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Recommendation

2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic PDF
lupus erythematosus FREE
Antonis Fanouriakis1, Myrto Kostopoulou2, Alessia Alunno3, Martin Aringer4, Ingeborg Bajema5, John N Boletis6, Ricard Cervera7,
Andrea Doria8, Caroline Gordon9, Marcello Govoni10, Frédéric Houssiau11, David Jayne12, Marios Kouloumas13, Annegret Kuhn14,
Janni L Larsen15, Kirsten Lerstrøm16, Gabriella Moroni17, Marta Mosca18, Matthias Schneider19, Josef S Smolen20, Elisabet
Svenungsson21, Vladimir Tesar22, Angela Tincani23, Anne Troldborg24, Ronald van Vollenhoven25, Jörg Wenzel26, George Bertsias27,
Dimitrios T Boumpas1, 28, 29

Author affiliations

Abstract
Our objective was to update the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus (SLE), based on emerging
new evidence. We performed a systematic literature review (01/2007–12/2017), followed by modified Delphi method, to form questions,
elicit expert opinions and reach consensus. Treatment in SLE aims at remission or low disease activity and prevention of flares.
Hydroxychloroquine is recommended in all patients with lupus, at a dose not exceeding 5 mg/kg real body weight. During chronic
maintenance treatment, glucocorticoids (GC) should be minimised to less than 7.5 mg/day (prednisone equivalent) and, when possible,
withdrawn. Appropriate initiation of immunomodulatory agents (methotrexate, azathioprine, mycophenolate) can expedite the
tapering/discontinuation of GC. In persistently active or flaring extrarenal disease, add-on belimumab should be considered; rituximab (RTX)
may be considered in organ-threatening, refractory disease. Updated specific recommendations are also provided for cutaneous, Ayuda en

neuropsychiatric, haematological and renal disease. Patients with SLE should be assessed for their antiphospholipid antibody status,
PDF
infectious and cardiovascular diseases risk profile and preventative strategies be tailored accordingly. The updated recommendations
provide physicians and patients with updated consensus guidance on the management of SLE, combining evidence-base and expert-
opinion.

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http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215089

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10:05
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) tiene presentación, curso y pronóstico variables. La Cookie policy
1
amplia aceptación y popularidad de las primeras recomendaciones EULAR para su manejo, publicadas en 2008, impulsaron el desarrollo
posterior de recomendaciones específicas sobre monitoreo, enfermedad neuropsiquiátrica y renal, así como sobre el embarazo y la salud de
2–5
la mujer en el lupus. Desde estas publicaciones, han surgido nuevos datos sobre estrategias de tratamiento y objetivos validados del
tratamiento, regímenes alternativos de glucocorticoides (GC), terapia 'multitargeted' con el uso de inhibidores de calcineurina (CNI) en la
nefritis lúpica (LN) y la aprobación de primera terapia biológica para el LES. Estos avances exigieron una actualización de las
66
recomendaciones EULAR para el lupus, aprovechando las fortalezas y la experiencia de los proyectos anteriores.

Métodos
Después de la aprobación del Comité Ejecutivo de EULAR, el coordinador (DB) y el metodólogo (GB) invitaron a un Equipo Técnico a trabajar
en esta actualización; dos becarios (AF, MK) realizaron la revisión sistemática de la literatura (SLR). Se siguieron los procedimientos operativos
7 8
estandarizados EULAR y el instrumento de evaluación de la investigación y evaluación de directrices (AGREE II) . Aplicando una
metodología basada en Delphi, se seleccionaron 14 preguntas de investigación para SLR ( tabla complementaria en línea 1 ). PubMed se
proyectó utilizando cadenas de términos relevantes. Como se trataba de una actualización de las recomendaciones anteriores de 2007, la
SLR consideró todas las publicaciones en inglés desde el 01/2007 hasta el 12/2017, con dos excepciones.: (1) tratamiento de enfermedades
de la piel, donde se realizó una búsqueda de fecha sin restricciones y (2) enfermedad renal, donde la búsqueda se limitó al período 01 /
2012-12 / 2017 (desde que las recomendaciones EULAR para LN se publicaron en 2012). También se incluyeron artículos pertinentes,
identificados por búsqueda manual dentro de la lista de referencias de las publicaciones recuperadas originalmente. Todos los artículos
recuperados se refinaron según el tipo de artículo, el resumen, el contenido de texto completo y el número de pacientes incluidos. El nivel
final de evidencia y calificación de las recomendaciones consideró también el conjunto de evidencia que había informado a los conjuntos
anteriores de recomendaciones EULAR para el manejo del LES, ya que el coordinador, el metodólogo y varios de los panelistas también
habían participado en este último. Una presentación detallada de los resultados SLR se da entablas complementarias en línea 2 y 3 . Las
pruebas se clasificaron según el diseño y la validez de los estudios disponibles y se calificó la solidez de las afirmaciones (consulte la tabla
complementaria en línea 4 ). Después de rondas de discusiones, el comité llegó a un consenso de 33 declaraciones finales, agrupadas en
cuatro categorías amplias (Objetivos del tratamiento, Tratamiento del LES, Manifestaciones específicas, Comorbilidades, tabla 1 ). Cada
miembro del Grupo de trabajo calificó su acuerdo con cada declaración.

Dato suplementario
[annrheumdis-2019-215089supp001.docx] Ayuda en

PDF

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 tabla 1 VER EN LÍNEA VER VENTANA EMERGENTE

Recomendaciones para el manejo de pacientes con lupus eritematoso sistémico

Resultados y discusión
Principios generales
El LES representa un desafío para el médico tratante en términos de diagnóstico y tratamiento. Sus manifestaciones proteicas, a menudo
multisistémicas pero ocasionalmente limitadas a unos pocos o un solo órgano, han llevado a algunos médicos a centrarse exclusivamente en
la evidencia de autoinmunidad serológica (autoanticuerpos antinucleares y más específicos), para una enfermedad cuyo diagnóstico es
clínico después de excluir los diagnósticos competitivos. Se recomienda la monitorización del LES a través de la actividad de la enfermedad
validada y los índices de cronicidad, incluida la evaluación global del médico (PGA). Para pacientes con enfermedad grave, es deseable la
9
atención multidisciplinaria en centros dedicados al lupus. La terapia inmunosupresora (IS) (para inducción y mantenimiento de la remisión)
está indicada en el lupus que amenaza los órganos.

Recomendaciones
Objetivos del tratamiento.
Para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes, el tratamiento debe tener como objetivo la remisión de los síntomas y signos de la
enfermedad, la prevención de la acumulación de daños y la minimización de los efectos secundarios de los medicamentos, así como la
10 11 12-16
mejora de la calidad de vida. La remisión completa (ausencia de actividad clínica sin uso de fármacos GC e IS) es infrecuente. Para
este fin, los estados de baja actividad de la enfermedad recientemente definidos (basados en una puntuación SLEDAI ≤3 en antipalúdicos, o
alternativamente SLEDAI ≤4, PGA≤1 con GC ≤7.5 mg de prednisona y agentes IS bien tolerados) han mostrado tasas comparables con
14
remisión, con respecto a la detención de la acumulación de daños (OR 0.5–0.7 por aumento en el índice de daños) y prevención de brotes.
17–20
En consecuencia, el tratamiento en el LES debe apuntar a la remisión o, si este estado no se puede lograr, a una baja actividad de la
enfermedad en todos los sistemas de órganos. En LN, la terapia debe apuntar al menos a una remisión parcial (definida como una reducción
≥50% en proteinuria [UPr] a niveles subnefróticos y creatinina sérica [SCr] dentro del 10% desde el inicio) a los 6-12 meses; Sin embargo, la
remisión renal completa (proteinuria <500 mg / 24 horas y SCr dentro del 10% desde el inicio) puede requerir una mayor duración del
tratamiento, a menudo más de 12 y hasta 24 meses. Al controlar la respuesta renal, la reducción de UPr (a menos de 0,8 g / día) después del
21
tratamiento es más importante que la hematuria residual. Los pacientes con proteinuria más grave y enfermedad de larga duración tienen
22 23
menos probabilidades de responder o mostrar respuestas más tardías.

La prevención de brotes de enfermedades es un hito adicional del tratamiento del LES. Aunque falta una definición universalmente
aceptada, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que un brote es un aumento medible en la actividad de la enfermedad que
24
generalmente conduce a un cambio de tratamiento. Las erupciones son comunes en el curso de la enfermedad y contribuyen
17 25 26
significativamente a la acumulación de daños en los órganos y a un peor resultado. Los factores de riesgo informados de manera
constante para una mayor tasa de brote de la enfermedad incluyen una edad más temprana al inicio de la enfermedad, no uso de
27–31 La
antipalúdicos, actividad persistente de la enfermedad generalizada y actividad serológica (anti-dsDNA, bajo complemento).
evaluación de la adherencia al tratamiento farmacológico, la estrecha monitorización y la optimización del control de la enfermedad en
estos pacientes pueden reducir el riesgo de un brote.

Tratamiento de LES Ayuda en

Hidroxicloroquina PDF

La hidroxicloroquina (HCQ) se recomienda para todos los pacientes con LES. Hay evidencia de múltiples efectos beneficiosos de la HCQ en el
32 33–35
LES , aunque no es infrecuente una mala adherencia al tratamiento. Los niveles en sangre de los medicamentos se pueden usar
33 35
para evaluar el cumplimiento, pero los datos son actualmente insuficientes para recomendar el monitoreo de rutina de los niveles de
medicamentos. La preocupación por la toxicidad retiniana con la terapia de HCQ a largo plazo condujo al uso de técnicas de detección más
36 37
sensibles, con una prevalencia de anormalidades retinianas superiores al 10% después de 20 años de uso continuo. Los principales
factores de riesgo para la retinopatía incluyen la duración del tratamiento (OR 4.71 por cada 5 años de uso), dosis (OR 3.34 por cada dosis
37
diaria de 100 mg), enfermedad renal crónica (OR ajustado 8.56) y enfermedad retiniana o macular preexistente. Según la evidencia
existente que sugiere que el riesgo de toxicidad es muy bajo para dosis inferiores a 5 mg / kg de peso corporal real, la dosis diaria no debe
exceder este umbral. Cabe destacar que la eficacia de HCQ en el lupus se ha establecido en estudios con una dosis prescrita de 6.5 mg / kg /
día, por lo que queda por confirmar si una dosis más baja tendrá efectos clínicos comparables. Los pacientes en remisión de larga data
pueden reducir su dosis, aunque ningún estudio ha abordado formalmente esta estrategia. La elección de quinacrina, un antipalúdico
alternativo, puede considerarse en pacientes con manifestaciones cutáneas y toxicidad retiniana inducida por HCQ.

Glucocorticoides

La GC puede proporcionar un alivio rápido de los síntomas, pero el objetivo a mediano y largo plazo debe ser minimizar la dosis diaria a ≤7.5
mg / día de prednisona equivalente o descontinuarlos, porque la terapia de GC a largo plazo puede tener varios efectos perjudiciales,
38–41 Los
incluido el daño irreversible de los órganos. riesgos aumentan sustancialmente a dosis continuas de GC superiores a 7,5 mg / día, y
17 42–44
algunos estudios sugieren que también dosis más bajas pueden ser perjudiciales. Para este fin, se pueden considerar dos enfoques:
(1) uso de pulsos de metilprednisolona (MP) intravenosa de varias dosis (dependiendo de la gravedad y el peso corporal), que aprovechan los
45 46 47
rápidos efectos no genómicos de la GC y puede permitir una dosis inicial más baja y una reducción más rápida de PO GC, y (2) inicio
temprano de agentes IS, para facilitar la disminución gradual y eventual discontinuación de GC oral ( ver más abajo ). La dosis intravenosa de
dosis altas de MP (generalmente 250-1000 mg / día durante 3 días) a menudo se usa en enfermedades agudas que amenazan los órganos
48
(p. Ej., Renal, neuropsiquiátrica) después de excluir infecciones.

Medicamentos inmunosupresores (IS)

49
El inicio consecuente de medicamentos IS facilita una reducción más rápida de GC y puede prevenir brotes de enfermedades. La elección
del agente depende de las manifestaciones prevalentes de la enfermedad, la edad del paciente y el potencial de maternidad, las
preocupaciones de seguridad y el costo. El metotrexato (MTX) y la azatioprina (AZA) deben considerarse en pacientes con control deficiente
de los síntomas después de un ensayo con GC y HCQ o cuando es poco probable que el HCQ solo sea suficiente, debido a la gran experiencia
50 La
obtenida con su uso y su perfil relativamente seguro. evidencia publicada es generalmente más fuerte para MTX que para AZA, pero
esta última es compatible con la contemplación del embarazo. El micofenolato mofetilo (MMF) es un potente inmunosupresor con eficacia
51–53
en el lupus renal y no renal (aunque no en la enfermedad neuropsiquiátrica). En un reciente ensayo aleatorizado y abierto en LES
54
extrarrenal, el micofenolato de sodio con recubrimiento entérico (EC-MPS) fue superior al AZA para lograr la remisión y reducir los brotes.
Sin embargo, su potencial teratogénico (debe suspenderse al menos 6 semanas antes de concebir), junto con su mayor costo en
comparación con AZA o MTX, plantea una limitación hacia la recomendación universal en mujeres en edad reproductiva con
manifestaciones no renales. La ciclofosfamida (CYC) se puede considerar en enfermedades que amenazan los órganos (especialmente renal,
cardiopulmonar o neuropsiquiátrica) y solo como terapia de rescate en manifestaciones de órganos no principales refractarios; Debido a sus
55-57
efectos gonadotóxicos, debe usarse con precaución en mujeres y hombres en edad fértil. El uso concomitante de análogos de GnRH
4 58 59
atenúa el agotamiento de la reserva ovárica asociada con la terapia con CYC y se recomienda en pacientes premenopáusicas con LES.
Se debe ofrecer información sobre la posibilidad de criopreservación ovárica antes del tratamiento. También se deben considerar otros
60 61
riesgos de la terapia con CYC, como malignidad e infecciones.

Agentes biologicos
62-66
Hay evidencia para apoyar los efectos beneficiosos de los agentes de direccionamiento de células B en el LES. Belimumab debe
considerarse en la enfermedad extrarrenal con control inadecuado (actividad de la enfermedad en curso o brotes frecuentes) a los
tratamientos de primera línea (que generalmente incluyen la combinación de HCQ y prednisona con o sin agentes IS), y la incapacidad de Ayuda en
reducir la dosis diaria de GC a aceptable niveles (es decir, máximo 7,5 mg / día). Los pacientes con enfermedad persistente pueden
PDF
beneficiarse de belimumab; Es más probable que respondan los pacientes con alta actividad de la enfermedad (p. ej., SLEDAI> 10), dosis de
prednisona> 7,5 mg / día y actividad serológica (bajo C3 / C4, altos títulos de anti-dsDNA), con manifestaciones cutáneas,
67-69
musculoesqueléticas y serológicas que responden a más.

Debido a los resultados negativos de los ensayos controlados aleatorios (ECA), RTX actualmente solo se usa fuera de etiqueta, en pacientes
con enfermedad renal o extrarrenal severa (principalmente hematológica y neuropsiquiátrica) resistente a otros agentes IS y / o belimumab,
o en pacientes con contraindicaciones para estos medicamentos. Como regla general, más de un fármaco IS debe haber fallado antes de la
70-73
administración de RTX, , excepto tal vez para casos de trombocitopenia autoinmune severa y anemia hemolítica, donde RTX ha
74-76
demostrado eficacia tanto en lupus como en pacientes con trombocitopenia inmune aislada ( ITP). En LN, RTX generalmente se
70 77
 70 77
considera después del fracaso de las terapias de primera línea (CYC, MMF) o en la enfermedad recidivante. Más recientemente, un
posthocEl análisis del ensayo LUNAR mostró que el agotamiento completo de las células B después del tratamiento con RTX en LN se asoció
78
con mayores probabilidades de respuesta completa a las 78 semanas.

La Figura 1 resume los diversos medicamentos utilizados en el tratamiento del LES, según la estratificación de la gravedad de la enfermedad.
La tabla complementaria en línea 5 describe las dosis recomendadas de los medicamentos mencionados en el manuscrito.

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Figura 1
Tratamiento del LES no renal: fármacos recomendados con la respectiva clasificación de recomendación. aPL, anticuerpos antifosfolípidos; AZA, azatioprina; BEL,
belimumab; BILAG: índice de actividad de la enfermedad de British Isles Lupus Assessment Group; CNI, inhibidores de la calcineurina; CYC, ciclofosfamida; GC,
glucocorticoides; HCQ, hidroxicloroquina; IM, intramuscular; MMF, micofenolato de mofetilo; MTX, metotrexato; Pre, prednisona; PO, por os; RTX, rituximab; PLT:
plaquetas; SLEDAI, Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico.

Manifestaciones específicas
Enfermedad de la piel

Una gran cantidad de evidencia se origina de estudios en pacientes con lupus eritematoso cutáneo (CLE). Se recomienda encarecidamente
79–81
la protección efectiva contra la exposición ultravioleta con protectores solares de amplio espectro y para dejar de fumar. En casos
atípicos o refractarios, se debe considerar una biopsia cutánea diagnóstica. El tratamiento de primera línea de la enfermedad de la piel
incluye agentes tópicos (GC y / o CNI) y antipalúdicos, con o sin GC sistémico (este último a una dosis inicial dependiendo de la gravedad del
82 83
compromiso de la piel). HCQ es el antipalúdico de elección sobre la cloroquina debido a sus múltiples efectos beneficiosos y
84
posiblemente a un menor riesgo de toxicidad retiniana; En casos de respuesta inadecuada o evidencia de retinopatía tóxica, la quinacrina
85–87
(mepacrina) se puede usar como una terapia complementaria o secuencial, respectivamente. Aunque la quinacrina no está disponible
actualmente en varios países del mundo, es una alternativa útil cuando está disponible. No hay estudios que examinen la toxicidad retiniana
Ayuda en

de la quinacrina con las técnicas de detección más nuevas y sensibles (campos visuales o tomografía de coherencia óptica); sin embargo, PDF
con el conocimiento actual, la retinopatía no se considera un efecto secundario de la quinacrina.
86 88
Una proporción considerable (casi el 40%) de los pacientes no responderá al tratamiento de primera línea. En tales casos, se puede
50 89 79 90 91
agregar MTX. Otros agentes incluyen retinoides, dapsona y MMF o ácido EC-micofenólico. Belimumab y RTX también han
demostrado eficacia en las manifestaciones mucocutáneas de LES, aunque estos estudios no han incluido una puntuación de actividad
62 92–94 La
validada para lesiones cutáneas; RTX puede ser menos eficaz en formas crónicas de lupus cutáneo. talidomida es efectiva en
95 96
varios subtipos de enfermedad cutánea. Debido a su estricta contraindicación en el embarazo, el riesgo de polineuropatía irreversible y
las frecuentes recaídas en la interrupción del fármaco, debe considerarse solo como una terapia de 'rescate' en pacientes que han fallado a
múltiples agentes previos. Un grupo europeo de dermatólogos ha publicado un algoritmo de tratamiento para los diversos subtipos de CLE
79
guiado por el Foro Europeo de Dermatología en cooperación con la Academia Europea de Dermatología y Venereología.

Enfermedad neuropsiquiátrica (NPSLE)

La atribución de manifestaciones neuropsiquiátricas al LES a menudo requiere un enfoque integral y multidisciplinario para descartar
mímicos (infecciones, neoplasias y otros), teniendo en cuenta la presencia de factores de riesgo (' favorecedores ' ) (tipo y momento de
manifestación, presencia de generalización, no -actividad de la enfermedad neurológica, neuroimagen anormal y análisis del líquido
97 98
cefalorraquídeo, anticuerpos antifosfolípidos positivos [aPL], , así como factores de confusión que favorecen diagnósticos alternativos.
99 100
El uso de modelos de atribución validados puede ayudar en el proceso de diagnóstico.

El tratamiento de NPSLE depende de si se presume que el mecanismo fisiopatológico subyacente es inflamatorio o embólico / trombótico /
2 101 Los
isquémico. agentes GC y / o IS deben considerarse en el primero, mientras que el tratamiento anticoagulante / antitrombótico se
102-107 La
favorece cuando los anticuerpos aPL están presentes. distinción entre los dos procesos fisiopatológicos puede no ser fácil en la
2
práctica clínica, o los dos procesos pueden coexistir en el mismo paciente. Se puede considerar la combinación de IS y terapia
anticoagulante / antitrombótica en estos pacientes. Los pacientes con LES con enfermedad cerebrovascular deben tratarse como la
población general en la fase aguda; Además de controlar la actividad extra del lupus del SNC, la terapia IS puede considerarse en ausencia de
108
anticuerpos aPL y otros factores de riesgo ateroscleróticos o en eventos cerebrovasculares recurrentes. En este contexto, los estudios
de neuroimagen y / o LCR pueden proporcionar evidencia adicional de apoyo para la terapia IS. La terapia sintomática dirigida está indicada
según el tipo de manifestación (p. Ej., Antipsicóticos para la psicosis, ansiolíticos para el trastorno de ansiedad, etc.).

Enfermedad hematológica

Las manifestaciones hematológicas que frecuentemente requieren tratamiento antiinflamatorio / IS en pacientes con LES incluyen
trombocitopenia y anemia hemolítica autoinmune (AIHA). El tratamiento de primera línea de la trombocitopenia significativa del lupus
(recuento de plaquetas por debajo de 30 000 / mm 3 ) consiste en dosis moderadas / altas de GC en combinación con el agente IS (AZA, MMF
o ciclosporina; este último tiene el menor potencial de mielotoxicidad) para facilitar la GC -económico. Se recomienda la terapia inicial con
pulsos de MP intravenosa (1-3 días). La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se puede considerar en la fase aguda, en casos de respuesta
inadecuada a dosis altas de GC o para evitar complicaciones infecciosas relacionadas con GC.

El tratamiento de la trombocitopenia suele ser prolongado y a menudo se caracteriza por recaídas durante la disminución gradual de la GC.
109
En pacientes sin respuesta a GC (es decir, no alcanzar un recuento de plaquetas> 50 000 / mm 3 ) o recaídas, se debe considerar RTX,
74 76 110
considerando también su eficacia en PTI. CYC también puede considerarse en tales casos. Los agonistas de trombopoyetina o la
111 112
esplenectomía deben reservarse como últimas opciones. La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) es mucho menos común que la
trombocitopenia en el LES; Su tratamiento sigue los mismos principios con respecto al uso de GC, IS IS y RTX. La leucopenia autoinmune es
común en el LES pero rara vez necesita tratamiento; Se recomienda un estudio cuidadoso para excluir otras causas de leucopenia
(especialmente inducida por fármacos).

Enfermedad renal

Los pacientes con alto riesgo de desarrollar afectación renal (hombres, aparición de lupus juvenil, serológicamente activos, incluida la
113–115 Ayuda en
positividad para anticuerpos anti-C1q) deben estar bajo vigilancia (por ejemplo, al menos cada 3 meses) para detectar signos
PDF
tempranos de enfermedad renal. Después del diagnóstico, asegurado con una biopsia renal, el tratamiento de LN incluye una fase de
inducción inicial, seguida de una fase de mantenimiento más prolongada. MMF y CYC son los agentes IS elegidos para el tratamiento de
inducción; se prefiere el CYC de dosis baja (régimen Euro-Lupus, tabla complementaria en línea 5 ) sobre el CYC de dosis alta, ya que tiene
57 116 117
una eficacia comparable y un menor riesgo de gonadotoxicidad. Los datos publicados respaldan el uso de MMF y CYC de dosis alta
( tabla complementaria en línea 5) en formas graves de LN asociadas con un mayor riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa
terminal (tasa de filtración glomerular reducida, presencia histológica de medias lunas fibrosas o necrosis fibrinoide, o atrofia tubular /
118 119
fibrosis intersticial). Una caída significativa temprana en UPr (a ≤1 g / día a los 6 meses o ≤0.8 g / día a los 12 meses) es un predictor

21 117 120
 21 117 120
de resultado renal favorable a largo plazo. MMF o AZA se pueden usar como terapia de mantenimiento, con el primero asociado
121 122
con menos recaídas; la elección depende del agente utilizado para la fase de inducción y de las características del paciente, incluida
la edad, la raza y el deseo de embarazo. En la enfermedad refractaria o recurrente, se puede considerar RTX.

Siguiendo las recomendaciones EULAR para LN en 2012, se han publicado varios estudios sobre el uso de CNI para tratar la LN proliferativa,
123-127
ya sea solo o en forma de 'terapia de múltiples objetivos' (combinación de tacrolimus con MMF). Estos estudios se realizaron casi
exclusivamente en poblaciones asiáticas y tuvieron un seguimiento breve; por lo tanto, los datos deben ser corroborados con estudios de
mayor duración en poblaciones multiétnicas. Con este fin, en la actualidad, los CNI pueden considerarse agentes de segunda línea para la
terapia de inducción o mantenimiento, principalmente en LN membranosa, podocitopatía o enfermedad proliferativa con síndrome
128 129
nefrótico refractario, a pesar de la atención estándar dentro de 3 a 6 meses; en el último caso, se pueden usar solos o en combinación
con MMF, ya que pequeños estudios observacionales han demostrado que la combinación CNI / MMF es efectiva en la enfermedad
130–132 El
refractaria a la terapia estándar. monitoreo de SCr y los niveles sanguíneos de CNI para evitar la toxicidad crónica por
medicamentos es esencial.

Comorbilidades
Anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y síndrome antifosfolípido (APS)
133 134
La presencia de aPL está asociada con complicaciones trombóticas y obstétricas y un mayor riesgo de acumulación de daños. En los
portadores de aPL, un metanálisis reciente apoyó el papel protector de la aspirina en dosis bajas para la profilaxis primaria contra la trombosis
135 136 137
en el subgrupo de portadores de aPL que tenían LES; sin embargo, en vista del riesgo potencial de hemorragia, no está claro si
esto debe aplicarse a pacientes con lupus con algún anticuerpo aPL o solo a aquellos que tienen un perfil de aPL de alto riesgo (es decir,
138
positividad triple aPL, anticoagulante lupus o títulos altos de anticuerpos anticardiolipina). Los pacientes con LES con aPL también
pueden recibir tratamiento anticoagulante adicional, como heparina de bajo peso molecular, durante los períodos de alto riesgo de
trombosis (embarazo o postoperatorio), aunque ningún estudio ha abordado formalmente esta cuestión.

No se han realizado estudios exclusivamente en pacientes con SLE-APS, y varios estudios excluyeron el APS secundario debido al lupus. Por
lo tanto, con el conocimiento actual, el tratamiento de APS en el contexto de SLE no debe diferir del tratamiento de APS primario. Un
reciente ensayo aleatorizado, abierto, que comparó rivaroxabán con warfarina en APS con positividad triple aPL (~ 21% de los pacientes tenía
139
SLE-APS) finalizó prematuramente debido a un exceso de eventos tromboembólicos en el brazo de rivaroxabán. Por lo tanto, en
pacientes con SLE-APS, se debe evitar el uso de nuevos anticoagulantes orales para la prevención secundaria; sin embargo, podrían servir
como una opción alternativa en pacientes seleccionados (perfil de aPL de bajo riesgo, sin antecedentes de eventos trombóticos arteriales)
con una proporción normalizada internacional de warfarina difícil de controlar, después de equilibrar los posibles riesgos.

Infecciones

El riesgo de infección en el LES está asociado con factores relacionados con la enfermedad y con el tratamiento; la terapia con dosis altas de
GC, CYC, MMF y RTX están todos asociados con un mayor riesgo de infección, mientras que la alta actividad de la enfermedad, la leucopenia
grave y la presencia de compromiso renal (± hipogammaglobulinemia en el síndrome nefrótico) también contribuyen de forma
48 140–143 La
independiente. protección contra las infecciones debe ser proactiva, enfocándose tanto en la prevención primaria como en el
reconocimiento y el tratamiento oportunos. Los pacientes con lupus deben recibir las vacunas de acuerdo con las recomendaciones EULAR
144 145
para la vacunación de pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes. La inmunización contra la influenza estacional y la
Ayuda en
infección neumocócica (tanto PCV13 como PPSV23) debe considerarse seriamente, preferiblemente durante una enfermedad estable. La
PDF
vacuna contra el herpes zoster ahora está disponible para la población general, pero no se ha realizado un estudio en LES. El diagnóstico y el
tratamiento oportunos de la sepsis son esenciales. Con este fin, puntuaciones validadas como el SOFA rápido ([presión arterial sistólica ≤100
mm Hg, frecuencia respiratoria ≥22 / min, estado mental alterado con escala de coma de Glasgow <15]: la presencia de ≥2 puntos cerca del
inicio de la infección está asociado con un mayor riesgo de muerte o una estadía prolongada en la unidad de cuidados intensivos] puede
146
identificar a los pacientes con mayor riesgo de un mal resultado .

Enfermedad cardiovascular
El LES es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular (ECV), debido a factores de riesgo tradicionales y relacionados
147–149 Las
con la enfermedad, tales como actividad persistente de la enfermedad, LN, presencia de aPL y uso de GC. medidas sustitutivas de
la aterosclerosis, como las placas carotídeas, el grosor de la íntima media carotídea (cIMT) y el calcio en las arterias coronarias se utilizan con
150
frecuencia para identificar la ECV subclínica en el LES. Se pueden considerar dosis bajas de aspirina para la prevención primaria de ECV,
151 152
ya que puede reducir el riesgo de ECV incidente en LES (HR 0,24 en un estudio retrospectivo). Sin embargo, esto tiene que ser visto a
la luz de los grandes estudios recientes en diabéticos y ancianos que muestran que los beneficios de la aspirina para la prevención primaria
136 153
de ECV están contrarrestados por el mayor riesgo de hemorragia. El valor de las estatinas en el LES se ha probado en ECA, que no
154 155
mostraron un beneficio claro sobre el placebo, cuando cIMT se utilizó un marcador sustituto de CVD. Por lo tanto, el uso rutinario de
estatinas no se recomienda para todos los pacientes, pero debe considerarse sobre la base de los niveles de lípidos y la presencia de otros
factores de riesgo tradicionales. Se recomienda calcular el riesgo de ECV a 10 años utilizando la Evaluación sistemática del riesgo coronario
156
(SCORE, https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts ), aunque El riesgo real se
subestima en pacientes con LES.

Ciertos puntos a considerar y la agenda de investigación sugerida por los miembros del Grupo de trabajo se informan en el cuadro 1 . Estos
puntos apuntan a mejorar el diseño de los estudios clínicos para responder preguntas clínicamente importantes, para las cuales el "estado
del arte" actual es insuficiente. En particular, los datos sobre la duración óptima y el momento de la interrupción de la terapia en la
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enfermedad renal y extrarrenal son escasos; para el primero, estudios recientes respaldan el valor de una biopsia renal repetida para el
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tratamiento de la terapia de mantenimiento, pero se necesitan más datos.

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