – Emmons8
reacción de 2,6-dimetilbenzaldehído con
trietilfosfonoacetato en presencia de t-butóxido de potasio 1h O 37
proporcionó el éster α,β-insaturado (89%). Seguida de una 38
hidrogenación por hidrólisis proporcionó ácido 2m (90%).
El acoplamiento de los Ácidos 2a – m con la amina 3,3
reportada anteriormente usando EDAC / HOBt proporcionó 1i S 55
los inhibidores de la proteasa del VIH 1a – m. 4.1

Potencias inhibitorias de la proteasa del VIH (% inhibición

@ 0.5 nM) y las actividades antivirales (contra los efectos 1j O 79
citopáticos del VIH IIIB en células MT-4) de los inhibidores 4.2
1a-m se reportan en la Tabla 1. La eliminación de uno o dos
de los grupos metilo (1b y 1c) en el grupo 2,6-dimetilfenil
acetilo de ABT-378 dio como resultado la pérdida de 1k O 90
potencia, al igual que la adición de un grupo 4-metilo (1d). 0.49
Sustitución de los sustituyentes 2,6-dimetilo con 2,6-
dicloro (1f), 2,6-dimetoxi (1e) y 3,5-dimetilo (1h) todo
resultó en una pérdida significativa de la actividad antiviral 1l O 75
(EC50's, Tabla 1). Inicialmente suponemos que esto es 0.77
debido tal vez al aumento de la lipofília y la incapacidad de
estos compuestos para atravesar la membrana celular
eficazmente. Sin embargo, aunque el clogP de 1f (6.3) es 1m C 70
mayor que el de 1a (6.1), el valor de clogP de 1e (4.5) y 1h 2.6
(6.1) son en realidad inferiores o similares.
Esto indica que la lipofílicidad no es el único factor que a
En presencia de suero humano al 50%.
puede afectar la potencia antiviral de estos análogos.
carbono, como en los compuestos 1i y 1m, dio como
Aumentando la polaridad de los análogos, como en 1g (4-
resultado una pérdida de 25 a 40 veces de la actividad
amino), 1k (4- flúor), y 1l (3-piridilo) restaura
antiviral. En comparación con los análogos9 que se muestran
significativamente la anti- actividad viral. El compuesto 1j
en la Tabla 1, ABT-378 (1a) tiene la mejor actividad
(clogP = 4.3) con mayor polaridad, en realidad es
inhibidora de la proteasa del VIH y la potencia antiviral.
significativamente menos potente en su actividad antiviral en
Además, sus buenos perfiles farmacocinéticos en varias
comparación con 1a, además demostrando que la pólaridad
especies animales llevaron a su selección como el candidato
lipofílica no es el único factor determinante de la potencia
clínico para ingresar en ensayos en humanos.
antiviral. La sustitución del éter oxígeno en 1a con azufre o
Agradecimientos
Agradecemos al Dr. Stephen L. Gwaltney, II por su ayuda en
la preparación de este manuscrito.
 H. L. Sham et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1185–1187 1187

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9. All compounds reported have mass, NMR, and analytical

data consistent with the structures assigned.